大劑量氨甲喋呤治療小兒急性淋巴細(xì)胞白血病的血藥濃度與毒副作用觀察_第1頁(yè)
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1、大劑量氨甲喋呤治療小兒急性淋巴細(xì)胞白血病的血藥濃度與毒副作用觀察 作者:廖日房 曾轉(zhuǎn)萍 溫預(yù)關(guān) 黃麗芳【摘要】 目的 通過對(duì)氨甲喋呤(MTX) 治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的血藥濃度研究,探討MTX血藥濃度與毒副作用等方面的關(guān)系,以及血藥濃度監(jiān)測(cè)的臨床意義。方法采用熒光偏振免疫法測(cè)定53例患兒血清中MTX的血藥濃度,分析血藥濃度與不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系。結(jié)果24 h MTX血藥濃度>40 mol/L者黏膜損害發(fā)生率為79.2%(19/24), 1640 mol/L黏膜損害發(fā)生率為15.1%(8/53),而24 h MTX濃度>40 mol/L者肝功能損害發(fā)生率為75.0%

2、( 18/24), 1640 mol/L肝功能損害發(fā)生率為17. 0% (9/53),差異有顯著性(P<0.05)。其他常見的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱、骨髓輕度抑制、局部皮疹等。結(jié)論監(jiān)測(cè)MTX血藥濃度,有利于提高其治療的安全有效性。 【關(guān)鍵詞】 氨甲喋呤(MTX) 兒童;急性淋巴細(xì)胞白血病 血藥濃度 不良反應(yīng)小兒白血病是小兒發(fā)病率最高的惡性腫瘤,最常見的類型為急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL),占所有小兒急性白血病的80%。目前大劑量氨甲喋呤(highdose methotrexate,HDMTX) 成為兒童髓外白血病防治的重

3、要手段1,但MTX具有潛在的細(xì)胞毒性,且劑量越大,出現(xiàn)不良反應(yīng)的機(jī)會(huì)越大,嚴(yán)重時(shí)可致死2。本文對(duì)2006年6月2007年12月在我院確診并采用血藥濃度監(jiān)測(cè)下HDMTX治療的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患兒53例(共101例次)進(jìn)行分析。1 材料與方法1.1 一般資料 53例為2006年6月至2007年12月我院治療的ALL患兒,其中男38例,女15例,男:女為2.51,年齡114歲,中位年齡為7歲,高危15例,中危20例,標(biāo)危18例,其診斷符合急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議(第二次修訂草案) 3??偫塾?jì)接受101例次HDMTX治療。其中12 g/m2 68例次,2.54.5 g/m2 12例次, 5 g

4、/m2 21例次。1.2 MTX給藥方法 均采用HDMTX 化療方案4,5,于鞏固治療休息13周后,視血象恢復(fù)情況,待中性粒細(xì)胞(ANC)計(jì)數(shù)>1.5×109/L,白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)3×109/L,肝、腎功能無異常時(shí)盡早開始。以MTX總量的1/5量作為沖擊量在30 min內(nèi)快速靜脈滴入,余量溶于1 500 mL 10%葡萄糖注射液23.5 h內(nèi)均勻靜滴。沖擊量MTX滴入2 h內(nèi),行三聯(lián)鞘注1次(阿糖胞苷1 mg·kg-1、地塞米松25 mg、MTX1012. 5 mg) 。開始滴入MTX第25 h后用四氫葉酸鈣(CF)解救,根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果決定

5、最終救援次數(shù)。如監(jiān)測(cè)中MTX血藥濃度過高(24 h>40 mol/L或48 h>1 mol/L, 72 h>0.2 mol/L),則追加四氫葉酸鈣(CF),并繼續(xù)監(jiān)測(cè)MTX血藥濃度,當(dāng)血藥濃度小于0.10 mol/L時(shí)結(jié)束救援。水化堿化: HDMTX當(dāng)天和后3 天水化, 3 0005 000 mL/(m2·d), 不包括口服量。前3 天口服碳酸氫鈉片,化療當(dāng)日靜脈滴注5%碳酸氫鈉35 mL/( kg·d),多以10%葡萄糖注射液適量稀釋后連續(xù)靜脈滴注3 d,視患兒口服量多少適當(dāng)延長(zhǎng)水化堿化時(shí)間。1.3 MTX血藥濃度測(cè)定1.3.1

6、儀器與試劑 快速血藥濃度檢測(cè)儀(TDx)(美國(guó)雅培公司);高速臺(tái)式離心機(jī)(美國(guó)雅培公司);電熱恒溫干燥箱(上海躍進(jìn)醫(yī)療器械廠);MTX單克隆試劑盒、MTX質(zhì)控盒和MTX標(biāo)準(zhǔn)曲線試劑盒(美國(guó)雅培公司)。1.3.2 測(cè)定方法 采用熒光偏振免疫分析方法測(cè)定血藥濃度。于MTX開始滴注后24 h、48 h、72 h、96 h取靜脈血(血標(biāo)本應(yīng)當(dāng)避光)測(cè)定,離心血清,取80 L未經(jīng)稀釋的樣品置于TDx機(jī)中的第一個(gè)樣品杯,根據(jù)需要選擇不同的儀器自動(dòng)稀釋方案操作,測(cè)定結(jié)果。1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用2檢驗(yàn),以P<0.05為差異有顯著性。2 結(jié)果2.1 MTX血清濃度 24 h血清MTX濃度16 m

