抗膽堿能藥物在COPD治療中的地位專業(yè)研究

1、 抗膽堿能藥物在抗膽堿能藥物在copd治療中的地位治療中的地位 浙江醫(yī)院浙江醫(yī)院 欽光躍欽光躍1優(yōu)選課件 膽堿能性氣道收縮在膽堿能性氣道收縮在copd發(fā)病機制中的地位發(fā)病機制中的地位 膽堿能性氣道收縮引起膽堿能性氣道收縮引起copd氣流受限，氣體陷氣流受限，氣體陷閉，肺過度充氣的主要可逆機制閉，肺過度充氣的主要可逆機制 抗膽堿能藥物作用機理抗膽堿能藥物作用機理 思力華如何積極影響疾病進程思力華如何積極影響疾病進程主要內容主要內容2優(yōu)選課件copd: 定義定義 慢性阻塞性肺疾病 (copd) 是一種可預防和可治療的疾病，其特點是氣流受限，不完全可逆。 氣流受限呈進行性發(fā)展的，與肺部對有害顆粒所產

2、生的異常的炎癥性反應有關。 盡管copd主要影響肺臟，但同時也會產生嚴重的全身性后果。celli br, et al. eur respir j. 2004;23(6):932-946; gold statement ajrccm 2007.3優(yōu)選課件copd發(fā)病的危險因素發(fā)病的危險因素吸煙職業(yè)接觸粉塵和化學品被動吸煙室內外的空氣污染gold 2008 4優(yōu)選課件barnes pj (1999; 2000)copd發(fā)病機制：發(fā)病機制：包括氣道炎癥和迷走神經通路包括氣道炎癥和迷走神經通路肺泡巨噬細胞中性粒細胞肺泡壁受損（肺氣腫）氣道粘液過度分泌（慢性支氣管炎）細胞因子(il-8)有害物質 刺激迷

3、走神經乙酰膽堿釋放平滑肌收縮氣道痙攣5優(yōu)選課件引自: hansel t/barnes p. an atlas of copd. 2004 氣道上皮中樞神經系統(tǒng)迷走神經副交感神經節(jié)achachach炎癥細胞介質粘膜下腺毒蕈堿受體刺激物(如吸煙、細菌、病毒)氣道平滑肌收縮氣道平滑肌收縮粘液分泌過多膽堿能神經張力增高是膽堿能神經張力增高是copd發(fā)病機制中發(fā)病機制中主要的可逆因素主要的可逆因素barnes pj. mechanism in copd .chest 2000:117;10s-14s6優(yōu)選課件barnes pj (1999)正常人正常人copd患者患者迷走神經張力迷走神經張力抗膽堿能藥物

4、抗膽堿能藥物氣道阻力氣道阻力 1/半徑半徑4乙酰膽堿乙酰膽堿同等的迷走神經張力對copd患者的氣道阻力具有更顯著的影響抗膽堿能藥物是抗膽堿能藥物是copdcopd治療中最有效的支氣管擴張劑治療中最有效的支氣管擴張劑2 2 抗膽堿能藥物阻斷乙酰膽堿的作用，抗膽堿能藥物阻斷乙酰膽堿的作用，從而擴張氣道從而擴張氣道7優(yōu)選課件 膽堿能性氣道收縮在膽堿能性氣道收縮在copd發(fā)病機制中的地位發(fā)病機制中的地位 膽堿能性氣道收縮引起膽堿能性氣道收縮引起copd氣流受限，氣體陷氣流受限，氣體陷閉，肺過度充氣的主要可逆機制閉，肺過度充氣的主要可逆機制 抗膽堿能藥物作用機理抗膽堿能藥物作用機理 思力華如何積極影響疾

