含撲熱息痛高分子藥物的合成與表征

1、含撲熱息痛高分子藥物的合成與表征劉磊a 王琳a 楊亮b 姚軍*，a（a 河北科技大學(xué) 化學(xué)與制藥工程學(xué)院 河北 石家莊 050018；b河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)外一科 河北 石家莊 050000 ）synthesis and characterizationof macromolecular prodrugs carrying paracetamol groupliu, leia wang, lina yang, liangb yao, jun*，aa kind of polymer drug with paracetamol side group was synthesized. 摘要：用

2、撲熱息痛為模型藥物，以聚甲基丙烯酸為高分子藥物載體，通過(guò)酯鍵將藥物和高分子載體連接起來(lái)，得到側(cè)鏈含撲熱息痛的聚甲基丙烯酸。用ir、1hnmr譜對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。確定了該高分子載體藥物的最佳合成工藝。水相中以碳酸鈉為催化劑，通過(guò)酰氯來(lái)制備甲基丙烯酸-撲熱息痛單體，最佳反應(yīng)條件為：冰鹽浴下，原料物質(zhì)的量配比為n撲熱息痛n甲基丙烯酸n碳酸鈉=11.51.5，避光反應(yīng)時(shí)間2.5 h。在聚合反應(yīng)中，使用偶氮二異丁腈為引發(fā)劑，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率可達(dá)80%左右。關(guān)鍵詞：高分子藥物；撲熱息痛；合成；甲基丙烯酸synthesis and characterizationof macromolecular prodru

3、gs carrying paracetamol groupliu, leia wang, lina yang, liangb yao, jun*，a（a college of chemical and pharmaceutical engineering, hebei university of science and technology, hebei shijiazhuang 050018）（b department of neurosurgery, the second hospital of hebei medical university, hebei shijiazhuang 05

4、0000）abstract a kind of polymer drug, using paracetamol as model drug, polymethacrylate as polymer drug carrier, was synthesized. the drug was covalently linked with polymethacrylate by ester bond. the copolymers were characterized by ir and 1hnmr spectroscopy. the best synthesis technology was achi

5、eved. monomer of methacrylic acid(maa) paracetamol was synthesized in water phase, cryosel bath, using sodium carbonate as catalyst, nparacetamolnmaansodium carbonate =11.51.5. the reaction was carried out for 2.5h in the dark to achive the monomer. the polymethacrylate was polymerized using 2, 2- a

6、zo - bisisobutyronitrile as initiator with a yield of 80%.keywords macromolecular prodrugs ; paracetamol; synthesis; methacrylic acid近一百年來(lái)，人們通過(guò)有機(jī)合成的方法獲得了大量的小分子藥物，極大的推動(dòng)了醫(yī)療事業(yè)的發(fā)展。但由于小分子藥物在生物體內(nèi)新陳代謝速度較快，半衰期短，因此在發(fā)病期間需要頻繁給藥。同時(shí)，小分子藥物對(duì)進(jìn)入人體指定部位缺乏選擇性，也使給藥量增大，副作用增大。如撲熱息痛是最常用的解熱鎮(zhèn)痛藥物，但是生物半衰期較短( t1/2 =2.0h3.0h ),

7、長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)造成胃粘膜損害、腎功能不全等不良反應(yīng)。因此，近年來(lái), 對(duì)藥物控制釋放高分子材料和高分子載體藥物的研究引起了人們的極大興趣1-4。利用高分子合成技術(shù)制備生物相容性的高分子材料及化學(xué)鍵合式高分子前體藥物不但可以使藥物長(zhǎng)效化、穩(wěn)定化，減少藥物的毒性和副作用，而且可以實(shí)現(xiàn)藥物的緩控釋，甚至靶向給藥。丙烯酸及甲基丙烯酸類化合物由于含有可反應(yīng)的基團(tuán)且易于和各種單體共聚，因而常被用于此類合成5-8 。 本文先將撲熱息痛與甲基丙烯酸連接生成甲基丙烯酸-撲熱息痛功能性單體以保證足夠的載藥量，再進(jìn)行聚合，得到側(cè)鏈含撲熱息痛的聚甲基丙烯酸（圖1），期望通過(guò)酯鍵的水解達(dá)到藥物緩釋的目的。我們采用酰氯酯化法合

