肺癌腦轉(zhuǎn)移的診治

1、概述概述 腦轉(zhuǎn)移瘤是成人顱內(nèi)腫瘤最常見(jiàn)的腫瘤 發(fā)病率比原發(fā)腫瘤高10倍 中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的腫瘤發(fā)生播散，累及腦組織，形成轉(zhuǎn)移概述概述 2040%出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移 肺癌1864%、乳癌221%、黑色素瘤316%、腎癌7%、結(jié)腸癌211%等 多種因素導(dǎo)致腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率 1.診斷技術(shù)提高 2.系統(tǒng)化療后生存率提高概述概述肺癌發(fā)病率肺癌腦轉(zhuǎn)移腦轉(zhuǎn)移是肺癌常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，也是患者致死的主要原因之一。概述概述 肺癌腦轉(zhuǎn)移 -出現(xiàn)在肺癌原發(fā)灶發(fā)現(xiàn)之前 -肺癌原發(fā)灶同時(shí)發(fā)現(xiàn) -發(fā)現(xiàn)之后 近來(lái)報(bào)道，約81%的肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生在肺癌診斷后，其中位數(shù)為17個(gè)月 概述概述 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約20-40%，高到低：腺癌

2、 大細(xì)胞未分化癌鱗癌 肺小細(xì)胞未分化癌首次就診，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率10%，診療過(guò)程中為40-50%，存活2年以上的患者腦轉(zhuǎn)移達(dá)80%。 概況概況 腦轉(zhuǎn)移自然病程腦轉(zhuǎn)移自然病程1-2個(gè)月；單純化療為個(gè)月；單純化療為2.5-3個(gè)月個(gè)月,全腦照射全腦照射4-6月月 腦轉(zhuǎn)移是原發(fā)瘤治療失敗的常見(jiàn)原因。腦轉(zhuǎn)移是原發(fā)瘤治療失敗的常見(jiàn)原因。腦轉(zhuǎn)移途徑和部位腦轉(zhuǎn)移途徑和部位 最常見(jiàn)途徑-動(dòng)脈循環(huán)的血源性轉(zhuǎn)移。 腦內(nèi)灰白質(zhì)交界以下區(qū)域血管管徑變細(xì)，狹窄的血管內(nèi)血流變慢，易形成瘤栓，該處是發(fā)生腦轉(zhuǎn)移瘤的最常見(jiàn)部位。 腦轉(zhuǎn)移瘤的分布與其重量（及血流量）有關(guān)，約80%的腦轉(zhuǎn)移位于大腦半球，15%在小腦，5%在腦干。腦轉(zhuǎn)移途

3、徑和部位腦轉(zhuǎn)移途徑和部位 腦轉(zhuǎn)移可單發(fā)也可多發(fā) 單發(fā)腦轉(zhuǎn)移：?jiǎn)蝹€(gè)病灶、其他部位無(wú)轉(zhuǎn)移 肺癌腦轉(zhuǎn)移則以多發(fā)常見(jiàn) ct：?jiǎn)伟l(fā)多見(jiàn)約53%，多發(fā)47% mri：?jiǎn)伟l(fā)腦轉(zhuǎn)移僅占2533%而多發(fā)為6675%，建議增強(qiáng)掃描建議增強(qiáng)掃描臨床表現(xiàn) 2/3有神經(jīng)癥狀 先于肺癌出現(xiàn) 同時(shí)出現(xiàn) 肺癌后出現(xiàn) 原發(fā)瘤患者有新的神經(jīng)癥狀，高度懷疑原發(fā)瘤患者有新的神經(jīng)癥狀，高度懷疑臨床表現(xiàn) 無(wú)特異性 漸進(jìn)或急性發(fā)病 四大癥狀四大癥狀：頭疼頭疼（50%）、局灶性肌無(wú)力局灶性肌無(wú)力（20%-40%）、認(rèn)知障礙認(rèn)知障礙（1/3）、癲癇癲癇（10%首發(fā)，40%） 其次：步態(tài)、言語(yǔ)、視力障礙等診斷腫瘤病史及單發(fā)或多發(fā)腦部病灶 手段手