5、病進程思力華如何積極影響疾病進程主要內容主要內容8優(yōu)選課件 氣道纖維化性狹窄 肺泡破壞使彈性回縮力減弱 肺泡支撐破壞使小氣道關閉copd治療主要針對可逆因素治療主要針對可逆因素姚婉貞，徐永健，主編。慢性阻塞性肺疾病，北京大學醫(yī)學出版社，2007年，第一版9優(yōu)選課件氣流受限和氣體陷閉氣流受限和氣體陷閉氣體交換異常氣體交換異常粘液高分泌粘液高分泌肺動脈高壓肺動脈高壓copd的病理生理變化的病理生理變化gold 200810優(yōu)選課件氣道阻力增加 （結構改變、分泌物阻塞、平滑肌收縮、肺泡牽張氣道開放力下降）肺泡彈性回縮力下降正常正常肺泡壁牽拉肺泡壁牽拉/牽張牽張力力copd肺泡壁牽拉肺泡壁牽拉/牽張力

6、牽張力減少減少呼氣流速受限的機制呼氣流速受限的機制11優(yōu)選課件copdcopd患者氣流受限的機制患者氣流受限的機制copd患者因為肺泡彈性回縮力喪失、支持結構破壞患者因為肺泡彈性回縮力喪失、支持結構破壞以及小氣道狹窄而致氣流受限以及小氣道狹窄而致氣流受限12優(yōu)選課件copd患者呼吸狀態(tài)患者呼吸狀態(tài)13優(yōu)選課件copd患者動態(tài)過度充氣的演示患者動態(tài)過度充氣的演示irv:irv:補吸氣量；補吸氣量；eelveelv：呼氣末肺容量：呼氣末肺容量14優(yōu)選課件 氣體陷閉(air trapping)是一種病理生理學現(xiàn)象，累及所有copd患者，造成肺過度充氣(hyperinflation) 氣體陷閉發(fā)生于c

7、opd患者靜態(tài)和動態(tài)呼吸頻率加快時，患者因氣流受限無法將吸入的氣體盡可能呼出 氣流受限源于氣道狹窄、小氣道受壓提前閉合以及肺泡彈性回縮力減退 氣體陷閉與copd患者產生氣促感密切相關 氣流受限與氣體陷閉關聯(lián) 隨著copd疾病進展，fev1進行性下降，氣流受限與氣體陷閉也同時不斷加重氣流受限、氣體陷閉與氣流受限、氣體陷閉與copd進展進展15優(yōu)選課件氣體陷閉導致的氣體陷閉導致的copd臨床后果臨床后果呼出氣流受限呼出氣流受限氣體陷閉氣體陷閉呼吸困難呼吸困難活動減退活動減退健康相關生活質量變差健康相關生活質量變差生理機能失調生理機能失調致殘致殘疾病進展疾病進展死亡死亡運動能力降低運動能力降低急性加

8、重急性加重hrqolfev1不斷下降標志不斷下降標志著著copd進展進展，呼出氣流，呼出氣流受限進行性加重，氣體受限進行性加重，氣體陷閉同時加重陷閉同時加重氣體陷閉也是氣體陷閉也是copd急性加重發(fā)作的動因急性加重發(fā)作的動因之一之一16優(yōu)選課件擴張氣道擴張氣道 緩解氣體陷閉緩解氣體陷閉 改善預后改善預后copd治療的核心治療的核心呼出氣流受限呼出氣流受限氣體陷閉氣體陷閉呼吸困難呼吸困難活動減退活動減退健康相關生活質量變差健康相關生活質量變差生理機能失調生理機能失調致殘致殘疾病進展疾病進展死亡死亡運動能力降低運動能力降低急性加重急性加重hrqol呼吸困難呼吸困難好轉好轉活動增加活動增加健康相關生

9、活質量變差健康相關生活質量變差糾正生理機能失調糾正生理機能失調運動能力改善運動能力改善減少急性加重減少急性加重hrqol擴張氣道擴張氣道緩解氣體陷閉緩解氣體陷閉 hrqolcopd治療的治療的核心核心17優(yōu)選課件 膽堿能性氣道收縮在膽堿能性氣道收縮在copd發(fā)病機制中的地位發(fā)病機制中的地位 膽堿能性氣道收縮引起膽堿能性氣道收縮引起copd氣流受限，氣體陷氣流受限，氣體陷閉，肺過度充氣的主要可逆機制閉，肺過度充氣的主要可逆機制 抗膽堿能藥物作用機理抗膽堿能藥物作用機理 思力華如何積極影響疾病進程思力華如何積極影響疾病進程主要內容主要內容18優(yōu)選課件正常人正常人copd患者患者迷走神經張力迷走神經

