乳腺癌分子分型及治療選擇

1、乳腺癌分子分型及治療選擇 傳統(tǒng)的腫瘤解剖病理分期 （ 如 TNM分期，包括腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況）對(duì)于預(yù)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移價(jià)值不可低估， 是臨床上較成熟的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)。 但由于乳腺癌是 一種異質(zhì)性腫瘤，其在組織形態(tài)、免疫表型、生物學(xué)行為及治療反應(yīng)上存在著極大的差異， 傳統(tǒng)病理 TNM分期相同的患者對(duì)臨床治療的反應(yīng)及預(yù)后可能會(huì)有很大差別。近年來(lái)，基于 DNA微陣列技術(shù)和多基因 RT-PCR定量檢測(cè)的方法對(duì)乳腺癌進(jìn)行的分子分型來(lái)預(yù)測(cè)乳腺癌的 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及其對(duì)治療的反應(yīng)， 目前常將基因芯片技術(shù)的分子亞型和免疫組織化學(xué)結(jié)合起 來(lái)，臨床上通常應(yīng)用 ER、PR、HER-2 及 Ki-67

2、可將乳腺癌劃分為 4 類(lèi)分子亞型（見(jiàn)附表）。 由于不同分子亞型乳腺癌的臨床治療反應(yīng)和生存截然不同， 研究乳腺癌分子標(biāo)志及分子分型 對(duì)于指導(dǎo)臨床治療與判斷預(yù)后有重要意義。 比如臨床上比較棘手處理的“三陰乳腺癌” （指 ER、 PR及 HER-2 均陰性； Triple-negative breast cancer）的乳腺癌，相當(dāng)于分子分型的Basal-like 型分子表達(dá)（特征為基底上皮分子標(biāo)志物高表達(dá)（CK5/6 或 17，EGFR）以及 ER或 ER相關(guān)基因及 HER-2或 HER-2相關(guān)基因低表達(dá)），約占全部乳腺癌的10% 15%。三陰乳腺癌 5 年生存率不到 15%，臨床上往往作為一種預(yù)

3、后差的乳腺癌類(lèi)型代表。三陰乳腺癌多見(jiàn) 于絕經(jīng)前年輕患者，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移幾率較高，病理組織學(xué)分級(jí)較差，多為 3 級(jí)，細(xì)胞增 殖比例較高，且多伴 p53突變， p53、EGFR表達(dá)多為陽(yáng)性，基底細(xì)胞標(biāo)志物 CK5/6、CK17也 多為陽(yáng)性。三陰乳腺癌預(yù)后與腫瘤大小和淋巴結(jié)狀況關(guān)系不大，復(fù)發(fā)迅速， 1-3 年是復(fù)發(fā)高 峰，5 年內(nèi)是死亡高峰，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，迅速出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致死亡?！叭幦橄侔?內(nèi)分泌治療和曲妥珠單抗（ Herceptin ）靶向治療無(wú)效，治療上依靠化療為主，化療敏感性 差并容易產(chǎn)生耐藥。Ki-67 染色的質(zhì)量 控制非常重要。 這一亞型幾乎不需 要化療，但要結(jié)合臨 床淋巴結(jié)狀

4、況及其 他危險(xiǎn)因素綜合而表：乳腺癌分子亞型的定義和治療推薦（ 2011 年 St.Gallen 共識(shí)） 分子亞型 定義 治療類(lèi)型 注釋 Luminal （管腔或 激素受體陽(yáng)性） A型ER和（或） PR陽(yáng)性單純內(nèi)分泌治療HER-2陰性Ki-67 低表達(dá)（小于14%）多基因序列分析顯 示，高增殖基因可預(yù) 測(cè)患者預(yù)后較差。 如果不能進(jìn)行可靠 的 Ki-67 評(píng)估，可以 考慮一些替代性的Luminal （管腔或 激素受體陽(yáng)性） B型Luminal B （HER-2 內(nèi)分泌治療 陰性）：細(xì)胞毒性治療 ER和（或） PR陽(yáng)性 HER-2陰性 Ki-67 高表達(dá)（大于等于 14%)Luminal B （HE

5、R-2 陽(yáng)性）：ER和（或） PR陽(yáng)性 細(xì)胞毒性治療HER-2過(guò)表達(dá)或增殖 +抗 HER-2治療Ki-67 任何水平+內(nèi)分泌治療腫瘤增殖平谷指標(biāo)， 如分級(jí)。 這些替代指標(biāo)也可 用語(yǔ)區(qū)分 luminal A 型和 luminal B （HER-2陰性）型， 而對(duì)后者是否選用 化療及具體 化療方 案的選擇可能取決 于內(nèi)分泌受體水平 表達(dá)、危險(xiǎn)度及患者 志愿。對(duì)于 luminal B（HER-2陽(yáng)性）型 的治療，目前并沒(méi)有 證據(jù)表明可以去除 細(xì)胞毒性治療。對(duì)非常低危（如 pT1a 和淋巴結(jié)陰性）患者 可能考慮不加用全 身輔助治療。Erb-B2 （HER-2） 過(guò)表達(dá)型HER-2陽(yáng)性（非細(xì)胞毒性治療l

6、uminal ）HER-2過(guò)表達(dá)或增殖Basal-like (基底樣）型三陰性（導(dǎo)管） 細(xì)胞毒性治療ER和 PR缺失HER-2陰性+抗 HER-2治療 ER和 PR缺失“三陰性”患者和“基底樣”患者有 近 80%的重合，但前 者還包含一些特殊 組織學(xué)類(lèi)型，如低危 （典型）髓樣癌及腺 樣囊性癌。基底角蛋白染色有 助于判定真正的 “基底樣” 腫瘤。危險(xiǎn)等級(jí)及內(nèi)容低?；颊撸毫馨徒Y(jié)陰性且符合以下標(biāo)準(zhǔn)：1，腫瘤直徑小于等于 2cm。 2，腫瘤組織學(xué)分級(jí)級(jí)。 3，無(wú)脈管瘤栓。 4，HER-2無(wú)表達(dá)或擴(kuò)增。 5，患者年齡大于 35歲 中?；颊撸阂?，淋巴結(jié)陰性且符合以下標(biāo)準(zhǔn)：1，腫瘤直徑大于 2cm。2，腫瘤

