EGFRTKI耐藥后治療策略last

1、egfr-tki耐藥后治療策略酪氨酸激酶：單藥用于晚期治療無法根治疾病分期藥物中位ttp參考文獻cml原始細(xì)胞危象伊馬替尼10月sawyers et al, 2002 (緩解持續(xù))gist晚期伊馬替尼17月heinrich et al, 2004 (無事件生存)肺癌晚期吉非替尼/厄洛替尼9-10月mitsudomi et al, 2009rosell et al, 2012肺癌晚期克唑替尼10月camidge et al, 2011黑色素瘤晚期vemurafenib7月sosman et al, 2012重復(fù)活檢：觀察越多，發(fā)現(xiàn)越多sequist et al. sci transl med 2

2、011, adapted; sequist, asco 2012.同時有egfr擴增機制不明sclc轉(zhuǎn)化t790mtki獲得性耐藥的臨床定義legfr tki單藥的治療l存在egfr敏感突變l或客觀臨床獲益l疾病進展(recist標(biāo)準(zhǔn))腫瘤評價sd(大于6個月)腫瘤評價cr或prjackman dm et al; j clin oncol. 2010; 28(2):357-60.問題一：基于影像學(xué)評估的recist標(biāo)準(zhǔn)是否適用于tki的耐藥？(continuous treatment beyond progression)l61名egfr m+ 獲得性耐藥患者準(zhǔn)備參加mskcc的臨床試驗egf

3、r-tki停藥后的疾病“復(fù)燃”egfr tkipd獲得性耐藥721 天洗脫期臨床試驗14 disease flare47 completed washoutmpfs19個月chaft, et al. clin cancer res 201123% 發(fā)生疾病快速進展導(dǎo)致住院或死亡（flare）中位發(fā)生時間：停藥后8天相關(guān)因素: ttp短(p=0.002), 胸膜轉(zhuǎn)移(p=0.03), cns轉(zhuǎn)移 (p=0.01), 與t790m無關(guān)仍有依賴tki控制的腫瘤獲得性耐藥的局部治療：mskcc經(jīng)驗l184顱外pd患者(7+年)中，18例接受局部治療排除cns pdl自局部治療時間中位ttp：10個月中

4、位至新的全身治療時間：22個月中位os：41個月yu ha, et al. 2012 asco abstract 7527.局部治療方法n=18肺15 射頻消融(rfa)2 放療2 肺葉切除7 楔形切除1 全肺切除3淋巴結(jié)放療 (縱隔/鎖骨上)1腎上腺切除200012243648204060801002040608010012243648600時間 (月)時間 (月)無進展生存率 總生存率 pfs (%)os (%)局部消融聯(lián)合持續(xù)tki治療單個病灶進展患者l來自科羅拉多大學(xué)的65例致癌基因驅(qū)動癌癥 (egfr突變或alk陽性)l所有患者接受egfr tki或克唑替尼lpfs 1定義為進展4個

5、部位 所有侵犯部位均給予局部消融治療和持續(xù)tki治療lpfs 2定義為自局部治療起至二次進展的時間weickhardt aj,et al. jto.2012 dec;7(12):1807-14 .局部消融聯(lián)合持續(xù)tki治療單個病灶進展患者l38例alk+患者，28例 (74%)進展 中位pfs1 = 9.0個月l27例egfr突變患者，23例 (85%)進展 中位pfs1 = 13.8個月l所有患者中位pfs1 = 10.3個月l51個進展患者中，25人適合局部治療并繼續(xù)原靶向治療weickhardt aj,et al. jto.2012 dec;7(12):1807-14 .首先進展部位np

6、fs1(95% ci)pfs2(95% ci)cns和/或ecns259.8個月8.8 13.86.2個月3.7 8.0接受局部消融治療和持續(xù)tki治療患者的pfspfs1: 9.8mpfs1 + pfs2: 9.8m+6.2m0255075100061218243036時間 (月)pfs (%)weickhardt aj,et al. jto.2012 dec;7(12):1807-14 .耐藥后化療+tki和化療的對比研究legfr突變狀態(tài)： 70例(90%)患者突變：tki中位治療時間15個月 (范圍4-51個月) 8例患者突變狀態(tài)未知：tki中位治療時間11個月(范圍5-16個月)l兩