8、成甲基丙烯酸-撲熱息痛功能性單體，考察了氯化亞砜用量、酯化過(guò)程中堿的種類、水相酯化過(guò)程中酰氯用量、水相酯化過(guò)程中反應(yīng)溫度等因素對(duì)功能性單體產(chǎn)率的影響。在聚合反應(yīng)中，通過(guò)考察過(guò)硫酸鉀和偶氮二異丁腈兩種引發(fā)劑對(duì)聚合過(guò)程的影響，確定了合適的引發(fā)劑。1圖1 聚甲基丙烯酸-撲熱息痛高分子藥物scheme 1 polymer drug with paracetamol side group1 實(shí)驗(yàn)部分1.1 儀器與試劑bio-rad fts-135紅外光譜儀(美國(guó)bio-rad公司)；uv-2501型紫外分光光度計(jì)(日本島津)；avance500mhz核磁共振波譜儀(瑞士布魯克公司)。撲熱息痛（原料藥c.

9、p.，直接使用）；甲基丙烯酸(分析純，天津市博迪化工有限公司)；對(duì)苯二酚(分析純，北京化學(xué)試劑公司)；氯化亞砜(分析純，天津市博迪化工有限公司)；無(wú)水碳酸鈉(分析純，北京化學(xué)試劑公司)；偶氮二異丁腈（(aibn) , 分析純，經(jīng)甲醇重結(jié)晶，北京化學(xué)試劑公司）；四氫呋喃( thf) 經(jīng)鈉絲回流后蒸出；氯仿經(jīng)無(wú)水氯化鈣干燥后蒸出。1.2 實(shí)驗(yàn)過(guò)程1.2.1甲基丙烯酸-撲熱息痛單體的合成無(wú)水條件下，甲基丙烯酸(13.4 g, 155 mmol)、少量對(duì)苯二酚加入反應(yīng)瓶中，用冰水浴冷卻到0 左右，向其中加入氯化亞砜(22.18 g, 186 mmol)，反應(yīng)15 min后，油浴慢慢升溫到60 左右，回

10、流7 h。蒸餾收集96101 餾分，得甲基丙烯酰氯16.14g，產(chǎn)率64%。將撲熱息痛(0.5 g, 3.3 mmol)、無(wú)水碳酸鈉(0.52 g, 4.95 mmol)溶于20 ml去離子水中，機(jī)械攪拌，冰鹽浴下緩慢滴加第一步制得的甲基丙烯酰氯(0.52 g, 4.95 mmol)，常溫?cái)嚢? h。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾得白色濾餅，用氯仿溶解濾餅，依次用5%碳酸鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，干燥后，得白色甲基丙烯酸-撲熱息痛單體1.08g，產(chǎn)率93%。反應(yīng)方程式如圖2所示。圖2酰氯法合成甲基丙烯酸-撲熱息痛單體scheme 2 synthesis of monomer of maa

11、 paracetamol1.2.2 聚(甲基丙烯酸-撲熱息痛)的合成圖3聚(甲基丙烯酸-撲熱息痛)的合成scheme 3 synthesis of polymer drug反應(yīng)方程式如圖3所示。將甲基丙烯酸-撲熱息痛單體(2 g, 9mmol)和偶氮二異丁腈(0.04 g, 0.24mmol)溶于25 ml四氫呋喃中，n2氣保護(hù)下，60 加熱5 h。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入甲醇，析出固體，過(guò)濾，濾餅用甲醇洗兩次，得白色塊狀固體1.63g，產(chǎn)率81.5%。2 結(jié)構(gòu)鑒定2.1 甲基丙烯酸-撲熱息痛單體1hnmr譜：=2.060為乙酰基中的甲基氫的化學(xué)位移，=2.128為與烯鍵相連的甲基氫的化學(xué)位

