FSGS診治進展

1、FSGSFSGS診治進展 2 足細胞是腎小囊臟層上皮細胞，附著于腎小球基底膜（GBM）的外側，連同GBM和毛細血管內(nèi)皮一起構成了腎小球血液濾過屏障。正常成年人體的腎臟足細胞是一種終末分化細胞，體外培養(yǎng)的原代細胞不能增殖。3 足細胞是腎小球濾過膜的一道重要屏障。它不僅參與構成濾過膜的機械屏障和電荷屏障，而且在維持腎小球毛細血管襻的正常開放、緩解靜水壓的沖擊力、合成腎小球基底膜（GBM）基質(zhì)以及維護GBM代謝平衡中起重要作用。 此外，足細胞還分泌血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF），調(diào)控內(nèi)皮細胞功能。因此，足細胞損傷不僅帶來自身功能與結構異常，結構破壞和腎小球硬化的發(fā)生。 Normal Human K

2、idneyNormal Human Kidney 不論是裂孔膜蛋白復合體的解離，頂膜區(qū)電荷屏障的削弱，還是骨架蛋白結構的破壞以及足細胞附著力的減弱，它們相互影響，往往一個環(huán)節(jié)受損會連帶影響向其他部位分子的功能。四者中任何一個環(huán)節(jié)受損都將導致足細胞病變。 很多原因可以導致足細胞損傷，它們的作用方式不同，引發(fā)的病變也不同。 一一. .病因：病因：原發(fā)性家族遺傳性 Podocin基因突變，常染色體隱性遺傳。 -actinin 4基因突變，常染色體顯性遺傳。 TRPC6基因突變，常染色體顯性遺傳。 WT-1基因突變（Frasicr綜合征)。3.繼發(fā)性FSGS 病毒相關性：人類免疫缺陷病毒（HIV），短

3、小病毒B19等。 藥物相關性：海洛因、干擾素、鋰等。 腎組織減少：孤立腎、一側腎發(fā)育不良、寡巨腎小球病、反流性腎病等。 腎缺血、缺氧：高血壓腎損害，缺血性腎病、膽固醇栓塞、發(fā)紺型先天性心臟病、鐮狀紅細胞性貧血等。 肥胖相關性。 FSGSFSGS病理分型（國際腎臟病理專家FSGSFSGS工作組建議，20002000年亞型診斷標準需要先排除的亞型非特異性FSGS至少一個腎小球呈節(jié)段性細胞外基質(zhì)增多，毛細血管閉塞，可伴有節(jié)段性毛細血管塌陷而無相應的足細胞增生門部型、細胞型、塌陷型、尖端型門部型FZSGS至少一個腎小球呈現(xiàn)門部周圍（腎小球毛細血管極）玻璃樣變，或者50%的節(jié)段性硬化的腎小球具有門部周圍

4、的硬化和玻璃樣變細胞型、塌陷型、尖端型細胞型FSGS至少一個腎小球呈節(jié)段性毛細血管內(nèi)增生堵塞管腔，伴或不伴泡沫細胞及核碎裂塌陷型、尖端型尖端型FSGS至少一個腎小球呈現(xiàn)位于尿極的節(jié)段性病變（靠近尿極的25%的外圍毛細血管袢），可以是細胞性病變或硬化，但一定要有球囊粘連或者是足細胞與壁層上皮細胞、腎小管上皮細胞的匯合塌陷型、門部型塌陷型FSGS至少一個腎小球呈節(jié)段性或球性塌陷并且伴有足細胞增生和肥大無2.FSGS臨床表現(xiàn) 局灶節(jié)段性腎小球硬化病變的特征是部分（局灶）腎小球和腎小球部分毛細血管袢（節(jié)段）發(fā)生硬化性改變，早期就可以出現(xiàn)明顯的腎小管-間質(zhì)病變，蛋白尿、腎病綜合癥是其突出的臨床表現(xiàn)。疾病

5、呈慢性進展過程，最終發(fā)生慢性腎衰竭。 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 可發(fā)生任何年齡，兒童及青少年多見，平均年齡為21歲，男女之比為2.2:1。無特征性，大多數(shù)患者以起病隱匿的腎病綜合癥首發(fā)，10%30%的患者為非腎病性蛋白尿，部分患者為無癥狀性蛋白尿。鏡下血尿常見約占2/3左右，可有肉眼血尿。疾病早期就出現(xiàn)高血壓、腎小管功能受損和腎功能損害，但多數(shù)患者在病程中逐漸發(fā)生。 上呼吸道感染、預防接種等因素均可加重臨床癥狀FSGSFSGS發(fā)病機制一.損傷瘢痕學說： 是損傷后修復反映的結果。二.主動致病學說： 腎小球固有細胞受某些致病因子刺激后被激活，進而主導病變的形成。足細胞的演變是其中非常重要的關鍵環(huán)節(jié)。

