雌激素與抗衰老

1、雌激素與抗衰老的研究雌激素與抗衰老的研究及臨床應(yīng)用及臨床應(yīng)用浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院周堅紅內(nèi)容要點 衰老的表現(xiàn) 雌激素的生理作用 雌激素與女性衰老的關(guān)系 雌激素抗衰老的臨床應(yīng)用衰老（衰老（aging or senescence） 隨年齡增加 機體逐漸出現(xiàn)退行性變化 死亡率上升 普遍性 內(nèi)因性 進行性 有害性實質(zhì)：實質(zhì)：身體各部分器官系統(tǒng)的功能身體各部分器官系統(tǒng)的功能普遍的普遍的逐漸衰退的過程逐漸衰退的過程衰老的細胞變化衰老的細胞變化 組織中細胞數(shù)量減少，細胞分化與修復(fù)的功能明顯減退 細胞出現(xiàn)空泡樣改變，有淀粉樣蛋白和免疫復(fù)合物類沉積，細胞內(nèi)出現(xiàn)脂褐素，是衰老機體的普遍現(xiàn)象 細胞核攜帶的大量

2、遺傳信息被改變或丟失，細胞生理活動出現(xiàn)紊亂，細胞喪失原有的活力，逐漸發(fā)生退行性變化衰老的機體變化衰老的機體變化 體內(nèi)水分和固體成分，如肌肉、肝、腎器官細胞數(shù)減少 體內(nèi)總水分應(yīng)占體重的60%，到老年期減少到45-50% 肌肉占體重的比例由年輕人的50%降到25% 體液量的下降、實質(zhì)細胞的減少和細胞內(nèi)液的減少，體內(nèi)鉀含量降低與老年人常見的肌無力有關(guān) 脂肪明顯增多衰老的代謝機能下降衰老的代謝機能下降 機體代謝所需酶類和生物活性物質(zhì)含量減少，胃蛋白酶、細胞色素氧化酶、血清脂蛋白脂酶等生物活性下降 老年人酶活力降低40-60%，基礎(chǔ)代謝率下降15%，使得機體整體代謝功能減退內(nèi)分泌代謝、生殖、神經(jīng)傳導(dǎo)等生

3、理功能呈現(xiàn)下降趨勢內(nèi)分泌代謝、生殖、神經(jīng)傳導(dǎo)等生理功能呈現(xiàn)下降趨勢衰老的免疫機能改變衰老的免疫機能改變 胸腺及骨髓的退化使t細胞生成受到影響，t細胞殺傷效應(yīng)、增殖情況及細胞因子產(chǎn)生都有變化 淋巴細胞對特異性抗原刺激的反應(yīng)性下降，抗體效價降低 免疫應(yīng)答能力低下，對細菌、病毒產(chǎn)生的抗體效價降低患病常表現(xiàn)為復(fù)雜難以控制，恢復(fù)時間長患病常表現(xiàn)為復(fù)雜難以控制，恢復(fù)時間長衰老的抗氧化機能改變衰老的抗氧化機能改變 衰老機體的血漿過氧化脂質(zhì)（lpo）隨齡而增高 衰老過程中紅細胞的超氧化物歧化酶（sod）活性隨齡而降低 sod能清除體內(nèi)產(chǎn)生的過多自由基，已成為衰老生物學的重要標志有助于健康長壽有助于健康長壽保持

4、機體的抗氧化能力保持機體的抗氧化能力維持維持sod在較高的水平在較高的水平衰老時各系統(tǒng)的生理變化衰老時各系統(tǒng)的生理變化 循環(huán)系統(tǒng) 呼吸系統(tǒng) 消化系統(tǒng) 泌尿系統(tǒng) 神經(jīng)系統(tǒng) 內(nèi)分泌系統(tǒng)女性壽命長于男性的主要原因女性壽命長于男性的主要原因 雌激素發(fā)揮抗衰老作用有關(guān) 上調(diào)抗氧化物基因 長壽相關(guān)的基因表達 延緩機體器官和組織的退行性變化女性比男性平均壽命長女性比男性平均壽命長510年年vina j et al, biol chem,2008雌激素的生理作用雌激素的生理作用 雌激素的產(chǎn)生器官 雌激素產(chǎn)生的細胞 雌激素的成分 雌激素的作用卵巢（95%）腎上腺皮質(zhì)胎盤卵泡顆粒細胞黃體顆粒細胞促進生殖系統(tǒng)生長發(fā)

