烏司他丁藥理藥效及相關(guān)藥品簡介優(yōu)質(zhì)材料

1、烏司他丁藥理藥效及相關(guān)藥品簡烏司他丁藥理藥效及相關(guān)藥品簡介介時間：時間：2010年年11月月14日日1專業(yè)資料主要內(nèi)容主要內(nèi)容 烏司他丁的分子結(jié)構(gòu)和生成 烏司他丁的藥物動力學 烏司他丁的藥理效應及作用機制 烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系 烏司他丁的臨床應用 烏司他丁不良反應和應用注意事項 加貝酯簡介 生長抑素簡介2專業(yè)資料注射用烏司他丁注射用烏司他丁 ulinastatin for inj 3專業(yè)資料烏司他丁的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)上市烏司他丁的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)上市n 1909年發(fā)現(xiàn)尿液中存在蛋白酶抑制劑年發(fā)現(xiàn)尿液中存在蛋白酶抑制劑n 1955年分離，稱為年分離，稱為urinary trypsin inhibitor（ut

2、i）n 1985年首先在日本上市（年首先在日本上市（ulinastatin)。n 廣東天普公司在廣東天普公司在1993年研制成功烏司他丁原料藥出口。年研制成功烏司他丁原料藥出口。1999年年8月月烏司他丁制劑（天普洛安烏司他丁制劑（天普洛安 ）上市）上市。n 相關(guān)名稱：相關(guān)名稱：mingin、 asti 、hi-30、urinastatin 、ulinastatin，1990年，年， 建議使用建議使用bikunin4專業(yè)資料pugia mj, lott ja. pathophysiology and diagnostic value of urinary trypsin inhibitors

3、(review). clin chem lab med 2005; 43:116.fries e, blom am. bikunin-not just a plasma proteinase inhibitor. int j biochem cell biol 2000; 32:125137 烏司他丁的分子結(jié)構(gòu)烏司他丁的分子結(jié)構(gòu)烏司他丁的理化結(jié)構(gòu)烏司他丁的理化結(jié)構(gòu)5專業(yè)資料烏司他丁的來源烏司他丁的來源烏司他丁的基因表達：烏司他丁以烏司他丁的基因表達：烏司他丁以ambp形式表達形式表達6專業(yè)資料ambp前體在分泌過程中加工成為前體在分泌過程中加工成為ii與與pifries e, et al. i

4、nter alpha inhibitor, hyaluronan and inflammation. acta biochim pol 2003; 50:735742 7專業(yè)資料n uti 以兩種前體分子形式以兩種前體分子形式inter-inhibitor (ii)和和 pre-inhibitor (pi)存在于血漿中。存在于血漿中。n 血漿中血漿中ii和和pi濃度為濃度為 25 700 mg/l。n 前體分子主要在肝臟產(chǎn)生。前體分子主要在肝臟產(chǎn)生。n 前體分子對大多數(shù)絲氨酸蛋白酶無抑制作用。前體分子對大多數(shù)絲氨酸蛋白酶無抑制作用。烏司他丁在血漿中以前體形式存在烏司他丁在血漿中以前體形式存在m

5、j pugia et al,bikunin (urinary trypsin inhibitor): structure, biological relevance, and measurement ,adv clin chem. 2007;44:223-45 fries e, et al. inter alpha inhibitor, hyaluronan and inflammation. acta biochim pol 2003; 50:735742 8專業(yè)資料n 炎性過程促進中性粒細胞、巨噬細胞、肥大細胞、炎性過程促進中性粒細胞、巨噬細胞、肥大細胞、淋巴細胞、內(nèi)皮細胞釋放絲氨酸蛋白酶

6、。淋巴細胞、內(nèi)皮細胞釋放絲氨酸蛋白酶。n 這些蛋白酶加速病原體的清除這些蛋白酶加速病原體的清除n 在急性期在急性期,粒細胞彈性蛋白酶使粒細胞彈性蛋白酶使uti 從前體中釋放到從前體中釋放到血漿中血漿中n 在感染、外科手術(shù)中組織損傷等，血漿和尿液中在感染、外科手術(shù)中組織損傷等，血漿和尿液中uti濃度增加。濃度增加。烏司他丁是炎癥過程中體內(nèi)伴生的一種抗炎分子烏司他丁是炎癥過程中體內(nèi)伴生的一種抗炎分子h.kobayashi,endogenous anti-inflammatory substances, inter-a-inhibitor and bikunin,biol. chem. 2006 ;