6、原發(fā)性FSGS可能是病因及發(fā)病機制不同、病理相似的一組疾病，上述兩種機制可能在不同程度上都參與了病變的形成，只是在不同的亞型、病變的不同階段發(fā)揮作用的程度大小不同而已。 幾個重點方面：幾個重點方面：一.遺傳背景： 1. 遺傳性FSGS有常染色體隱性遺傳和顯性遺傳兩種方式。 隱性遺傳：足細胞podocin的基因NPHS2突變； 顯性遺傳：由于編碼_actinin_4的ACTN4基因突變，通過改變足細胞的骨架結構導致疾病，表現(xiàn)為成年起病的激素抵抗性腎病綜合征。 2.NPSH2基因突變：在46%的兒童起病的家族性FSGS以及20% 30%散發(fā)的激素抵抗的兒童是因為該基因突變。 3.CD2AP連接ne

7、phrin和細胞內(nèi)骨架，具有信號傳遞功能，其基因缺失的小鼠表現(xiàn)為先天性腎病綜合癥； 4.線粒體tDNA突變：家族性或激素抵抗性的FSGS。二.循環(huán)滲透因子 部分FSGS患者血清中存在某種因子，它可以增加腎小球基底膜的通透性而引發(fā)蛋白尿。 循環(huán)滲透因子研究認為系T細胞功能紊亂、細胞因子異常釋放是其來源之一?；颊哐迮c淋巴細胞共培養(yǎng)其上清液中IL-2、-干擾素和IL-8水平明顯增高，Th2細胞異?；罨琁L-13、IL-4作用于足細胞上的受體，活化足細胞，改變腎小球濾過膜通透性，引發(fā)蛋白尿。三.FSGS的形成: 在致病因素作用下，腎小球內(nèi)各種固有細胞都受到不同程度的刺激，產(chǎn)生出大量的細胞因子介導固

8、有細胞的活化，造成細胞外基質(zhì)產(chǎn)生增多、血漿滲出，進而使毛細血管袢塌陷、閉塞，硬化逐漸形成。 經(jīng)典經(jīng)典FSGSFSGS的病變形成過程：的病變形成過程： 足細胞受到損傷后，出現(xiàn)變形并與腎小球基底膜分離，引起毛細血管袢擴張和微血管瘤樣改變，裸露的腎小球基底膜與包曼囊隨即發(fā)生粘連，而在此處濾過的血漿成分直接進入到壁層上皮細胞與包曼囊之間，通過進一步撕開、延展，使得病變向整個腎小球及其連續(xù)的腎小管進展；同時，在病變局部，細胞外基質(zhì)產(chǎn)生不斷增多，壓迫毛細血管袢閉塞，最終導致腎小球節(jié)段硬化形成；在這一局部，還可伴有足細胞、內(nèi)皮細胞增生。4.FSGS的進展、惡化，終至終末期腎功能衰竭： 節(jié)段性硬化不斷增多、擴

9、大、融合導致球性硬化； 球囊粘連處尚能繼續(xù)濾過的血漿成分不再像正常狀態(tài)下進入包曼囊腔，而是直接進入到壁層上皮細胞與包曼囊壁之間，在囊壁的束縛下，濾過液進一步剝離壁層上皮細胞直至血管極，并通過系膜區(qū)在進入到該腎小球尚未硬化的部分，使之硬化。 這兩種病變可同時出現(xiàn)。當濾過液沿包曼囊剝離到腎小球尿極時，濾過液可通過剝離腎小管上皮細胞及腎小管基底膜，沿腎小管向下游腎單位侵犯，導致灶狀腎小管萎縮，并刺激周圍腎間質(zhì)纖維化。 其他加重因素包括勞累、鹽攝入過多、高血壓、高血脂、健存腎單位的高動力狀態(tài)等。腎臟病理光鏡：特征為腎小球局灶、節(jié)段性硬化。 硬化是指腎小球毛細血管袢閉塞和細胞外基質(zhì)增多。病變可逐步擴展，

10、終至終末期腎臟病。 FSGS進程中可不同程度地伴有：球囊粘連，足細胞增生、肥大、空泡變性，玻璃樣變，節(jié)段性內(nèi)皮細胞及系膜細胞增生，腎小管上皮細胞損傷，灶狀腎小管萎縮，腎間質(zhì)纖維化，泡沫細胞形成，以及腎間質(zhì)淋巴、單核細胞浸潤。電鏡： 由于所取腎小球數(shù)量少，有時不能見到局灶節(jié)段性硬化，電鏡主要用于本病的鑒別診斷。除不同程度地符合上述病理發(fā)現(xiàn)外，還可見到比較廣泛的足突消失、內(nèi)皮下血漿滲出、足突與腎小球基底膜分離。免疫熒光： 節(jié)段性IgM和補體C3呈顆粒狀、團塊狀在毛細血管袢 （硬化部位）和系膜區(qū)沉積，可伴有相對較弱的IgG、IgA沉積；也可全部陰性。23FSGS24FSGSFSGS腎小球血流腎小球血