12、移，=5.767和=6.350為端基的兩個(gè)烯氫的化學(xué)位移，=7.019和=7.036為靠近的兩個(gè)苯環(huán)氫的化學(xué)位移，=7.453和=7.469為靠近的兩個(gè)苯環(huán)氫的化學(xué)位移，=7.700為乙酰胺基中胺基氫的化學(xué)位移，以上7組氫的積分比為3311221。ir譜：3 309 cm1處有一強(qiáng)峰為酰胺中的胺基，1 734 cm1處有一強(qiáng)峰為酯羰基，1 500 cm11 600 cm1間出現(xiàn)三個(gè)峰為苯環(huán)的骨架伸縮振動(dòng)。2.2 聚(甲基丙烯酸-撲熱息痛)1hnmr譜：?jiǎn)误w中=5.767和=6.350兩個(gè)烯氫消失，代之出現(xiàn)的是=2.504的主鏈-ch2質(zhì)子峰，可證明分子已經(jīng)發(fā)生聚合。ir譜：3 310 cm1處

13、有一強(qiáng)峰為酰胺中的胺基，1 748 cm1處有一強(qiáng)峰為酯羰基，1 500 cm11 600 cm1間出現(xiàn)三個(gè)峰為苯環(huán)的骨架伸縮振動(dòng)。3 結(jié)果與討論3.1 酰氯酯化法合成甲基丙烯酸-撲熱息痛單體條件探討氯化亞砜是由羧酸制備相應(yīng)酰氯的最常用而有效的試劑，可廣泛用于各種羧酸的酰氯的制備，且對(duì)分子內(nèi)存在的其他官能團(tuán)如雙鍵、羰基、烷氧基或酯基沒(méi)有影響。反應(yīng)多在吡啶、三乙胺等有機(jī)堿或碳酸鈉等無(wú)機(jī)弱堿存在下進(jìn)行。3.1.1 氯化亞砜用量對(duì)產(chǎn)率的影響本實(shí)驗(yàn)考察了反應(yīng)溫度為60 時(shí)，氯化亞砜的用量對(duì)產(chǎn)率的影響，如表1所示。隨著氯化亞砜用量的增加，產(chǎn)率也隨之提高，但是從產(chǎn)品性狀來(lái)看，當(dāng)氯化亞砜過(guò)量太多時(shí)，產(chǎn)品甲基

14、丙烯酰氯中雜質(zhì)含量增加，因而顏色變重。所以，實(shí)驗(yàn)最終確定的原料物質(zhì)的量配比是n甲基丙烯酸n氯化亞砜=11.2。表1原料物質(zhì)的量比例對(duì)酰氯化反應(yīng)的影響tab1the effect of the reaction ratio on acidchloride reactionn甲基丙烯酸n氯化亞砜11.111.211.311.4產(chǎn)率/%52646871產(chǎn)品性狀無(wú)色透明液體無(wú)色透明液體淡黃色透明液體淡黃色透明液體3.1.2 酯化過(guò)程中堿的種類對(duì)產(chǎn)率的影響實(shí)驗(yàn)首先考察了以四氫呋喃為溶劑，分別以吡啶和三乙胺為催化劑的酯化反應(yīng)。二者無(wú)論從產(chǎn)率還是產(chǎn)品純度上均沒(méi)有太大差異，產(chǎn)率均為70%左右；但是以從tlc檢

15、測(cè)(展開(kāi)劑為v乙酸乙酯v氯仿=14)來(lái)看雜質(zhì)含量較大，需二次重結(jié)晶來(lái)純化。反應(yīng)在水溶液中進(jìn)行，使用碳酸鈉為催化劑，不僅縮短了反應(yīng)時(shí)間(2h3 h即可完成)，而且所得產(chǎn)品純度較在有機(jī)溶劑中提高，經(jīng)常規(guī)后處理之后，薄層鑒定為單一點(diǎn)。因此確定反應(yīng)在水相中，碳酸鈉催化下進(jìn)行。3.1.3 水相酯化過(guò)程中酰氯用量對(duì)產(chǎn)率的影響實(shí)驗(yàn)考察了甲基丙烯酰氯用量對(duì)酯化產(chǎn)率的影響。如表2所示。表2甲基丙烯酰氯用量對(duì)酯化反應(yīng)的影響tab.2the effect of the reaction ratio on esterificationn撲熱息痛n甲基丙烯酰氯111315產(chǎn)率/%647593因?yàn)榉磻?yīng)在水相中進(jìn)行，不可避