7、 387: 154549mj pugia et al,bikunin (urinary trypsin inhibitor): structure, biological relevance, and measurement ,adv clin chem. 2007;44:223-45 9專業(yè)資料烏司他丁藥代動力學烏司他丁藥代動力學 健康正常男性健康正常男性3030萬單位萬單位10ml10ml靜脈注射給靜脈注射給藥后，藥后，3 3小時內(nèi)血藥濃度直線下降，清除半小時內(nèi)血藥濃度直線下降，清除半衰期為衰期為4040分鐘；給藥后分鐘；給藥后6 6小時給藥量的小時給藥量的2424從尿中排泄。從尿中排泄。

8、 呈一級動力學消除呈一級動力學消除10專業(yè)資料一級動力學圖一級動力學圖11專業(yè)資料烏司他丁的主要藥理作用烏司他丁的主要藥理作用n 抑制多種蛋白、糖、脂類水解酶抑制多種蛋白、糖、脂類水解酶n 穩(wěn)定多種膜結(jié)構(gòu)，抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放穩(wěn)定多種膜結(jié)構(gòu)，抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放n 改善微循環(huán)，改善組織灌注改善微循環(huán)，改善組織灌注烏司他丁烏司他丁穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)水解酶抑制水解酶抑制烏司他丁的藥理效應烏司他丁的藥理效應12專業(yè)資料酶的分類酶的分類酶的名稱酶的名稱抑制抑制50%酶活性的酶活性的uti濃度濃度（u/ml）蛋白酶蛋白酶胰蛋白酶胰蛋白酶6.8-糜蛋白酶糜蛋白酶9.4粒細胞彈性蛋白酶粒細胞彈性蛋白酶

9、5.6組織蛋白酶組織蛋白酶g15.7纖溶酶纖溶酶34.7胰彈性蛋白酶胰彈性蛋白酶1,675腸激酶腸激酶3,000脂酶脂酶脂肪酶脂肪酶230糖水解酶糖水解酶透明質(zhì)酸酶透明質(zhì)酸酶75淀粉酶淀粉酶2,500烏司他丁烏司他丁廣譜水解酶抑制劑廣譜水解酶抑制劑烏司他丁的藥理效應烏司他丁的藥理效應13專業(yè)資料pugia mj, lott ja. pathophysiology and diagnostic value of urinary trypsin inhibitors (review). clin chem lab med 2005; 43:116.烏司他丁對機體中炎癥過程起局限化作用烏司他丁對機體

10、中炎癥過程起局限化作用14專業(yè)資料烏烏司司他他丁丁對對炎炎性性細細胞胞活活化化的的抑抑制制15專業(yè)資料烏司他丁對過度炎癥反應的作用研究烏司他丁對過度炎癥反應的作用研究n 抑制炎癥中水解酶活性。抑制炎癥中水解酶活性。n 下調(diào)下調(diào)nf-b。n 抑制中性粒細胞、單核細胞活化，減少抑制中性粒細胞、單核細胞活化，減少tnf-,il-1,il-6、il-8,icam等炎癥介質(zhì)。等炎癥介質(zhì)。n 減少氧自由基減少氧自由基烏司他丁作用機制烏司他丁作用機制16專業(yè)資料烏司他丁改善循環(huán)灌注烏司他丁改善循環(huán)灌注n 在炎癥過程中，激肽原酶產(chǎn)生激肽，引起毛細血管擴張、在炎癥過程中，激肽原酶產(chǎn)生激肽，引起毛細血管擴張、通透