11、流動力學改變動力學改變增生刺激物產(chǎn)生增生刺激物產(chǎn)生氧自由基生成氧自由基生成腎小球細胞損傷腎小球細胞損傷TGF大分子物質(zhì)大分子物質(zhì)濾過增加濾過增加AIL1IL6退行性變加劇退行性變加劇增生增生肥大肥大凝血噁烷凝血噁烷A2A2PDGFGH腎單位萎縮腎單位萎縮促凝血反應激活促凝血反應激活生理反應細胞反應腎小球總濾過率降低腎小球總濾過率降低產(chǎn)物單核細胞？單核細胞？結構崩解結構崩解細胞功能進一步改變細胞功能進一步改變脂質(zhì)脂質(zhì)功能改變腎小球硬化腎小球硬化腎小球硬化發(fā)病機制中，各種因素的相互作用腎小球硬化發(fā)病機制中，各種因素的相互作用 雖然，F(xiàn)SGS病變主要在腎小球，但是突出的腎小管間質(zhì)病變同樣是FSGS的

12、一個特點。腎小管間質(zhì)病變形成與下列因素有關： 大量蛋白尿致腎小管上皮細胞損傷； 腎小球節(jié)段硬化，尤其是血管極硬化性病變致出球小動脈狹窄，相應腎單位缺血性損傷； 腎小球毛細血管襻與包曼囊壁粘連使尿液反滲入腎間質(zhì)，觸發(fā)間質(zhì)炎癥反應。 此外，一些導致足細胞病變的因素可能也同時直接攻擊了腎小管上皮細胞（如有機溶劑等），使其功能和結構發(fā)生改變，進而觸發(fā)后續(xù)的間質(zhì)病變以及間質(zhì)纖維化。 研究發(fā)現(xiàn)，在一些早期FSGS患者腎活檢標本中發(fā)現(xiàn)近端和遠端腎小管出現(xiàn)異常的凋亡信號，而且其出現(xiàn)與患者的預后直接相關。 診斷要點 確診有賴于腎活檢病理診斷； 當腎小球病變與腎小管間質(zhì)病變程度不符，腎小管萎縮，間質(zhì)纖維化突出，或

13、腎小球體積大小不一，或?qū)μ瞧べ|(zhì)激素治療反應差的腎病綜合癥，或有高血壓、血尿及腎功能受損時，即使未見到硬化的腎小球，仍應考慮本病。 六條要點： 早期存在高血壓和腎功能損害； 2/3的患者發(fā)生鏡下血尿； 尿蛋白選擇性差，為非選擇性蛋白尿； 腎小管功能受損：尿中NAG、RBP、尿溶菌酶水平升高，尿滲透壓降低； 血清IgG水平明顯降低，其下降幅度超過尿中IgG的丟失量； 對激素治療反應性差。早期激素治療敏感，晚期激素治療抵抗； 在確診為FSGS后，需先排除各種繼發(fā)性FSGS的可能性；診斷及鑒別診斷流程圖病理改變原發(fā)性及亞型FSGS繼發(fā)性遺傳性MCD/輕度系膜增生性腎炎（治療無效或長期激素依賴）其他腎小

14、球疾病增加切片或重復腎活檢發(fā)現(xiàn)節(jié)段性硬化未發(fā)現(xiàn)節(jié)段性硬化治療反應無效有效遺傳學檢查陽性陰性FSGS的免疫六步治療足細胞損傷特檢1.T淋巴細胞亞群；2.腎臟損傷十八項；3.免疫七項；4.凝血常規(guī)；5.乙肝、丙肝、梅毒、艾滋??；6.電解質(zhì)項；7.血生化；8.尿常規(guī)及尿蛋白定量，尿蛋白電泳；9.血常規(guī)；一淋巴細胞亞群分析臨床意義一淋巴細胞亞群分析臨床意義項目名稱項目名稱項目說明項目說明臨床意義臨床意義參考值范圍參考值范圍CD3CD3+ +T T淋巴細胞總數(shù)淋巴細胞總數(shù) 淋巴細胞亞群分析是檢測細胞免疫和體液免疫功能的重要指標，它總體反映機體當前的免疫功能、狀態(tài)和平衡水平，并可以輔助診斷某些疾?。ㄈ缒I病