5、育第二性征的出現(xiàn)促進和維持機體多系統(tǒng)的發(fā)育和功能雌酮（estrone）30雌二醇（estradiol）雌三醇（estriol）20雌激素的受體雌激素的受體 受體的類型高度的同源性 er er 受體的分布靶器官雌激素作用的靶器官雌激素作用的靶器官腦眼睛 牙齒 血管舒縮 心臟 乳房 結(jié)腸泌尿生殖道骨質(zhì)生殖系統(tǒng)生殖系統(tǒng)乳腺組織乳腺組織泌尿系統(tǒng)泌尿系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)臟：血管、肝、腎內(nèi)臟：血管、肝、腎皮膚皮膚骨骼骨骼雌激素與女性衰老的關(guān)系雌激素與女性衰老的關(guān)系 女性的卵巢儲備時間約3035年 隨年齡增加原始卵泡逐漸耗竭 青春期3050萬 2040歲7萬 40歲后1萬 絕經(jīng)后數(shù)百個卵巢開始卵巢開始退化

6、萎縮退化萎縮 雌激素與女性衰老的關(guān)系雌激素與女性衰老的關(guān)系 絕經(jīng)后雌激素的減少，無疑會引起全身各系統(tǒng)的改變 不同的器官和組織水平，雌激素的降低發(fā)揮了不同程度的作用 血管舒縮癥狀 泌尿生殖道萎縮 神經(jīng)精神癥狀 老年性疾病的發(fā)生率增加與衰老直接相關(guān)雌激素低下導(dǎo)致泌尿生殖系統(tǒng)萎縮雌激素低下導(dǎo)致泌尿生殖系統(tǒng)萎縮 雌激素缺乏的年輕女性子宮發(fā)育不良 卵巢早衰生殖道萎縮、性欲下降等 絕經(jīng)后生殖泌尿系統(tǒng)萎縮影響非常明確影響非常明確長期的臨床實踐表明：長期的臨床實踐表明：雌激素能夠有效地治療低雌激素引起的雌激素能夠有效地治療低雌激素引起的泌尿生殖道萎縮泌尿生殖道萎縮雌激素缺乏引起骨質(zhì)疏松雌激素缺乏引起骨質(zhì)疏松

7、人類的骨代謝：骨形成和骨吸收 雌激素是抑制骨吸收的 雌激素缺乏時，骨吸收增加，加速骨丟失 骨質(zhì)疏松癥治療缺乏有效地藥物，預(yù)防較治療更為重要 ht可預(yù)防骨密度的快速下降雌激素調(diào)節(jié)心血管疾病雌激素調(diào)節(jié)心血管疾病 內(nèi)源性雌激素通過直接調(diào)節(jié)血管和間接調(diào)節(jié)心臟危險因素而發(fā)揮作用 雌激素促進血管擴張，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞生長和移行 年齡增加和絕經(jīng)是導(dǎo)致脂肪代謝異常的主要因素 肥胖加重脂肪代謝異常 絕經(jīng)后脂代謝異常與動脈粥樣硬化直接相關(guān)e降低影響心血管系統(tǒng)功能降低影響心血管系統(tǒng)功能絕經(jīng)后心血管病的發(fā)生率是絕經(jīng)前絕經(jīng)后心血管病的發(fā)生率是絕經(jīng)前23倍倍ht能否預(yù)防絕經(jīng)后婦女的冠心病備受關(guān)注能否預(yù)防絕經(jīng)后婦女的冠心病備受

8、關(guān)注雌激素調(diào)節(jié)心血管疾病雌激素調(diào)節(jié)心血管疾病 年齡在5055歲婦女，絕經(jīng)早期ht減少冠心病的發(fā)生 60歲單用et使chd發(fā)病率減少50% 而年齡70歲或絕經(jīng)20年以上開始ht增加chd的發(fā)病率 子宮切除者，任何年齡開始et不增加chd的風險ht降低所有降低所有60歲婦女總死亡率歲婦女總死亡率50% manson je,et al. n engl j med, 2007雌激素調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)和認知功能雌激素調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)和認知功能 性激素：對人體各個發(fā)育階段腦功能有調(diào)節(jié)作用 e：大腦的學習、記憶、情緒及運動協(xié)調(diào)功能 絕經(jīng)過渡期：部分女性出現(xiàn)失眠、健忘、情緒不穩(wěn)定、煩躁易怒 絕經(jīng)后婦女： 早期可表現(xiàn)輕度