7、組基線特征均衡，但聯(lián)合治療組有更多患者接受厄洛替尼作為初始tki治療入組患者n=78化療+厄洛替尼n=34化療n=44goldberg sb et al. 2012 asco abstract 7524.化療 厄洛替尼治療獲得性耐藥的患者化療+厄洛替尼(n=34)化療(n=44)or/hr95%ci; p值orr (%)4118or 0.20 (0.05-0.78)0.02中位pfs (月)4.44.2hr 0.79 (0.48-1.29)0.34goldberg sb et al. 2012 asco abstract 7524.l對egfr-tki存在獲得性耐藥 (jackman標(biāo)準(zhǔn)) 的

8、患者接受后續(xù)化療或化療+厄洛替尼治療l化療必須在egfr-tki停藥的4周內(nèi)啟動 由獨立評估者對治療應(yīng)答進行評估，對評估者實施治療方案盲法goldberg sb et al. 2012 asco abstract 7524.化療 + 厄洛替尼相比基線的自家改善百分比 (%)4020020406080pd或sdpr化療4020020406080pd或sdprprpd/sdprpd/sd治療的最佳療效活化egfr突變患者疾病進展后持續(xù)易瑞沙治療：日本研究l回顧性分析134例egfr基因突變患者外顯子19缺失突變/l858r突變：71/63l易瑞沙起始治療的中位pfs：9.5 (95%ci=7.9-

9、11.1)個月l易瑞沙治療pd后的中位生存時間14.3 (95%ci=11.7-16.9)個月lpd后中位易瑞沙治療時間3.2個月asami k, et al. lung cancer 2013; 79:276-282.易瑞沙組短期3m (n=66)長期3m (n=68)p值pd前：cr/pr44 (67%)31 (46%)0.01出現(xiàn)pd時 pfs 9個月49 (74%)58 (85%)0.11 ecog ps 0-125 (38%)49 (72%)9個月，無繼發(fā)egfr t790m；另2例易瑞沙再次治療后pfs9個月，有繼發(fā)egfr t790m突變l從另2例pfs9個月的患者中提取腦脊液，

10、后續(xù)給予厄洛替尼并在2周內(nèi)獲得pr，沒有檢測到egfr t790m突變asami k, et al. lung cancer 2013; 79:276-282.易瑞沙組p值hr95%ciecog ps0.0480.60.36-0.99pfs 9個月0.270.80.5-1.2既往評估病灶進展0.020.60.39-0.92易瑞沙長期治療組9.5年)活化egfr突變患者對吉非替尼(30%)或厄洛替尼(70%)治療獲得性耐藥lrr 4%；sd 63%；中位無egfr-tki治療間期5個月 (范圍2-46 個月)l無egfr-tki間期越長，ttp獲益越大無egfr-tki治療間期6個月 vs. 5

11、年 (n=28)性別：男/女 (%)29.3/70.710.7/89.3吸煙狀態(tài)：否/是/未知 (%)64.8/32.2/3.078.6/17.9/3.6分期：iiia/iiib/iv (%)1.5/19.7/80.30/28.6/71.4who ps：0/1/2/未知 (%)18.3/69.1/12.6/0.632.1/64.3/3.6/0.0組織學(xué)：腺癌/鱗癌/大細(xì)胞癌/其他 (%)90.3/7.3/0.9/2.796.3/0/3.6/3.6中位治療時間 (天)267.0926吉非替尼再次挑戰(zhàn) (%)19.450.0進展后繼續(xù)吉非替尼治療 (%)27.839.3再次挑戰(zhàn)：osnamba y

12、, et al. 2012 esmo, abstract 1253p. 1008060402000200400600800100012001400時間 (天)吉非替尼再挑戰(zhàn) (n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再挑戰(zhàn) (n=270)：中位774天p 0.001os (%)吉非替尼再次挑戰(zhàn)os的cox分析namba y, et al. 2012 esmo, abstract 1253p. 單變量分析多變量分析點估計值95%cip值點估計值95%cip值下限上限下限上限性別女/男0.7280.5470.9700.03040.8740.6241.2240.4338分期iv/iiib1.4371

