抗菌藥物的PDPK專家知識

1、抗菌藥物的抗菌藥物的pk/pdpk/pd及其及其臨床意義臨床意義以pk/pdpk/pd全球耐藥菌不斷增加抗生素使用不合理減少和預防耐藥菌合理應用抗生素優(yōu)化抗生素治療策略以以后抗生素時代到來 機體對藥物的作用機體對藥物的作用屬于藥代動力學藥代動力學 （pk），），包括藥物在體內吸收、分布、 代謝與排泄的動態(tài)變化過程pkpd 藥物對機體藥物對機體(包括病原體包括病原體)的作用的作用屬于 藥效動力學藥效動力學(pd),包括藥物在機體產生 療效的治療作用和不良反應pk/pd 研究是把pk 與pd 結合起來研究藥物劑量相對應的時間時間-濃度濃度-效應效應關系，可以反映藥物藥物-人體人體-病原體病原體之間

2、的關系pk 藥代動力學藥代動力學pd藥效學藥效學吸收吸收分布分布排泄排泄抗菌效果及抗菌效果及抗菌時間抗菌時間藥理、藥理、毒理學作用毒理學作用感染部位感染部位有效濃度有效濃度和持續(xù)時間和持續(xù)時間組織和體液中組織和體液中有效濃度有效濃度和持續(xù)時間和持續(xù)時間血漿血漿有效濃度有效濃度和持續(xù)時間和持續(xù)時間抗生素抗生素劑量劑量峰濃度(cmax)：藥物吸收過程中的最大血藥濃度血藥濃度-時間曲線下面積(auc） 反映藥物進入血循環(huán)的總量，代表藥物的生 物利用度是指當藥物在體內達動態(tài)平衡后，體內藥量與血藥濃度之比值,與藥物的脂溶性和蛋白結合率密切相關是指抑制細菌生長所需要抗菌藥物的最低濃度表示在給藥后，血藥濃度

3、大于mic的持續(xù)時間l%tmic 表示血藥濃度大于抗菌素后效應(pae) ： 指細菌與抗菌藥物短暫接觸，當藥物清除后，細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應lpae在設計合理給藥方案時具有重要參考價值 適當延長給藥間隔時間改持續(xù)靜脈給藥為大劑量沖擊療法9藥代動力學藥代動力學(pk)藥效學藥效學(pd)mic(最低抑菌濃度最低抑菌濃度)mbc(最低殺菌濃度最低殺菌濃度)mpc(防耐藥突變濃度防耐藥突變濃度)pae(抗生素后效應抗生素后效應)pk/pdcmax/mic auc24h/mic %tmic抗菌藥物抗菌藥物pk/pd研究將藥代動力學與藥效動力學參數(shù)合二為一研究將藥代動力學與藥效動力學參數(shù)合二為一

4、抗菌藥物的pk/pd分類時間依賴性抗菌素時間依賴性抗菌素tmic大于給藥間隔時間的50%，臨床療效較好時間依賴性且具有明顯的抗生素后效應時間依賴性且具有明顯的抗生素后效應(pae)(pae)的抗菌素的抗菌素l這類藥物呈時間依賴性，但pae較長l主要評價指標是aucmic多數(shù)-內酰胺類多數(shù)大環(huán)內酯類克林霉素等主要參數(shù)auc/mic(auic) cmax/mic 主要參數(shù)tmic主要參數(shù)auc/mic 阿奇霉素萬古霉素 氟康唑等氨基糖苷類氟喹諾酮類甲硝唑等時間依賴且pae較長 抗菌作用與和細菌接觸時間密切相關對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度 與時間有關，且pae較長時間依賴性濃度依賴性抗菌藥物的pk

5、/pd分類抗菌藥物三角理論抗菌藥物三角理論pkpd是將藥動學和體外藥效學的參數(shù)綜合，反映致病原-人體-藥物三者之間相互關系根據抗菌藥物的pkpd制定抗菌藥物的臨床用藥方案，從而優(yōu)化藥物應用，促進抗菌藥物的合理使用提高治療效果減少細菌耐藥防止毒副作用時間依賴性抗菌素的應用時間依賴性抗菌素的應用這類藥物療效的評價參數(shù)為tmic(或%tmic）要清除病原菌，治療藥物濃度必須維持在mic以上，維持的時間即濃度在mic以上的時間甚為關鍵在一般情況下，在臨床當4060時間體內血藥濃度超過了mic時，藥物的療效達到最佳，但不同的藥物各有差異總藥量不變通過增加總藥量不變通過增加給藥次數(shù)給藥次數(shù)可可增增加加ta

6、mtam（%tmic)%tmic)可獲得更高的可獲得更高的細菌學療效細菌學療效-內酰胺類抗菌藥物內酰胺類抗菌藥物l此類藥物包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯 類和單環(huán)類等l-內酰胺類抗菌藥物內酰胺類抗菌藥物的tmic至少應為給藥間歇時間的4050才能達到最佳的殺菌效果l因此，此類抗菌藥物通常需要通過增加給藥次數(shù)或延長滴注時間來增加tmic，以達到更佳的治療效果l但是還需考慮藥物的半衰期，如頭孢曲松（半衰期長），每1224 h給藥1次就能夠持續(xù)維持有效的血漿藥物濃度-內酰胺類抗菌藥物內酰胺類抗菌藥物u碳青霉素烯類抗生素：如亞胺培南、美洛培南等l 對繁殖期和靜止期細菌均有強大殺菌活性，又存在pae

