章致癌作用PPT課件

1、1.1 1.1 人類(lèi)化學(xué)人類(lèi)化學(xué)致癌物致癌物 概念與危險(xiǎn)性分級(jí)概念與危險(xiǎn)性分級(jí) 確定對(duì)人類(lèi)有致癌作用的物質(zhì)確定對(duì)人類(lèi)有致癌作用的物質(zhì)（P152-153P152-153表表9-19-1） 致癌物的致癌機(jī)制分類(lèi)致癌物的致癌機(jī)制分類(lèi) ： 遺傳毒性遺傳毒性致癌物致癌物 非遺傳毒性非遺傳毒性致癌物致癌物第1頁(yè)/共26頁(yè)概念與危險(xiǎn)性分級(jí)概念與危險(xiǎn)性分級(jí) 化學(xué)致癌物化學(xué)致癌物是能引起動(dòng)物和人類(lèi)腫瘤、增加其發(fā)病率或死亡率是能引起動(dòng)物和人類(lèi)腫瘤、增加其發(fā)病率或死亡率的化合物。的化合物。 國(guó)際癌癥研究中心國(guó)際癌癥研究中心20022002年根據(jù)年根據(jù)878878種化學(xué)物質(zhì)的致癌證據(jù)強(qiáng)度分種化學(xué)物質(zhì)的致癌證據(jù)強(qiáng)度分四

2、級(jí)：四級(jí)： 對(duì)人及動(dòng)物確有致癌作用；對(duì)人及動(dòng)物確有致癌作用； A A 對(duì)人很可能有、對(duì)動(dòng)物確有致癌作用；對(duì)人很可能有、對(duì)動(dòng)物確有致癌作用； B B 對(duì)人及動(dòng)物可能有致癌作用；對(duì)人及動(dòng)物可能有致癌作用； 不能判別是否有致癌作用；不能判別是否有致癌作用； 對(duì)人類(lèi)可能無(wú)致癌作用。對(duì)人類(lèi)可能無(wú)致癌作用。第2頁(yè)/共26頁(yè)遺傳毒性遺傳毒性致癌物致癌物 遺傳毒性致癌物遺傳毒性致癌物指作用于指作用于DNADNA而引起基因突變或染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)量改變而致癌的化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物。包括：而引起基因突變或染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)量改變而致癌的化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物。包括： 直接致癌物直接致癌物：如烷化劑、親電子物質(zhì)；：如烷化劑、親電

3、子物質(zhì)； 間接通過(guò)代謝產(chǎn)物致癌物間接通過(guò)代謝產(chǎn)物致癌物：如芳烴、芳胺類(lèi)；：如芳烴、芳胺類(lèi)； 無(wú)機(jī)致癌物無(wú)機(jī)致癌物：如鎳、鉻。：如鎳、鉻。第3頁(yè)/共26頁(yè)非遺傳毒性非遺傳毒性致癌物致癌物 非遺傳毒性致癌物非遺傳毒性致癌物是作用于遺傳物質(zhì)以外的大分子而引發(fā)腫瘤是作用于遺傳物質(zhì)以外的大分子而引發(fā)腫瘤的物質(zhì)。包括：的物質(zhì)。包括： 促長(zhǎng)劑促長(zhǎng)劑：可增強(qiáng)遺傳毒性致癌物的致癌作用。：可增強(qiáng)遺傳毒性致癌物的致癌作用。 內(nèi)分泌調(diào)節(jié)劑內(nèi)分泌調(diào)節(jié)劑：改變內(nèi)分泌平衡及細(xì)胞正常分化。：改變內(nèi)分泌平衡及細(xì)胞正常分化。 免疫抑制劑免疫抑制劑：主要增強(qiáng)病毒誘導(dǎo)的惡化。：主要增強(qiáng)病毒誘導(dǎo)的惡化。 細(xì)胞毒劑細(xì)胞毒劑：引起細(xì)胞死亡