7、ol/L 29例次,MTX濃度在1640 mol/L的患兒53例次,4060 mol/L 12例次,60 mol/L 12例次。48 h血清MTX濃度1 mol/L 88例次, MTX濃度1 mol/L 12例次。72 h血清MTX濃度<0.2 mol/L 47例次,0.2 mol/L 14例次。96 h血清MTX濃度<0.05 mol/L 1例次,0.05 mol/L 9例次。表1 HDMTX不良反應(yīng)發(fā)生情況(略)Table 1 The adverse drug reactions of highdose methotrexate (HDMTX) chemothe

8、rapy for children with acute lymphoblastic leukemia2.2 不良反應(yīng) HDMTX常見的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶一過性升高、 口腔黏膜潰瘍、 發(fā)熱、 骨髓輕度抑制、 局部皮疹。肝功能損害主要表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高,通過保肝等處理,大多在12周恢復(fù)正常。另外,發(fā)熱、皮疹、胃腸道反應(yīng)、口腔潰瘍經(jīng)對(duì)癥治療在35 d內(nèi)消失。2.3 MTX血藥濃度與不良反應(yīng)關(guān)系 24 h MTX血藥濃度>40 mol/L,黏膜損害發(fā)生率為79.2%(19/24), 1640 mol/L黏膜損害發(fā)生率為15.1%(8/53)。而24 h MTX濃度&

9、gt;40 mol/L肝功能損害發(fā)生率為75.0%( 18/24), 1640 mol/L肝功能損害發(fā)生率為17.0% (9/53),與化療之前的護(hù)肝措施和水化有關(guān)。表2 24 h MTX血藥濃度毒副作用發(fā)生率比較(略)Table 2 The adverse drug reaction rate with 24 h plasma concentration of highdose methotrexate與1640 mol/L組比較: *P<0.05(2檢驗(yàn))3 討論 MTX治療ALL的機(jī)制是MTX競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶,使DNA合成障礙,從而抑制白血病細(xì)胞的增殖,但同時(shí)對(duì)體內(nèi)

10、增殖迅速的組織如黏膜、骨髓等同樣可以造成損傷,導(dǎo)致一系列的臨床癥狀。由于常規(guī)使用了司瓊類藥物做預(yù)防,只有40.6 %出現(xiàn)消化道癥狀,主要表現(xiàn)為惡心和嘔吐,但無1例影響到病人的化療??谇粷儼l(fā)生率為26.7 %,其疼痛可以影響到病人的進(jìn)食,應(yīng)用漱口液等進(jìn)行口腔清潔及護(hù)理,預(yù)防繼發(fā)感染。所有口腔潰瘍均在1 周內(nèi)愈合,沒有發(fā)生繼發(fā)感染。本研究55.5%用藥后1 周白細(xì)胞降至4. 0 ×109/L 以下, 其中11例白細(xì)胞計(jì)數(shù)小于1. 0 ×109/L,無嚴(yán)重感染發(fā)生,10例應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子制劑等升白藥物。本組病例31.7 %ALT升高,最高達(dá)415 u/L,未發(fā)現(xiàn)患兒有黃疸

11、、肝腫大等臨床表現(xiàn),給予相應(yīng)的保肝護(hù)肝治療,2 周后ALT恢復(fù)正常。本研究分別有5%有心臟癥狀3%有腎毒性癥狀,經(jīng)過對(duì)癥處理,2周后恢復(fù)正常。 文獻(xiàn)6,7報(bào)道,只有當(dāng)MTX血藥濃度達(dá)到有細(xì)胞毒性時(shí),才能對(duì)腫瘤細(xì)胞有抑制作用,因?yàn)镸TX飽和了二氫葉酸還原酶的所有結(jié)合點(diǎn)后才能最大程度地抑制DNA的合成。在HDMTX 治療過程中,血漿MTX濃度高于16 mol/ L的ALL患兒,其治療失敗的危險(xiǎn)性降低。MTX不良反應(yīng)的發(fā)生率取決于HDMTX 血藥濃度的高低和持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短。本研究中,24 h血清MTX濃度60 mol/L 13例次, 48 h MTX濃度1 mol/L 12例次,72 h血清MTX濃

12、度0.2 mol/L 14例次,96 h血清MTX濃度0.05 mol/L 9例次,不良反應(yīng)的發(fā)生率均明顯增高。因此,在應(yīng)用HDMTXCF 治療ALL 患兒時(shí),應(yīng)根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)及時(shí)調(diào)整用量,實(shí)施合理的個(gè)體化治療方案?!緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1 柳彩鳳, 劉桂蘭, 陸愛東. 兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病治療進(jìn)展J.實(shí)用兒科臨床雜志, 2003,18(5):389-392.2 AQUERRETU Z,ALDAZ A,GIRALDEZ J,et al. Pharmacodynamics of Highdose methotrexate in pediatric patientsJ. Ann Pharmacothe

13、r, 2002,36(9):1344-1348.3 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組.小兒急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議(第二次修訂草案)J.中華兒科雜志,1999,37(5):305-309.4 殷慧君.小兒急性白血病化學(xué)治療M.北京:科學(xué)出版社,1996:58-61. 5 孫黎明, 支文靖, 武萬水, 等. COALL97方案治療急性淋巴細(xì)胞白血病臨床及實(shí)驗(yàn)室研究J.實(shí)用兒科臨床雜志, 2005, 20(1):10- 12.6 EVANS W E,RELLING M V, BOYETT J M,et al.Dose pharmacokinetic variability influence the efficacy of highdose methotrexate for

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