7、，因此臨床應用該類藥物時理論上可適當延長藥物給藥間隔時間，采取每日2-3次的給藥方案l但很多研究結果表明，通過增加給藥次數(shù)或延長滴注時間可以得到更好的治療效果u有研究表明，持續(xù)24小時靜滴某些-內酰胺類抗菌藥物可取得更好的治療效果，但藥物的理化穩(wěn)定性問題限制了其臨床上的應用-內酰胺類抗菌藥物內酰胺類抗菌藥物增加給藥次數(shù)比增加每次用藥劑量的治療效果更好增加給藥次數(shù)比增加每次用藥劑量的治療效果更好頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦使用劑量舒巴坦使用劑量基于舒普深藥代動力學參數(shù)計算基于舒普深藥代動力學參數(shù)計算大環(huán)內酯類抗菌藥物大環(huán)內酯類抗菌藥物l此類藥物從分類上基本屬于時間依賴性抗菌藥物l藥物在組織和細胞內濃

8、度常較同期血藥濃度高l傳統(tǒng)的大環(huán)內酯類抗菌藥物（如紅霉素）療效評價參數(shù)為tmictmic為4050時可以獲得理想的療效需要每日分次給藥l新大環(huán)內酯類藥物(如阿奇霉素)能夠迅速地廣泛分布到組織中，血清濃度較低組織半衰期較長，并且有較長的paepk/pd參數(shù)為auc/mic可每日給藥一次濃度濃度依賴性抗依賴性抗菌素的應用菌素的應用包括氟喹諾酮類、氨基糖苷類、甲硝唑和兩性霉素b等其對致病菌的殺菌活性取決于峰濃度可以通過提高cmax來提高療效，但不能超過最低毒性劑量其體內細菌清除率和臨床有效率與auc/mic、cmax/mic呈正相關多數(shù)藥物具有較長的pae 該類藥物的pk/pd特征決定了較大劑量較少

9、的給藥次數(shù)是最佳的給藥方法l氟喹諾酮類抗菌藥物cmax/mic和auc/mic為預測其療效的重要參數(shù)當cmax/mic8或者auc/mic100時，該類藥物細菌學療效較好多數(shù)喹諾酮類抗菌藥物有較長的pae和較高的組織濃度多數(shù)給藥方案為日劑量分1-2次給藥l此類藥物在在一定范圍的血藥濃度時，容易出現(xiàn)選擇性耐藥突變株目前國內左氧氟沙星采用400mg/日的劑量對肺炎鏈球菌及g-桿菌均不能獲得理想的auc/mic和cmax/mic，且易導致耐藥突變菌株的選擇性增殖和流行idsa(2007版)cap將左氧氟沙星劑量提升至750mg，仍作為治療cap的一線藥物之一l氨基糖苷類抗生素主要pk/pd參數(shù)為cm

10、axmic在日劑量不變的情況下，單次給藥較一日多次給藥能夠得到更高的cmax ，從而使cmaxmic比值增大，提高臨床療效l氨基糖苷類抗生素在不良反應方面，日劑量單次給藥并不增加甚至可以減少耳腎毒性的發(fā)生率因為耳蝸毛細胞和腎小管上皮細胞攝取氨基苷類抗菌藥物的過程為飽和過程此類藥物的pae也具有濃度依賴性高濃度不易選擇耐藥但要注意cmax不可超過最低毒性劑量時間依賴性且具有明顯的抗生素后時間依賴性且具有明顯的抗生素后效應效應(pae)(pae)的抗菌素的抗菌素萬古霉素屬于時間依賴性抗菌藥物，在一定濃度范圍內，其抗菌療效與其給藥間隔內濃度大于mic的時間（tmic）有關但其有較長的pae和半衰期動

11、物感染模型和臨床pk/pd研究結果顯示以auc/mic為參數(shù)預測萬古霉素的抗菌療效更合適目前給藥方法為：萬古霉素2.0g/d, 0.5 q6h或 1.0 q12h需要維持血藥谷濃度，避免誘導耐藥pk/pd 優(yōu)化抗菌藥物應用的注意點時間依賴性與濃度依賴性抗菌藥物的分類是相對的，任何抗菌藥物的臨床效應都離不開藥物作用的時間與濃度l時間依賴性抗菌藥物必須在一定濃度的基礎上，血藥濃度應在mic 的4-5 倍l濃度依賴性抗菌藥物與auc有很大的相關性無論時間依賴性與濃度依賴性抗菌藥物都與pae有密切關系pk/pd 優(yōu)化抗菌藥物應用的注意點mic是反映抗菌藥物對病原菌體外抗菌活性的主要定量參數(shù)，但不能反映抗菌藥物在體內的抗菌活性變化的時間過程抗菌藥物敏感性折點主要是根據血藥濃度、體外實驗結果和一些其他因素計算出來，再經過一定臨床驗證得到的我們知道測定mic，知道計算血藥濃度，可如果感染不在血液，而在組織中，應怎樣處理？pk/pd 優(yōu)化抗菌藥物應用的注意點pk/pd與重癥感染與重癥感染重癥感染的特點重癥感染的特點pk/pdpk/pd在一般患者與重癥感染患者中存在差異在一般患者與重癥感染患者中存在差異表觀分布容積（表觀分布容積（vd)vd)清除率（清除率（clcl）膿毒癥的抗生素使用調整膿毒癥的抗生素使用調整ld = vdct（目標藥物濃度），單獨依賴于藥物的vd，與肝、腎功能無關l膿毒