7、組織學(xué)分級(jí)，級(jí)。 3，脈管瘤栓。 4，HER-2表達(dá)或擴(kuò)增。 5，患者年齡小于 35 歲。 二，腋淋巴結(jié)陽(yáng)性（ 1-3 個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）且 HER-2無(wú)表達(dá)或擴(kuò)增。 高?；颊撸?1，腋淋巴結(jié)陽(yáng)性（ 1-3 個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）且 HER-2表達(dá)或擴(kuò)增。 2，腋淋巴結(jié)陽(yáng)性（ 4 個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移） 乳腺癌的分子分型與乳腺癌的疾病轉(zhuǎn)歸， 患者的預(yù)后和治療反應(yīng)密切相關(guān)。 不同亞型的乳腺 癌在總生存期和無(wú)復(fù)發(fā)生存期上存在顯著差異，其中 LuminalA 型的預(yù)后較好，而基地樣乳 腺癌預(yù)后較差。 三陰性乳腺癌患者的總生存期劣于非三陰性乳腺癌的患者， 三陰性乳腺癌患 者無(wú)論淋巴結(jié)狀態(tài)如何，均更易出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)。三陰性乳

8、腺癌患者復(fù)發(fā)高峰出現(xiàn)于最初 3 年，并且盡管三陰性乳腺癌患者有更多患者接受了化療， 無(wú)論是入組到隨訪(fǎng)階段， 還是隨訪(fǎng) 的最初 5 年內(nèi)其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、死亡、乳腺癌特異死亡風(fēng)險(xiǎn)都顯著高于非三陰性乳腺癌的患者， 但在 5 年后差異不明顯?；貥尤橄侔ㄈ幮跃佣啵┫鄬?duì)于其他亞型，對(duì)含蒽環(huán)類(lèi)的 AC 方案的近期療效較好。分子分型對(duì)輔助治療的影響最新公布的 St Gallen 共識(shí)將輔助化療的適應(yīng)癥定義為：高 Ki67 指數(shù)、三陰性乳腺癌、激 素受體陰性、 Her-2 陽(yáng)性、組織學(xué)分級(jí)為 3 級(jí)。各分子分型應(yīng)采取不同的療輔助治策略。通 常， Luminal A 型乳腺癌應(yīng)采取輔助內(nèi)分泌治療，而不宜積極化療

9、； LuminalB 型中 Her-2 陰性， Ki67 指數(shù)高者選用輔助內(nèi)分泌治療細(xì)胞毒性治療，而 Her-2 陽(yáng)性（不論 Ki67 指數(shù) 如何）患者選用細(xì)胞毒治療 +內(nèi)分泌治療 +抗 Her-2 治療； Her-2 陽(yáng)性 者采用細(xì)胞毒治療 + 抗 Her-2 治療；基地樣乳腺癌采用細(xì)胞毒治療。 對(duì)三陰性乳腺癌患者可考慮劑量密集型化療， 化療方案應(yīng)包括含蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)藥物已成共識(shí)， 環(huán)磷酰胺也被公認(rèn)有效， 目前不支持推薦 使用鉑類(lèi)藥物和抗血管生成藥物。輔助化療方案的選擇 既往的研究并不是根據(jù)分子分型設(shè)計(jì)的，因而難以根據(jù)分子分型進(jìn)行個(gè)體化選擇化療方案， 這有待進(jìn)一步研究。 NCCN指南推薦，高

10、?；颊呖蛇x擇 AC4T 4 （具體： ADM60mg/m2d，1 CTX600mg/ m2d1，21 天 1個(gè)周期，共 4個(gè)周期；序貫 TXT100 mg/m2d1，21 天1個(gè)周期，共 4個(gè)周期。 ） ，F(xiàn)EC 3T 3（具體： 5-Fu500mg/m2d1，EPI100 mg/m2d1，CTX500 mg/m2d1,21 天 1個(gè)周期，共 3個(gè)周期； 序貫 TXT100 mg/m2d1，21天 1個(gè)周期，共 3個(gè)周期。）TAC6（具 體： TXT75 mg/m2d1,ADM50 mg/m2d1,CTX500 mg/m2d1,21天為 1 個(gè)周期，共 6個(gè)周期，所有 周期均需 G-CSF支持

11、。 ） ，密集化療 AC-P（2W）（具體 : ADM60mg/m2d1,CTX600 mg/m2d1 ,14 天為 1個(gè)周期，共 4個(gè)周期；序貫 TAX175mg/m2d1,14天為 1個(gè)周期，共4個(gè)周期，需G-CSF 支持。 ）等方案；中危患者可以選擇 CAF6、CEF6、TC4等方案； 低危患者可以應(yīng)用 CMF 6、AC4-6 、EC4-6, 或根據(jù)患者的具體情況不使用化療，單純使用內(nèi)分泌治療等。 總之， 乳腺癌的基因分子分型與乳腺癌的臨床病理特征、疾病的轉(zhuǎn)歸、 患者預(yù)后和治療反應(yīng)密切相關(guān)。 但目前臨床上免疫組化檢測(cè)沒(méi)有統(tǒng)一的檢測(cè)和評(píng)估規(guī)范， 很難確切地進(jìn)行分子分 型。且既往的臨床研究大多不是根