13、.0122.0420.04301.3550.9471.9400.0961年齡5160/500.8150.4911.3540.13680.7480.4451.2580.02696170/500.9450.5831.5310.9360.5701.5397180/501.2800.7752.1151.2270.7302.06481/501.4800.6733.2542.0870.9364.652組織學(xué)腺癌/非腺癌1.0350.3303.2460.95300.9600.3003.0750.9452ps連續(xù)值1.1220.9841.2810.08631.1620.9991.3530.0519吸煙狀態(tài)連續(xù)

14、值1.1161.0321.2080.00611.1041.0081.2100.0335再次給予 吉非替尼是/否0.5190.3710.7260.00010.5170.3640.7340.0002問題三：獲得性耐藥患者的管理策略？晚期非小細(xì)胞肺癌egfr-tki臨床失敗模式與后續(xù)管理研究人群120 trial patients 107 routine patients分組因素 疾病控制時間duration of disease control 腫瘤負(fù)荷演變靶病灶vdi (volume doubling time)非靶病灶評分 (1-4分)：原有病灶、胸腔內(nèi)新發(fā)、胸腔外新發(fā)、新發(fā)惡性胸水，任一進展

15、記為1分 臨床癥狀6項0分：無癥狀1分：癥狀穩(wěn)定2分：任一癥狀惡化或新發(fā)227例iii/iv期nsclc患者yang jj, et al. lung cancer. 2013 jan;79(1):33-9.三種臨床失敗模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆發(fā)進展:緩慢進展局部進展yang jj, et al. lung cancer. 2013 jan;79(1):33-9. 疾病控制3個月 與以往評估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加 癥狀評分達到2 疾病控制6個月 與以往評估相比，腫瘤負(fù)荷輕微增加 癥狀評分達到 1 疾病控制3個月 孤立性顱外進展或顱內(nèi)進

16、展 癥狀評分達到 1不同失敗模式的生存分析n中位(月)p爆發(fā) 1309.3緩慢4212.90.007局部559.2n中位p爆發(fā) 13017.1緩慢 4239.43個月recist評價：厄洛替尼治療后pr或cr的患者或egfr外顯子19或21突變egfr突變與met擴增的患者pd后病灶活檢停止厄洛替尼治療2周接受阿法替尼40mg/d po，治療2周阿法替尼40mg po每日并聯(lián)合西妥昔單抗每2周靜脈用藥(i期臨床研究的劑量)janjigian yy, et al. asco 2011; abstract 7525.egfr突變狀態(tài)與mtd時的最佳療效l確認(rèn)的rr：40%；臨床獲益率：90%jan

17、jigian yy, et al. asco 2011; abstract 7525.706050403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10001648122024283236404448自基線減小的最大比例 (%)t790m+t790m-無突變無價值全新的抗egfr t790m突變選擇型的egfr激酶抑制劑zhou wj, et al. nature 2009; 462:1070-1074.nnnhynnxcinh0204060801000204060801000204060801002001801601401201001008060402004,0003

18、,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,000100806040200h3255pc9h1975pc9 gre746_a750/t790ml858r/t790me746_a750l858ric50 (nm)ic50 (nm)cl-387,785hki-272wz3146wz4002wz8040wz3146 x=o, y=hwz4002 x=o, y=omewz8040 x=s, y=h易瑞沙通過met擴增引起的tki耐藥對

19、照 (%)對照吉非替尼吉非替尼吉非替尼濃度engelman et al. science 2007; 316:1040.克服egfr tki耐藥的治療策略(進行中的研究)機制策略臨床研究 (例)t790megfr抑制劑的聯(lián)合t-790m特異性tkimet+pi3k抑制劑hsp90抑制劑阿法替尼+西妥昔單抗co-1686, ap26113gdc-0973+gdc-0941auy922c-met擴增egfr+c-met抑制劑厄洛替尼+克唑替尼dacomitinib+克唑替尼sclc轉(zhuǎn)化鉑類/依托泊苷+/-egfr tki無pik3caegfr+pi3k抑制劑吉非替尼+bkm120厄洛替尼+gdc-0941未知egfr抑制劑聯(lián)合hsp90抑制劑阿法替尼+西妥昔單抗厄洛替尼+auy922egfr mut+nsclcresistanceegfr tki- t790m - met amp- hgf overexp- miscnew agentschemotherapyegfr tki continuation + chemotherapy獲得性耐藥的治療策略local therapy