11、性增加。激肽量與炎癥程度正相關(guān)。通透性增加。激肽量與炎癥程度正相關(guān)。uti抑制抑制 kinins 形成，解除平滑肌異常擴張。形成，解除平滑肌異常擴張。n 抑制抑制mdf的產(chǎn)生。的產(chǎn)生。n 抑制白細胞活化，減少其對內(nèi)皮細胞的粘附與損傷。抑制白細胞活化，減少其對內(nèi)皮細胞的粘附與損傷。n 減輕缺血再灌注損傷減輕缺血再灌注損傷n 穩(wěn)定溶酶體膜。穩(wěn)定溶酶體膜。n 抑制休克的惡性循環(huán)抑制休克的惡性循環(huán) 烏司他丁作用機制烏司他丁作用機制17專業(yè)資料烏司他丁穩(wěn)定溶酶體膜烏司他丁穩(wěn)定溶酶體膜n 抑制離體溶酶體內(nèi)水解酶釋放、體內(nèi)溶酶體的空泡化。抑制離體溶酶體內(nèi)水解酶釋放、體內(nèi)溶酶體的空泡化。n 中性粒細胞的顆粒主

12、要為溶酶體。中性粒細胞的顆粒主要為溶酶體。烏司他丁作用機制烏司他丁作用機制18專業(yè)資料烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系烏司他丁分子各部分的生物學功能烏司他丁分子各部分的生物學功能n c端端k區(qū)區(qū) ：抑制多種水解酶：抑制多種水解酶n n端端k區(qū)：抑制組織蛋白酶區(qū)：抑制組織蛋白酶g和彈性蛋白酶和彈性蛋白酶n o-硫酸軟骨素糖鏈：能與細胞、鈣、硫酸軟骨素糖鏈：能與細胞、鈣、tsg-6結(jié)合，與穩(wěn)定溶酶體、抑制炎性細結(jié)合，與穩(wěn)定溶酶體、抑制炎性細胞因子釋放有關(guān)胞因子釋放有關(guān)n n-糖鏈：調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞與單核細胞、粒細糖鏈：調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞與單核細胞、粒細胞、淋巴細胞的結(jié)合力胞、淋巴細胞的結(jié)合力19專業(yè)資料

13、s. kanayama ,molecular structure and function analysis of bikunin on down-regulation of tumor necrosis factor-a expression in activated neutrophils, cytokine 2008;42 :191197烏司他丁烏司他丁o-糖鏈與糖鏈與tnf的釋放的釋放烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系20專業(yè)資料烏司他丁烏司他丁o糖鏈與核內(nèi)糖鏈與核內(nèi)nf-bs. kanayama ,molecular structure and function analysis

14、of bikunin on down-regulation of tumor necrosis factor-a expression in activated neutrophils, cytokine 2008;42 :191197烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系21專業(yè)資料1 1、烏司他丁與胰蛋白酶復合物烏司他丁與胰蛋白酶復合物 不影響對透不影響對透明質(zhì)酸酶的抑制活性；明質(zhì)酸酶的抑制活性；2 2、修飾精氨酸殘基修飾精氨酸殘基 失去對胰蛋白酶，糜蛋失去對胰蛋白酶，糜蛋白酶活性，對彈性蛋白酶，透明質(zhì)酸酶抑白酶活性，對彈性蛋白酶，透明質(zhì)酸酶抑活性不變；活性不變；3 3、修飾賴氨酸殘基修飾賴

15、氨酸殘基 減弱對脂肪酶抑活性，減弱對脂肪酶抑活性，其他不變；其他不變；烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系22專業(yè)資料4 4、c c端端kunitzkunitz結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域與完整烏司他丁肯有與完整烏司他丁肯有相同水解酶抑酶譜；相同水解酶抑酶譜；5 5、n n端端kunitzkunitz結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域抑酶譜則只剩組織蛋抑酶譜則只剩組織蛋白酶白酶g g和彈性蛋白酶；和彈性蛋白酶；6 6、血漿中降解產(chǎn)物只要、血漿中降解產(chǎn)物只要kunitzkunitz結(jié)構(gòu)域完整，結(jié)構(gòu)域完整，其小分子仍具酶抑活性。其小分子仍具酶抑活性。烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系烏司他丁的構(gòu)效關(guān)系23專業(yè)資料天普洛安天普洛安 抑制水解酶抑制水解酶