4、、增殖活躍及癌發(fā)展。：引起細(xì)胞死亡、增殖活躍及癌發(fā)展。 過(guò)氧化物酶體增殖劑過(guò)氧化物酶體增殖劑：促進(jìn)自由基生成。：促進(jìn)自由基生成。 固形物固形物：細(xì)胞毒？免疫？：細(xì)胞毒？免疫？第4頁(yè)/共26頁(yè)1.2 1.2 化學(xué)化學(xué)致癌物的活化與滅活致癌物的活化與滅活 許多外源化學(xué)物需在體內(nèi)經(jīng)許多外源化學(xué)物需在體內(nèi)經(jīng)相反應(yīng)活化后才具有致癌作用。常見(jiàn)物質(zhì)有：相反應(yīng)活化后才具有致癌作用。常見(jiàn)物質(zhì)有： 多環(huán)芳烴多環(huán)芳烴（PAH PAH ） N-N-取代芳香族化合物取代芳香族化合物（N-SACN-SAC） 黃曲霉素黃曲霉素（AFBAFB1 1） N-N-亞硝胺類(lèi)亞硝胺類(lèi)（NOCNOC）第5頁(yè)/共26頁(yè)多環(huán)芳烴多環(huán)芳烴

5、多環(huán)芳烴有十余種，其中以多環(huán)芳烴有十余種，其中以3,4-3,4-苯并苯并(a)(a)芘芘B (a) PB (a) P。 B (a) PB (a) P經(jīng)芳烴羥化酶生成環(huán)氧化物。經(jīng)芳烴羥化酶生成環(huán)氧化物。 B (a) PB (a) P環(huán)氧化物經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（環(huán)氧化物經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GSTGST）作用生成）作用生成GSH-SGSH-S結(jié)結(jié)合物，使極性增強(qiáng)而促進(jìn)排泄；合物，使極性增強(qiáng)而促進(jìn)排泄； B (a) PB (a) P環(huán)氧化物經(jīng)環(huán)氧水化酶（環(huán)氧化物經(jīng)環(huán)氧水化酶（EHEH）作用生成相應(yīng)的醇，再）作用生成相應(yīng)的醇，再經(jīng)經(jīng)P-450P-450作用形成具有致癌作用的醇環(huán)氧化物（尤其是作用形成具有致癌

6、作用的醇環(huán)氧化物（尤其是7,8- 7,8- 二二醇醇- 9,10- - 9,10- 環(huán)氧化物）。環(huán)氧化物）。第6頁(yè)/共26頁(yè)N-N-取代芳香族化合物取代芳香族化合物 N-SACN-SAC其是芳香族化合物環(huán)上的其是芳香族化合物環(huán)上的C C連接上連接上N N原子后形成的化合物。原子后形成的化合物。 N-SACN-SAC可通過(guò)可通過(guò)P-450P-450、乙酰轉(zhuǎn)移酶及硫轉(zhuǎn)移酶作用而活化。如二、乙酰轉(zhuǎn)移酶及硫轉(zhuǎn)移酶作用而活化。如二乙酰胺基芴乙酰胺基芴(2-AAF)(2-AAF) ： 2-AAF2-AAF可被可被P-450P-450或黃素單加氧酶催化生成或黃素單加氧酶催化生成N-N-羥基羥基-AAF-AA

7、F，或先經(jīng)，或先經(jīng)酰胺酶作用生成酰胺酶作用生成2-AF2-AF，再進(jìn)行，再進(jìn)行N-N-氧化生成氧化生成N-N-羥基羥基-AF-AF。其后，。其后，N-N-羥基基團(tuán)在硫轉(zhuǎn)移酶或乙酰轉(zhuǎn)移酶作用下生成羥基基團(tuán)在硫轉(zhuǎn)移酶或乙酰轉(zhuǎn)移酶作用下生成N-O-N-O-硫酸酯或硫酸酯或N-O-N-O-醋酸酯，后者不穩(wěn)定而水解成具有致癌作用的親電子氮賓醋酸酯，后者不穩(wěn)定而水解成具有致癌作用的親電子氮賓離子。離子。第7頁(yè)/共26頁(yè)黃曲霉素黃曲霉素 AFBAFB1 1在多種在多種P-450P-450作用下活化成作用下活化成AFBAFB1 1 -8,9- -8,9-環(huán)氧化物，后者可與環(huán)氧化物，后者可與DNADNA形成加合