16、免原料甲基丙烯酰氯會(huì)發(fā)生部分水解，所以直到原料物質(zhì)的量配比達(dá)n撲熱息痛n甲基丙烯酰氯=11.5時(shí)，才能保證反應(yīng)進(jìn)行的基本完全。3.1.4 水相酯化過(guò)程中反應(yīng)溫度的控制考察了常溫及冰水浴條件下甲基丙烯酰氯在水相中進(jìn)行酯化反應(yīng)的情況，并與冰鹽浴時(shí)反應(yīng)結(jié)果進(jìn)行了對(duì)比，見(jiàn)表3。發(fā)現(xiàn)常溫下的反應(yīng)產(chǎn)率比較低，只有40%左右，這主要是因?yàn)樵诖藯l件下甲基丙烯酰氯的水解比較嚴(yán)重。冰水浴中的反應(yīng)產(chǎn)率能達(dá)到55%60%，但是遠(yuǎn)不及在冰鹽浴中93%的產(chǎn)率，因而，反應(yīng)最終確定需在冰鹽浴冷卻下進(jìn)行。表3酯化過(guò)程中溫度對(duì)反應(yīng)的影響tab.3the effect of the reaction temperaturet()2

17、00-21產(chǎn)率/%647593此外，在反應(yīng)過(guò)程中還發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)需避光進(jìn)行，否則生成的產(chǎn)品為淡粉色，這主要是由于撲熱息痛易被氧化造成的。最終，通過(guò)對(duì)產(chǎn)率、產(chǎn)品純度及成本等方面的綜合考慮，確定了水相中以碳酸鈉為催化劑，通過(guò)酰氯來(lái)制備甲基丙烯酸-撲熱息痛單體的合成路線。最佳反應(yīng)條件為：冰鹽浴下，原料物質(zhì)的量配比為n撲熱息痛n甲基丙烯酸n碳酸鈉=11.51.5，避光反應(yīng)2.5 h。3.2 聚(甲基丙烯酸-撲熱息痛)的合成條件探討在聚合反應(yīng)中，分別考察了過(guò)硫酸鉀和偶氮二異丁腈9,10 作為引發(fā)劑時(shí)聚合的情況（表4）。表4 不同引發(fā)劑對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響tab.4the effect of the initia

18、tor引發(fā)劑溶劑加熱溫度（）產(chǎn)物顏色轉(zhuǎn)化率實(shí)驗(yàn)1過(guò)硫酸鉀乙醇-水80紅色實(shí)驗(yàn)2偶氮二異丁腈四氫呋喃60白色過(guò)硫酸鉀是一種常見(jiàn)的雙鍵聚合引發(fā)劑，廣泛用于甲基丙烯酸類單體的聚合，因而首先考慮它作為反應(yīng)的引發(fā)劑。由于過(guò)硫酸鉀引發(fā)劑需在水溶液中進(jìn)行，而甲基丙烯酸-撲熱息痛單體不溶于水，因此實(shí)際采用乙醇-水體系為溶劑進(jìn)行反應(yīng)。通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，由于過(guò)硫酸鉀的引發(fā)溫度相對(duì)較高(80 )，再加上溶劑體系中水的存在，甲基丙烯酸-撲熱息痛單體水解嚴(yán)重，嚴(yán)重影響了聚合物的載藥量，因此改用偶氮二異丁腈為引發(fā)劑。結(jié)果表明，反應(yīng)溫度控制在60 ，反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率可達(dá)80%左右，整個(gè)聚合過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)單體水解現(xiàn)象。參考文獻(xiàn)：1 peng, t.; su, j,; cheng, s-x,; zhuo, r-x. journal of materials science: materials in medicine, 2007, 18(9),1765 - 1769.2 wu, m.; tamada, j.; brem, h.; langer, r. j. biomed. mat. res., 1994, 28, 387 - 395.3 shieh, l.; tamada, j.;