16、l 抑制多種蛋白、糖、脂類水解酶抑制多種蛋白、糖、脂類水解酶l 抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放l 改善微循環(huán)、改善組織灌注改善微循環(huán)、改善組織灌注穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)mods阻阻 斷斷 sirs急性循環(huán)障礙急性循環(huán)障礙嚴重感染嚴重感染急性肺損傷急性肺損傷嚴重創(chuàng)傷嚴重創(chuàng)傷大型手術(shù)大型手術(shù)急性胰腺炎急性胰腺炎臨臨 床床 應應 用用嚴重燒傷嚴重燒傷24專業(yè)資料uti不良反應不良反應血液系統(tǒng)：偶見白細胞減少或嗜酸粒細胞血液系統(tǒng)：偶見白細胞減少或嗜酸粒細胞增多；增多；消化系統(tǒng)：偶見惡心、嘔吐、腹瀉，偶有消化系統(tǒng)：偶見惡心、嘔吐、腹瀉，偶有astast、altalt上升；上升；注射部位：偶見

17、血管痛、發(fā)紅、瘙癢感、注射部位：偶見血管痛、發(fā)紅、瘙癢感、皮疹等；皮疹等；偶見過敏，出現(xiàn)過敏癥狀應立即停藥，并偶見過敏，出現(xiàn)過敏癥狀應立即停藥，并適當處理。適當處理。25專業(yè)資料特殊人群用藥及藥物相互作用特殊人群用藥及藥物相互作用【孕婦及哺乳期婦女用藥孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠中給藥的安妊娠中給藥的安全性未得到證明，動物實驗（鼠）顯示藥全性未得到證明，動物實驗（鼠）顯示藥物在乳汁中有分布。所以，對孕婦和可能物在乳汁中有分布。所以，對孕婦和可能妊娠婦女應根據(jù)病情判需要慎用。哺乳婦妊娠婦女應根據(jù)病情判需要慎用。哺乳婦女如必須使用應避免哺乳。女如必須使用應避免哺乳?！緝和盟巸和盟帯績和盟幍陌踩?/p>

18、性尚未確定。兒童用藥的安全性尚未確定?！纠夏昊颊哂盟幚夏昊颊哂盟帯扛啐g患者應適當減量。高齡患者應適當減量。【藥物相互作用藥物相互作用】本品避免與加貝酯或本品避免與加貝酯或gelobulingelobulin制劑混合使用。制劑混合使用。26專業(yè)資料加貝酯27專業(yè)資料28專業(yè)資料29專業(yè)資料30專業(yè)資料31專業(yè)資料加貝酯加貝酯 【藥理毒理藥理毒理】 加貝酯是一種非肽類蛋白的加貝酯是一種非肽類蛋白的抑制劑，可抑制胰蛋白酶、激汰釋放酶、抑制劑，可抑制胰蛋白酶、激汰釋放酶、纖維蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，纖維蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，從而制止這些酶所造成的病理生理變化。從而制止這些酶所造成的病

19、理生理變化。在動物實驗性急性胰腺炎，可抑制活化的在動物實驗性急性胰腺炎，可抑制活化的胰蛋白酶、減輕胰腺損傷，同時血清淀粉胰蛋白酶、減輕胰腺損傷，同時血清淀粉酶、脂肪酶活性和尿素氮升高情況也明顯酶、脂肪酶活性和尿素氮升高情況也明顯改善。改善。 32專業(yè)資料 加貝酯加貝酯(gabexatemesilate，gm)是是70年代年代日本研制的一種新的非膚類蛋白水解酶抑日本研制的一種新的非膚類蛋白水解酶抑制劑，商品名為制劑，商品名為foy。它是國際上第一個用。它是國際上第一個用于治療胰腺炎的化學合成藥物。具有分子于治療胰腺炎的化學合成藥物。具有分子量小、無免疫原性的特點。臨床上用于治量小、無免疫原性的特