8、物而致癌。形成加合物而致癌。 P-450P-450也參與也參與AFBAFB1 1的滅活代謝，即通過(guò)羥化與的滅活代謝，即通過(guò)羥化與O-O-去甲基化形成羥化物去甲基化形成羥化物AFMAFM1 1 、 AFPAFP1 1與與AFQAFQ1 1 ，使致癌活性降，使致癌活性降低。但低。但AFBAFB1 1的滅活代謝主要通過(guò)的滅活代謝主要通過(guò)相酶催化。相酶催化。第8頁(yè)/共26頁(yè)N-N-亞硝胺類(lèi)亞硝胺類(lèi) NOCNOC是一類(lèi)含有不同結(jié)構(gòu)的化合物，它們經(jīng)代謝活化后都生成對(duì)是一類(lèi)含有不同結(jié)構(gòu)的化合物，它們經(jīng)代謝活化后都生成對(duì)DNADNA產(chǎn)生甲基或乙基化的產(chǎn)物。如二甲基亞產(chǎn)生甲基或乙基化的產(chǎn)物。如二甲基亞硝胺（硝胺

9、（DMNDMN）。）。 DMNDMN在在P-450E1P-450E1參與下，使參與下，使-碳出現(xiàn)氧化，生成一個(gè)不穩(wěn)定的碳出現(xiàn)氧化，生成一個(gè)不穩(wěn)定的-羥化羥化NOCNOC，該產(chǎn)物可自行分解生成具有很，該產(chǎn)物可自行分解生成具有很強(qiáng)的強(qiáng)的SN-1SN-1型烷化作用的甲醛與甲基重氮?dú)溲趸?。型烷化作用的甲醛與甲基重氮?dú)溲趸?。?頁(yè)/共26頁(yè)1.3 1.3 化學(xué)化學(xué)致癌物的作用靶致癌物的作用靶 化學(xué)致癌物作用的靶有化學(xué)致癌物作用的靶有DNADNA和非和非DNADNA。 DNADNA靶：致癌物可產(chǎn)生靶：致癌物可產(chǎn)生DNADNA堿基損傷、鏈斷裂和鏈交聯(lián)等損傷，結(jié)果引起堿基損傷、鏈斷裂和鏈交聯(lián)等損傷，結(jié)果引

10、起細(xì)胞壞死、基因突變（錯(cuò)誤修復(fù)和抑癌基因損傷）。細(xì)胞壞死、基因突變（錯(cuò)誤修復(fù)和抑癌基因損傷）。 非非DNADNA靶：致癌物可引起紡錘絲功能喪失而出現(xiàn)染色體內(nèi)復(fù)制或功能異常靶：致癌物可引起紡錘絲功能喪失而出現(xiàn)染色體內(nèi)復(fù)制或功能異常而使染色體不能正常分離出現(xiàn)非整倍體。致癌物也可作用于與而使染色體不能正常分離出現(xiàn)非整倍體。致癌物也可作用于與DNADNA鏈復(fù)制鏈復(fù)制或基因表達(dá)調(diào)控有關(guān)的酶系統(tǒng)而引起或基因表達(dá)調(diào)控有關(guān)的酶系統(tǒng)而引起DNADNA結(jié)構(gòu)與功能異常。結(jié)構(gòu)與功能異常。第10頁(yè)/共26頁(yè)2 2 化學(xué)化學(xué)致癌過(guò)程致癌過(guò)程 2.1 2.1 化學(xué)物致癌因素化學(xué)物致癌因素 2.2 2.2 細(xì)胞增殖與致癌作用