10、張力抗膽堿能藥物抗膽堿能藥物氣道阻力氣道阻力 1/半徑半徑4乙酰膽堿乙酰膽堿barnes pj (1999)同等的迷走神經張力對copd患者的氣道阻力具有更顯著的影響迷走神經張力增高是造成迷走神經張力增高是造成copdcopd氣道氣道狹窄最主要的可逆因素狹窄最主要的可逆因素19優(yōu)選課件思力華思力華(噻托溴銨噻托溴銨)治療治療6周時肺功能參數(shù)周時肺功能參數(shù)tlcfrc*p0.01, p0.001 vs 安慰劑*svcrv思力華思力華 安慰劑安慰劑 (l)maltais et al. chest 2005;128:1168-78 增加深吸氣量增加深吸氣量 (ic)210ml改善氣體陷閉改善氣體陷閉

11、增加增加fev1 230mlfvc 410ml擴張支氣管擴張支氣管20優(yōu)選課件若有伴有反復急性加重若有伴有反復急性加重, , 加吸入型糖皮質激素加吸入型糖皮質激素伴有慢性呼吸衰竭需長期伴有慢性呼吸衰竭需長期氧療或考慮手術治療氧療或考慮手術治療gold 200821優(yōu)選課件首選思力華（噻托溴銨）長期維持治療首選思力華（噻托溴銨）長期維持治療強效緩解氣體陷閉強效緩解氣體陷閉 膽堿能神經張力增高是copd發(fā)病機理中的主要可逆因素持續(xù)非特異性炎癥致膽堿能張力增高copd患者氣道中m受體表達增加 思力華 (噻托溴銨)是一個強效、長效抗膽堿支氣管擴張劑針對性抗膽堿作用機制，強效擴張氣道，緩解氣體陷閉針對性

12、抗膽堿作用機制，支擴療效優(yōu)于laba/laba+ics用藥安全性優(yōu)于laba/laba+ics 其他支擴劑缺少氣體陷閉研究，沒有完整研究數(shù)據(jù)22優(yōu)選課件m3受體受體擴張支氣管擴張支氣管迷走神經迷走神經乙酰膽堿乙酰膽堿氣道阻塞氣道阻塞長效擴張支氣管長效擴張支氣管阻斷阻斷m3受體受體思力華m1受體起信息傳遞作用，促進膽堿能神經反射，從而引起支氣管收縮m2受體抑制乙酰膽堿釋放，使支氣管舒張m3受體介導乙酰膽堿，使支氣管收縮，粘液分泌增多思力華思力華 高度特異性的長效高度特異性的長效m m3 3受體阻滯劑受體阻滯劑思力華思力華一天一次，一天一次，2424小時持續(xù)小時持續(xù)擴張氣道，保持氣流通暢擴張氣道，

13、保持氣流通暢思力華：獨一無二的m3受體阻斷機制，能持續(xù)24小時保持氣道通暢，同時減少粘液分泌1,21、casaburi r, mahler da, jones pw, et al. a long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. eur respir j. 2002;19:217-224. 2、disse b, speck ga, rominger kl, et al. tiotropium (spiriva): mechanistical con

14、siderations and clinical profile in obstructive lung disease. life sci 1999;64(6/7):457-464.23優(yōu)選課件 膽堿能性氣道收縮在copd發(fā)病機制中的地位 膽堿能性氣道收縮引起copd氣流受限，氣體陷閉，肺過度充氣的主要可逆機制 抗膽堿能藥物作用機理 思力華如何積極影響疾病進程主要內容主要內容24優(yōu)選課件copd治療目標治療目標 緩解癥狀 改善運動耐受性 改善健康狀況 預防和治療病情加重短期短期gold 2008長期長期 預防和治療并發(fā)癥 預防疾病進展 降低死亡率更好地生活，更好地生活，延長壽命延長壽命25優(yōu)