9、認知功能障礙 最早和最突出的表現(xiàn)最早和最突出的表現(xiàn)學習記憶功能下降學習記憶功能下降 是隨著婦女卵巢功能自然衰退而出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變 suzuki s,et al.front neuroendocrinol,2009個體差異很大：年齡、遺傳個體差異很大：年齡、遺傳et：對較年輕婦女的認知功能有改進作用：對較年輕婦女的認知功能有改進作用 特別改進了詞匯記憶和注意力特別改進了詞匯記憶和注意力 尤其是有癥狀和近期絕經(jīng)的婦女尤其是有癥狀和近期絕經(jīng)的婦女雌激素與糖代謝雌激素與糖代謝 絕經(jīng)對糖尿病的影響尚有爭議 絕經(jīng)后ht 可能改善胰島素抵抗而減少糖尿病的發(fā)生風險 對已確診糖尿病的患者的糖代謝有益

10、或無影響雌激素調(diào)節(jié)皮膚生理雌激素調(diào)節(jié)皮膚生理 雌激素：起著重要的調(diào)節(jié)作用 上皮角化 皮膚纖維化 黑色素沉著 年齡：皮膚干燥、粗糙變薄、皺紋增多、彈性下降人體衰老意味著機體組織結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化人體衰老意味著機體組織結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化衰老在皮膚的表現(xiàn)尤為突出，遠較其他器官明顯衰老在皮膚的表現(xiàn)尤為突出，遠較其他器官明顯早絕經(jīng)婦女早絕經(jīng)婦女ht可明顯延緩皮膚衰老可明顯延緩皮膚衰老/白嫩白嫩遺傳因素遺傳因素生活方式生活方式雌激素與血液系統(tǒng)雌激素與血液系統(tǒng) 血液系統(tǒng)的老化：不同程度的改變 血凝活性 纖溶活性 血小板活動 血管內(nèi)皮細胞 雌激素起著極其重要的作用 stevenson s,et al, cli

11、n interv aging, 2007血栓風險血栓風險影響血液系統(tǒng)的因素：影響血液系統(tǒng)的因素：遺傳遺傳環(huán)境因素，飲食習慣、是否吸煙、運動環(huán)境因素，飲食習慣、是否吸煙、運動調(diào)節(jié)多種蛋白合成調(diào)節(jié)多種蛋白合成雌激素與惡性腫瘤雌激素與惡性腫瘤 乳腺癌： 60歲應(yīng)用ht 5年發(fā)生率下降 whi資料ht 5.2年 1萬個婦女增加8例 對無子宮婦女，單用et，未增加風險 子宮內(nèi)膜癌：應(yīng)用孕激素可以避免風險 結(jié)腸癌：風險顯著下降 上皮性卵巢癌：危險度可能輕度增加許多惡性腫瘤隨著年齡增加而發(fā)病率升高許多惡性腫瘤隨著年齡增加而發(fā)病率升高乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌高發(fā)年齡乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌高發(fā)年齡4049歲歲性激素治療（

12、性激素治療（hormone therapy） 女性因卵巢功能衰退 性激素不足 出現(xiàn)或?qū)l(fā)生健康問題時補充 是女性抗衰老治療的重要內(nèi)容之一是女性抗衰老治療的重要內(nèi)容之一雌激素抗衰老的臨床應(yīng)用雌激素抗衰老的臨床應(yīng)用探索個體化的用藥方案（病例）探索個體化的用藥方案（病例） 對每個人的用藥劑量需要進行摸索 雌激素劑量的判斷依據(jù) 癥狀緩解的程度 e2達到月經(jīng)周期早卵泡期水平180pmol/l 孕激素劑量 序貫方案每月1014天，使內(nèi)膜轉(zhuǎn)化 地屈孕酮1020mg/d 甲羥孕酮410mg/d 微?；S體酮200300mg/d 連續(xù)聯(lián)合1/21/3序貫劑量因人而異按需用藥注重監(jiān)測個體化用藥是關(guān)鍵個體化用藥是關(guān)