11、細(xì)胞增殖與致癌作用 2.3 2.3 細(xì)胞程序性死亡與致癌過(guò)程細(xì)胞程序性死亡與致癌過(guò)程 2.4 DNA2.4 DNA修復(fù)與致癌過(guò)程修復(fù)與致癌過(guò)程 2.5 2.5 非遺傳機(jī)制與致癌過(guò)程非遺傳機(jī)制與致癌過(guò)程第11頁(yè)/共26頁(yè)2.1 2.1 化學(xué)物致癌因素化學(xué)物致癌因素 化學(xué)物致癌是多因素參與共同作用的結(jié)果：化學(xué)物致癌是多因素參與共同作用的結(jié)果： 多基因參與多基因參與致癌過(guò)程致癌過(guò)程 組織類(lèi)型、器官來(lái)源、臨床階段與地區(qū)因素組織類(lèi)型、器官來(lái)源、臨床階段與地區(qū)因素 致癌因子與條件協(xié)同作用致癌因子與條件協(xié)同作用 遺傳因素遺傳因素第12頁(yè)/共26頁(yè)多基因參與多基因參與致癌過(guò)程致癌過(guò)程 前癌基因：生長(zhǎng)與增殖基因

12、、轉(zhuǎn)錄與信號(hào)傳遞功能基因。其突變后過(guò)度表達(dá)。前癌基因：生長(zhǎng)與增殖基因、轉(zhuǎn)錄與信號(hào)傳遞功能基因。其突變后過(guò)度表達(dá)。 抑癌基因：滅活后失去控制癌基因的表達(dá)。抑癌基因：滅活后失去控制癌基因的表達(dá)。 細(xì)胞程序性死亡基因：其損傷而失去清除突變細(xì)胞作用。細(xì)胞程序性死亡基因：其損傷而失去清除突變細(xì)胞作用。 腫瘤易感基因：過(guò)多表達(dá)使前癌基因易于受攻擊。腫瘤易感基因：過(guò)多表達(dá)使前癌基因易于受攻擊。第13頁(yè)/共26頁(yè)組織類(lèi)型、器官來(lái)源、組織類(lèi)型、器官來(lái)源、臨床階段與地區(qū)因素臨床階段與地區(qū)因素 不同組織類(lèi)型、器官來(lái)源、臨床階段與不同地區(qū)的遺傳變化不不同組織類(lèi)型、器官來(lái)源、臨床階段與不同地區(qū)的遺傳變化不同。如：同。如

13、： K-rasK-ras基因擴(kuò)增見(jiàn)于硬化型胃腺癌和圖章戒指型胃癌；基因擴(kuò)增見(jiàn)于硬化型胃腺癌和圖章戒指型胃癌； K-rasK-ras基因突變見(jiàn)于胰腺癌和結(jié)腸癌；基因突變見(jiàn)于胰腺癌和結(jié)腸癌； c-erbB-2c-erbB-2擴(kuò)增見(jiàn)于腸型胃腺癌；擴(kuò)增見(jiàn)于腸型胃腺癌； HST1HST1與與INT2INT2擴(kuò)增見(jiàn)于食管癌與乳腺癌。擴(kuò)增見(jiàn)于食管癌與乳腺癌。第14頁(yè)/共26頁(yè)致癌因子與條件協(xié)同作用致癌因子與條件協(xié)同作用 化學(xué)物引起癌變是多種環(huán)境致癌物質(zhì)、致癌因子及相應(yīng)的條件共同參與的結(jié)果。如：化學(xué)物引起癌變是多種環(huán)境致癌物質(zhì)、致癌因子及相應(yīng)的條件共同參與的結(jié)果。如： 內(nèi)外致癌因素的共同存在；內(nèi)外致癌因素的共