15、等自身免疫病、免疫缺陷病、惡性腫瘤、血液病、變態(tài)反應性疾病等），分析發(fā)病機制，觀察療效及檢測預后有重要意義：1.CD4淋巴細胞減少：見于惡性腫瘤、遺傳性免疫缺陷病、艾滋病、應用免疫抑制劑患者。2. CD8淋巴細胞增多：見于自身免疫性疾病，如SLE、艾滋病初期、慢性活動性肝炎、腫瘤及病毒感染等。3. CD4/CD82.5表明細胞免疫功能處于“過度活躍”狀態(tài)，容易出現(xiàn)自體免疫反應，見于類風濕性關節(jié)炎、I型糖尿病等。CD4CD814稱為“免疫抑制”狀態(tài)，常見于（1）免疫缺陷病，如艾滋病時的比值常顯著小于0.5；（2）惡性腫瘤；（3）再生障礙性貧血、白血??；（4）某些病毒感染；CD4/CD8降到1.0

16、以下為“倒置”,是較為明顯的異常。若移植后CD4/CD8較移植前明顯增加，則可能發(fā)生排斥反應。4.NK細胞（CD3CD16+和/或CD56+）能夠介導對某些腫瘤細胞和病毒感染細胞的細胞毒性作用。65%80%65%80%（71.571.56.26.2）% %CD3CD3+ +/CD4/CD4+ +T T輔助輔助/ /誘導淋巴細胞誘導淋巴細胞（45.745.75.35.3）% %CD3CD3+ +/CD8/CD8+ +T T抑制抑制/ /殺傷淋巴細胞殺傷淋巴細胞（27.927.95.05.0）% %CD4CD4+ +/CD8/CD8+ +比值比值T T輔助、誘導輔助、誘導/T/T抑制、殺傷抑制、殺

17、傷1.661.660.330.33CD3CD3/CD19/CD19+ +B B淋巴細胞總數(shù)淋巴細胞總數(shù)16%28%16%28%CD3CD3/CD16+/CD16+5656+ +NKNK淋巴細胞總數(shù)淋巴細胞總數(shù)5%7%5%7%腎臟損傷檢查中文名稱英文名稱單位參考值尿肌酐 Ucr umol/L 尿總蛋白 UTP mg/L 0-150尿總蛋白/尿肌酐 PCR g/gcr 尿微量白蛋白 U-mALB mg/L 0-20尿微量白蛋白/尿肌酐 ACR mg/g cr 0-30 尿免疫球蛋白G -IgG mg/L 0-10 尿1微球蛋白 U1-MG mg/L 0-12尿1微球蛋白/尿肌酐 U1-MG/Ucr

18、 mg/g cr 0-14腎臟損傷檢查中文名稱英文名稱單位參考值尿N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶U-NAG U/L 尿NAG/尿肌酐 U-NAG/Ucr U/g cr 0-21尿-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶 U-GGT U/L尿-谷氨?；D(zhuǎn)移酶/尿肌酐 U-GGT/Ucr U/g cr 0-38.3尿滲透壓（冰點下降法） UOSM mOsm/kg 600-1000尿免疫球蛋白/L鏈型 Kappa U 0-7.1尿免疫球蛋白/L鏈型 Lambda U mg/L 0-3.9尿轉(zhuǎn)鐵蛋白 Trf U mg/L 0-1.9尿2微球蛋白 2MG U mg/L 0-0.2尿2巨球蛋白 2MG U mg/L 0-9.4免疫

19、七項中文名稱英文名稱單位參考值免疫球蛋白G IgG mg/L 7-16免疫球蛋白A IgA mg/L 0.7-4.0免疫球蛋白M IgM mg/L 0.4-2.3補體C3 C3 g/L o.9-1.8補體C4 C4 mg/L 0.1-0.4白介素6 IL-6 Pg/ml 0-7循環(huán)免疫復合物 CIC RU/ml 0-15凝血常規(guī)中文名稱英文名稱單位參考值凝血酶原時間 PT 秒 10-14凝血酶原時間國際標準化比值 INR 0.8-1,.5活化部分凝血酶原時間 APTT 秒 23-35纖維蛋白原 FIB g/L 2-4凝血酶時間 TT 秒 13-18D-二聚體 D-D g/L FEU0-0.5尿毒七項中文名稱英文名稱單位參考值尿素氮 BUN mmol/L 2.9-8.2肌酐 CR umol/L 44-106尿酸 UA umol/L 208-4282微球蛋白 2MG mg/L 0-2.7胱抑素C Cys C mg/L 0.59-1.03同型半胱氨酸 HCY umol/L 成人15、60歲以上20視黃醇結合蛋白 RBP mg/L 36-72血脂