15、選課件思力華思力華 改善肺功能改善肺功能(fev1)影響影響copd疾病進程的核心因素疾病進程的核心因素減少減少 急性加重急性加重改善改善 呼吸困難呼吸困難改善改善 活動受限活動受限糾正糾正 生理機能失調生理機能失調提高提高 運動能力運動能力提高提高 健康相關生活質量健康相關生活質量26優(yōu)選課件噻托溴銨噻托溴銨 pm (n=35)time (hours) 9 am 3 pm 9 pm 3 am 9 am噻托溴銨噻托溴銨 am (n=37)安慰劑安慰劑 (n=33)fev1 (l)p0.01 tiotropium am and pm versus placebocalverley p et al

16、. thorax (2003)思力華思力華(噻托溴銨噻托溴銨)24小時持續(xù)擴張氣道小時持續(xù)擴張氣道27優(yōu)選課件6121824303642481.10第第30天天(穩(wěn)態(tài)穩(wěn)態(tài))00 1月數(shù)月數(shù)*87-103 ml 1.001.201.301.401.50支氣管擴張劑應用前支氣管擴張劑應用前 fev1 (l) 噻托溴銨噻托溴銨 n=2494對照組對照組n=2363基線tashkin dp et al. uplift study investigators. n engl j med 2008;359:1543-54upliftuplift研究證實思力華研究證實思力華( (噻托溴銨）持續(xù)噻托溴銨）持續(xù)

17、4 4年顯年顯著穩(wěn)定改善患者著穩(wěn)定改善患者fevfev1 1 谷值谷值(p0.001)(p29%23-29%23%01002003004000.000.250.500.751.00天fev1與與copd急性加重發(fā)作的相關性急性加重發(fā)作的相關性29優(yōu)選課件思力華思力華 減少急性加重減少急性加重影響影響copd疾病進程的疾病進程的其它相關其它相關因素因素改善改善 呼吸困難呼吸困難改善改善 活動受限活動受限提高提高 運動能力運動能力提高提高 健康相關生活質量健康相關生活質量糾正糾正 生理機能失調生理機能失調30優(yōu)選課件uplift研究證實與對照組相比研究證實與對照組相比,思力華思力華使使首次急性加重

18、的發(fā)生時間顯著延后首次急性加重的發(fā)生時間顯著延后思力華組(n = 2986)對照組(n = 3006) 兩組差異 (月)中位數(shù) (95% ci)中位數(shù) (95% ci)中位首次急性加重時間(月)16.7 (14.9, 17.9)12.5(11.5, 13.8)- 4.1延長患者首次急性加重時間延長患者首次急性加重時間4.1個月個月 tashkin dp. et al. n engl j med. 2008;359:1543-1554.31優(yōu)選課件uplift研究證實與對照組相比研究證實與對照組相比, 思力華思力華顯著降低患者急性加重次數(shù)顯著降低患者急性加重次數(shù)思力華均值 (se)對照組均值(s

19、e)相對危險比95% cip-值# 急性加重次數(shù)/患者-年0.73 (0.02)0.84 (0.02)0.860.81, 0.910.001與對照組相比與對照組相比,思力華思力華降低降低14%的年急性加重次數(shù)的年急性加重次數(shù)tashkin dp. et al. n engl j med. 2008;359:1543-1554.32優(yōu)選課件uplift研究證實與對照組相比研究證實與對照組相比,思力華思力華顯著減少患者因急性加重導致的住院風險顯著減少患者因急性加重導致的住院風險風險比 = 0.86, (95% ci, 0.78, 0.95)p=0.002 (log-rank test)急性加重住院