14、同存在； 致癌因素的增加和抗癌功能的減弱；致癌因素的增加和抗癌功能的減弱； 外源性致癌因子引起細(xì)胞不完全損傷和細(xì)胞代償性修復(fù)而過(guò)度分裂（尤其是丙肝病毒引起肝細(xì)胞過(guò)度增外源性致癌因子引起細(xì)胞不完全損傷和細(xì)胞代償性修復(fù)而過(guò)度分裂（尤其是丙肝病毒引起肝細(xì)胞過(guò)度增殖）。殖）。第15頁(yè)/共26頁(yè)遺傳因素遺傳因素 個(gè)體的不同遺傳背景對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展有重要影響。個(gè)體的不同遺傳背景對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展有重要影響。DNADNA正確修復(fù)能力與突變發(fā)生有直接關(guān)系，正確修復(fù)能力與突變發(fā)生有直接關(guān)系，DNADNA修復(fù)能力修復(fù)能力缺陷是易感腫瘤的重要因素。如：缺陷是易感腫瘤的重要因素。如： 著色性干皮病、家族性多發(fā)性腸息肉、著色

15、性干皮病、家族性多發(fā)性腸息肉、WilmWilm瘤及視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等具有明顯的家族性。瘤及視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等具有明顯的家族性。第16頁(yè)/共26頁(yè)2.2 2.2 細(xì)胞增殖與致癌作用細(xì)胞增殖與致癌作用 細(xì)胞增殖參與致癌過(guò)程的啟動(dòng)、促癌、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的各階段，細(xì)胞增殖參與致癌過(guò)程的啟動(dòng)、促癌、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的各階段，是影響致癌及癌惡化過(guò)程的重要因素。是影響致癌及癌惡化過(guò)程的重要因素。 在增殖期細(xì)胞中，在增殖期細(xì)胞中，G1G1和和G2G2期是細(xì)胞生長(zhǎng)控制點(diǎn)，其調(diào)節(jié)細(xì)胞大期是細(xì)胞生長(zhǎng)控制點(diǎn)，其調(diào)節(jié)細(xì)胞大小、數(shù)目及監(jiān)控細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外環(huán)境的營(yíng)養(yǎng)供給及生長(zhǎng)信號(hào)的傳小、數(shù)目及監(jiān)控細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外環(huán)境的營(yíng)養(yǎng)供給及生長(zhǎng)信號(hào)的傳遞。

16、其保證了細(xì)胞內(nèi)的一些活動(dòng)正常完成以后再進(jìn)入另一個(gè)細(xì)遞。其保證了細(xì)胞內(nèi)的一些活動(dòng)正常完成以后再進(jìn)入另一個(gè)細(xì)胞周期。其紊亂則細(xì)胞增殖異常。胞周期。其紊亂則細(xì)胞增殖異常。第17頁(yè)/共26頁(yè)2.3 2.3 細(xì)胞程序性死亡與致癌過(guò)程細(xì)胞程序性死亡與致癌過(guò)程 細(xì)胞程序性死亡（凋亡，細(xì)胞程序性死亡（凋亡，PCDPCD）是一個(gè)系列基因表達(dá)的結(jié)果，它）是一個(gè)系列基因表達(dá)的結(jié)果，它廣泛存在于正常組織的不同形態(tài)發(fā)生、生長(zhǎng)與發(fā)育階段。廣泛存在于正常組織的不同形態(tài)發(fā)生、生長(zhǎng)與發(fā)育階段。 PCDPCD所誘發(fā)的細(xì)胞凋亡與壞死性細(xì)胞死亡在形態(tài)、生長(zhǎng)上有明顯所誘發(fā)的細(xì)胞凋亡與壞死性細(xì)胞死亡在形態(tài)、生長(zhǎng)上有明顯差別，是一特殊的主