20、點。臨床上用于治療急性胰腺炎、慢性胰腺炎的急性發(fā)作、療急性胰腺炎、慢性胰腺炎的急性發(fā)作、術(shù)后急性胰腺炎等急性癥狀的改善。術(shù)后急性胰腺炎等急性癥狀的改善。80年年代在德國、意大利等地區(qū)使用，代在德國、意大利等地區(qū)使用，gm又擴大又擴大到治療彌漫性血管內(nèi)凝血到治療彌漫性血管內(nèi)凝血(dic)及急性出血及急性出血壞死性胰腺炎，療效甚佳。壞死性胰腺炎，療效甚佳。33專業(yè)資料34專業(yè)資料 藥代動力學：藥代動力學： gm在人血中半衰期為在人血中半衰期為60s，健康人靜，健康人靜注注10mg/kg，其半衰期為，其半衰期為55s，一般靜滴，一般靜滴510min，血中最低有效濃度為，血中最低有效濃度為1m。本。本

21、品在肝臟代謝，經(jīng)膽汁、腎臟排泄。品在肝臟代謝，經(jīng)膽汁、腎臟排泄。35專業(yè)資料生長抑素生長抑素 生長抑素受體家族生長抑素受體家族(somatostatin receptors，sstrs)是一類介導生長抑素及其類似物，具有多種是一類介導生長抑素及其類似物，具有多種生物學效應的生物學效應的g蛋白偶聯(lián)受體家族，其生理功能和蛋白偶聯(lián)受體家族，其生理功能和作用機制長期以來倍受關(guān)注作用機制長期以來倍受關(guān)注.研究表明，這些細胞膜研究表明，這些細胞膜上存在的特定膜受體包括上存在的特定膜受體包括sstr1、sstr2、sstr3、sstr4以及以及sstr5，可以通過，可以通過camp、ptp和和mapk信號通

22、路，在調(diào)控信號通路，在調(diào)控gh分泌、誘導細胞凋亡、分泌、誘導細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增生、抑制胰島素作用和抑制細胞生抑制腫瘤細胞增生、抑制胰島素作用和抑制細胞生長等生物學過程發(fā)揮重要的作用，同時表現(xiàn)出與其長等生物學過程發(fā)揮重要的作用，同時表現(xiàn)出與其它它g蛋白偶聯(lián)受體性質(zhì)相似的動力學特征。蛋白偶聯(lián)受體性質(zhì)相似的動力學特征。36專業(yè)資料生長抑素生長抑素 適應癥適應癥 思他寧適用于：思他寧適用于： -嚴重急性食道靜脈曲張出血。嚴重急性食道靜脈曲張出血。 -嚴重急性胃或十二指腸潰瘍出血，或并發(fā)嚴重急性胃或十二指腸潰瘍出血，或并發(fā)急性糜爛性胃炎或出血性胃炎。急性糜爛性胃炎或出血性胃炎。 -胰、膽和腸瘺的輔

23、助治療。胰、膽和腸瘺的輔助治療。 -胰腺手術(shù)后并發(fā)癥的預防和治療。胰腺手術(shù)后并發(fā)癥的預防和治療。 -糖尿病酮癥酸中毒的輔助治療。糖尿病酮癥酸中毒的輔助治療。 37專業(yè)資料生長抑素生長抑素 藥代動力學藥代動力學 健康人內(nèi)源性健康人內(nèi)源性somatostatin在曲漿中的濃度是很低在曲漿中的濃度是很低的，一般在的，一般在175ng/l以下。以下。 在靜脈注射給藥后，思他寧顯示出非常短的血漿半衰在靜脈注射給藥后，思他寧顯示出非常短的血漿半衰竭，依放射性免疫測定結(jié)果，其半衰期一般大約在竭，依放射性免疫測定結(jié)果，其半衰期一般大約在1.1分分鐘至鐘至3分鐘之間，對于肝臟病人，其半衰期在分鐘之間，對于肝臟病人，其半衰期在1.2分鐘至分鐘至4.8分鐘之間，對于慢性腎衰病人，其半衰期大約在分鐘之間，對于慢性腎衰病人，其半衰期大約在2.6分分鐘至鐘至4.9分鐘之間。分鐘之間。 在一次速度為在一次速度為75g/h靜脈滴注靜脈滴注somatostatin之后，之后，在十五分鐘之內(nèi)，濃度達到高峰，達到在十五分鐘之內(nèi)，濃度達到高峰，達到1250ng/l, 代謝清代謝清除率大約為除率大約為1l/min，半衰期為，半衰期為2.7分鐘左右。分鐘左右。 在靜脈注射在靜脈