20、概率（）急性加重住院概率（）月月tashkin dp. et al. n engl j med. 2008;359:1543-1554.降低急性加重降低急性加重住院風險住院風險14%33優(yōu)選課件思力華思力華 改善呼吸困難改善呼吸困難影響影響copd疾病進程的疾病進程的其它相關其它相關因素因素減少減少 急性加重急性加重改善改善 活動受限活動受限糾正糾正 生理機能失調生理機能失調提高提高 運動能力運動能力提高提高 健康相關生活質量健康相關生活質量34優(yōu)選課件tdi總評分的臨床意義總評分的臨床意義-1輕度惡化 由于氣促加劇而從事較輕工作和/或減少日?；顒訒r間，包括任何比目前情況減退的表現(xiàn)0無變化 沒

21、有因氣促所致的活動能力改變+1 輕度改善 由于氣促改善活動能力可以恢復至減退前水平或日常生活自理的能力比過去提高tdi總評分改善達到總評分改善達到1分或以上，才具有臨床意義的改善分或以上，才具有臨床意義的改善witek tj jr, mahler da. am j respir crit care med. 2001:163:a316.35優(yōu)選課件長期使用思力華長期使用思力華 持續(xù)緩解呼吸困難持續(xù)緩解呼吸困難為期為期1年思力華年思力華研究：研究：1765092260344安慰劑安慰劑 (n=325)噻托溴銨噻托溴銨(n=507)*p0.0001*天天 tdi總評分均值總評分均值casaburi

22、 r et al. eur respir j (2002)tdi評分改變-0.50.00.51.01.536優(yōu)選課件思力華思力華 提高運動耐力提高運動耐力影響影響copd疾病進程的疾病進程的其它相關其它相關因素因素減少減少 急性加重急性加重改善改善 呼吸困難呼吸困難糾正糾正 生理機能失調生理機能失調提高提高 健康相關生活質量健康相關生活質量37優(yōu)選課件1分分7秒秒1分分 45秒秒8分分12秒秒思力華思力華 (n=96)安慰劑安慰劑 (n=91)adapted from odonnell et al. eur respir j (2004)思力華組運動耐受時間顯著提高，從8分提高到10分思力華思

23、力華 顯著提高顯著提高copd患者的運動耐受時間患者的運動耐受時間891011-5051015202530354045天天運動耐受時間運動耐受時間 (分分)38優(yōu)選課件思力華思力華 提高健康相關生活質量提高健康相關生活質量影響影響copd臨床進程的臨床進程的其它相關其它相關因素因素減少減少 急性加重急性加重改善改善 呼吸困難呼吸困難改善改善 活動受限活動受限糾正糾正 生理機能失調生理機能失調提高提高 運動能力運動能力39優(yōu)選課件圣圣-喬治呼吸問卷喬治呼吸問卷 (sgrq)癥狀 呼吸道癥狀導致的不適感活動 呼吸困難對體力活動及運動能力的干擾影響 疾病相關社會心理影響 總評分 健康狀況的總體情況p

24、分值下降意味著健康狀況的提高p分值改變 4具有臨床意義涉及范圍p疾病特異性評估工具jones p et al. am rev respir dis (1992)jones p. eur respir j (2002)40優(yōu)選課件all p-values 0.001; *compared to day 1uplift研究證實思力華研究證實思力華組組sgrq評分改善評分改善 4個單位個單位 (達到最小臨床差異達到最小臨床差異) 的患者比例持續(xù)顯著高于對照組的患者比例持續(xù)顯著高于對照組*患者比例患者比例 (%)tashkin dp. et al. n engl j med. 2008;359:1543-1554.41優(yōu)選課件健康相關生活質量健康相關生活質量致殘致殘疾病進展疾病進展死亡死亡氣體陷閉氣體陷閉呼氣氣流受限呼氣氣流受限過度充氣過度充氣生理機能失調生理機能失調活動減少活動減少運動能力下降運動能力下降急性加重急性加重copd呼吸困難呼吸困難思力華思力華 ，多環(huán)節(jié)阻斷惡性循環(huán)，多環(huán)節(jié)阻斷惡性循環(huán)，影響影響copd疾病進程疾病進程思力華思力華 思力華思力華 思力華思力華 思力華思力華 思力華思力華 思力華思力華 思力華思力華 42優(yōu)選課件我們的研究顯示，在研究期內同時接受其