17、動(dòng)形式。差別，是一特殊的主動(dòng)形式。 體內(nèi)細(xì)胞的突變頻率非常高，之所以不發(fā)生腫瘤，是因?yàn)橛|發(fā)體內(nèi)細(xì)胞的突變頻率非常高，之所以不發(fā)生腫瘤，是因?yàn)橛|發(fā)了了PCDPCD機(jī)制而被清除。機(jī)制而被清除。 腫瘤的發(fā)生是因?yàn)橥蛔兗?xì)胞改變了自身對(duì)腫瘤的發(fā)生是因?yàn)橥蛔兗?xì)胞改變了自身對(duì)PCDPCD的反應(yīng)，從而存活的反應(yīng)，從而存活下來(lái)并進(jìn)行遺傳增殖。下來(lái)并進(jìn)行遺傳增殖。第18頁(yè)/共26頁(yè)2.4 DNA2.4 DNA修復(fù)與致癌過(guò)程修復(fù)與致癌過(guò)程 DNADNA損傷和修復(fù)的方式是多樣的。損傷和修復(fù)的方式是多樣的。 DNADNA損傷修復(fù)過(guò)程有正確修復(fù)與錯(cuò)誤修復(fù)。損傷修復(fù)過(guò)程有正確修復(fù)與錯(cuò)誤修復(fù)。 正確修復(fù)是修復(fù)的正確修復(fù)是修復(fù)

18、的DNADNA完整無(wú)缺或功能完全相同。完整無(wú)缺或功能完全相同。 錯(cuò)誤修復(fù)是修復(fù)的錯(cuò)誤修復(fù)是修復(fù)的DNADNA部分結(jié)構(gòu)和功能上存在缺陷，與損傷前部分結(jié)構(gòu)和功能上存在缺陷，與損傷前DNADNA不完全相同。是腫瘤發(fā)生的原因。不完全相同。是腫瘤發(fā)生的原因。第19頁(yè)/共26頁(yè)2.5 2.5 非遺傳機(jī)制與致癌過(guò)程非遺傳機(jī)制與致癌過(guò)程 非遺傳機(jī)制致癌是對(duì)非非遺傳機(jī)制致癌是對(duì)非DNADNA為靶的致癌作用。其主要涉及：為靶的致癌作用。其主要涉及： 細(xì)胞間隙連接通訊異常；細(xì)胞間隙連接通訊異常； 信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)特別是蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)特別是蛋白激酶C C異常；異常； 激素作用異常。激素作用異常。第20頁(yè)/共26頁(yè)3

19、 3 化學(xué)毒物化學(xué)毒物致癌性的判別致癌性的判別 3.1 3.1 短期試驗(yàn)短期試驗(yàn) 3.2 3.2 動(dòng)物誘癌試驗(yàn)動(dòng)物誘癌試驗(yàn) 3.3 3.3 人群流行病學(xué)觀察人群流行病學(xué)觀察第21頁(yè)/共26頁(yè)3.1 3.1 短期試驗(yàn)短期試驗(yàn) 短期試驗(yàn)近百種，包括姐妹染色體交換試驗(yàn)與小鼠淋巴瘤試驗(yàn)短期試驗(yàn)近百種，包括姐妹染色體交換試驗(yàn)與小鼠淋巴瘤試驗(yàn)等。等。 短期試驗(yàn)只能檢出大部分具有誘變作用物質(zhì)的致癌性，而不能短期試驗(yàn)只能檢出大部分具有誘變作用物質(zhì)的致癌性，而不能準(zhǔn)確判定無(wú)誘變性的致癌物。準(zhǔn)確判定無(wú)誘變性的致癌物。 無(wú)誘變性的致癌物可通過(guò)影響細(xì)胞的自穩(wěn)狀態(tài)或代謝，通過(guò)引無(wú)誘變性的致癌物可通過(guò)影響細(xì)胞的自穩(wěn)狀態(tài)或代謝，通過(guò)引起炎癥或抑制修復(fù)過(guò)程，或影響細(xì)胞增殖周期、細(xì)胞分化、基起炎癥或抑制修復(fù)過(guò)程，或影響細(xì)胞增殖周期、細(xì)胞分化、基因表達(dá)程度等方面作用于致癌過(guò)程。因表達(dá)程度等方面作用于致癌