13、鍵考慮因素考慮因素：1.年齡2.有無子宮3.危險因素4.卵巢功能衰退情況 絕經(jīng)過渡期 絕經(jīng)后早期 絕經(jīng)晚期 5.癥狀（僅外陰陰道癥狀，局部）每位婦女都是獨一無二的，有她自己的危險和利益?zhèn)€體危險譜對每一位婦女都是最重要的當婦女相望ht時，個體化治療獲得健康利益危險最小提高qol用藥原則用藥原則 效果最好效果最好 副作用最少副作用最少 劑量最低劑量最低 接受性最佳接受性最佳 價格最適宜價格最適宜對于提前絕經(jīng)的婦女對于提前絕經(jīng)的婦女劑量較一般要大劑量較一般要大至少用至正常自發(fā)性絕經(jīng)年齡至少用至正常自發(fā)性絕經(jīng)年齡之后，應(yīng)按照正常絕經(jīng)后婦女管理指南之后，應(yīng)按照正常絕經(jīng)后婦女管理指南嚴格掌握嚴格掌握hth

14、t的適應(yīng)證和禁忌證的適應(yīng)證和禁忌證 應(yīng)用雌激素對絕經(jīng)期婦女的機體各系統(tǒng)和疾病的發(fā)生和進展產(chǎn)生近期和遠期影響，存在較大的個體差異 bucciarelli p,climacteric,2009 由于個體遺傳因素、健康狀況、生活方式等差異，掌握適應(yīng)證和禁忌證 探索個性化抗衰老用藥方案，是臨床醫(yī)師具有挑戰(zhàn)性的長期任務(wù)適應(yīng)證：適應(yīng)證：a a級推薦級推薦1.1. 絕經(jīng)相關(guān)癥狀絕經(jīng)相關(guān)癥狀 血管舒縮障礙，潮熱、盜汗血管舒縮障礙，潮熱、盜汗 睡眠障礙睡眠障礙 疲倦，情緒不振，易激動疲倦，情緒不振，易激動 煩燥，頭痛，輕度抑郁煩燥，頭痛，輕度抑郁2. 2. 泌尿生殖道萎縮相關(guān)的問題泌尿生殖道萎縮相關(guān)的問題 陰道

15、干澀、疼痛、反復(fù)性陰道炎陰道干澀、疼痛、反復(fù)性陰道炎 細菌引起的膀胱炎、性交后膀胱炎細菌引起的膀胱炎、性交后膀胱炎 尿頻和、尿急、排尿困難、夜尿尿頻和、尿急、排尿困難、夜尿3.3.骨質(zhì)疏松癥的高危因素（含低骨量）骨質(zhì)疏松癥的高危因素（含低骨量） 及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥禁忌證：禁忌證：1. 已知或懷疑妊娠已知或懷疑妊娠2. 原因不明的陰道出血或子宮內(nèi)膜增生原因不明的陰道出血或子宮內(nèi)膜增生3. 已知或懷疑患有乳腺癌已知或懷疑患有乳腺癌4. 已知或懷疑患有與性激素相關(guān)的惡性腫瘤已知或懷疑患有與性激素相關(guān)的惡性腫瘤5. 患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病

16、 （最近（最近6個月內(nèi)）個月內(nèi)）6. 嚴重肝腎功能障礙嚴重肝腎功能障礙7. 血卟啉癥、耳硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡血卟啉癥、耳硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡8. 腦膜瘤（禁用孕激素）腦膜瘤（禁用孕激素） 子宮內(nèi)膜癌子宮內(nèi)膜癌乳腺癌乳腺癌慎用情況慎用情況 子宮肌瘤子宮肌瘤 子宮內(nèi)膜異位癥子宮內(nèi)膜異位癥 尚未控制的糖尿病及嚴重高血壓尚未控制的糖尿病及嚴重高血壓 有血栓栓塞性疾病史或血栓形成傾向有血栓栓塞性疾病史或血栓形成傾向 膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高催乳膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高催乳素血癥素血癥 系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡 乳腺良性疾病、乳腺癌家族史乳腺良性疾病、乳腺癌家族史把握把握ht的啟動時間的啟動時間 絕經(jīng)過渡期可開始使用 卵巢功能減退的相關(guān)癥狀出現(xiàn) 發(fā)生于4350歲 絕經(jīng)10年內(nèi) 小于60歲 不推薦對70歲絕經(jīng)期婦女啟動ht whi steering committee.jama,2004ht的持續(xù)時間的持續(xù)時間 沒有必要和理由做強行限制沒有必要和理由