4、段-強(qiáng)化強(qiáng)化mri。優(yōu)于強(qiáng)化ct及平掃mri,增強(qiáng)mri平掃mri,ct 20% 強(qiáng)化mri后仍有疑問(wèn)-活檢是唯一可靠手段診斷 影像表現(xiàn)：灰白質(zhì)交界處病變，邊界不規(guī)則，腫瘤較小伴大片水腫 mri :t1像顯示像顯示低于正常腦組織信號(hào)低于正常腦組織信號(hào) t2加權(quán)像顯示水腫，加權(quán)像顯示水腫，表現(xiàn)高信號(hào)表現(xiàn)高信號(hào) 小于5mm病變，位于顳葉或在皮質(zhì)和皮層下區(qū)域或與較大病灶相鄰診斷 鑒別診斷 原發(fā)腦腫瘤（良或惡性） 腦膿腫 腦梗塞或腦出血 增強(qiáng)增強(qiáng)mri鑒別鑒別t1wt2wedematumorflairc+ t1wmm?t1wc+ t1w治療治療 手術(shù)治療 立體定向放療 全腦放射治療 化學(xué)治療 同步放化

5、療的應(yīng)用 手術(shù)治療手術(shù)治療 考慮病人ps、病理分類、轉(zhuǎn)移瘤的位置與數(shù)量最適當(dāng)?shù)闹委熓侄稳杂袪?zhēng)議 單純?nèi)X照射和手術(shù)加全腦照射比較手術(shù)治療手術(shù)治療原發(fā)瘤-影響術(shù)后生存的重要因素70%-全身惡化而非中樞系統(tǒng)術(shù)前檢查-ct，ect，marker。手術(shù)治療手術(shù)治療手術(shù)適應(yīng)癥:原發(fā)灶已得到控制，顱內(nèi)為單發(fā)轉(zhuǎn)移灶，全身狀態(tài)尚好及年輕患者（kps70）。預(yù)計(jì)生存4個(gè)月。手術(shù)治療手術(shù)治療選擇：腫瘤位于手術(shù)可切除的部位 單個(gè)轉(zhuǎn)移瘤不宜手術(shù)：腦深部及重要功能區(qū) 如丘腦、基底節(jié)、腦干等手術(shù)治療手術(shù)治療療效較明確.療效:生存期10-14月手術(shù)治療手術(shù)治療 腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（recursive partitioni

6、ng analysis rpa） rpa i級(jí)： 65歲，kps70，原發(fā)灶控制，無(wú)顱外m ; rpa ii級(jí)：原發(fā)灶控制不理想，有顱外m 或kps70等不符i，iii條件 rpa iii級(jí)： kps 70 手術(shù)治療合并手術(shù)治療合并wbrtwbrt 殺滅手術(shù)部位殘存癌細(xì)胞 其它微小轉(zhuǎn)移灶 延長(zhǎng)生命 作者 病歷數(shù) 單純放療(周數(shù)) 手術(shù)合并放療(周數(shù))patchell et al 48 15 40 vecht et al 65 26 43 mintz et al 84 27 24表一表一 單發(fā)腦轉(zhuǎn)移的單純放療與放療單發(fā)腦轉(zhuǎn)移的單純放療與放療+手術(shù)的隨機(jī)研究（中手術(shù)的隨機(jī)研究（中位生存期）位生存期

7、）表二單發(fā)腦轉(zhuǎn)移的單純放療與放療表二單發(fā)腦轉(zhuǎn)移的單純放療與放療+ +手術(shù)手術(shù)的非隨機(jī)研究（中位生存期）的非隨機(jī)研究（中位生存期） 作者 病例數(shù) 單純放療(周數(shù)) 手術(shù)+放療(周數(shù)) famell et al 81 36 45 sause et al 80 29 67 smalley et al 121（完全切除） 36 68 smalley et al 28(不完全切除) 13 57手術(shù)治療 單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶的單純?nèi)X照射和手術(shù)加全腦照射的隨機(jī)分組研究，對(duì)生存率、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的控制率、腫瘤進(jìn)展的類型及生存質(zhì)量的比較，結(jié)果顯示后者明顯優(yōu)于前者。 手術(shù)治療 一組回顧性研究結(jié)果: 術(shù)后觀察組與術(shù)后放療組

8、比較:兩者的復(fù)發(fā)率分別為:85%與21%.中位生存期分別為11.5與21月. jco 19:2074-2083,2001autherpatchell, etalvecht ,et alvarialnms, wklength of functional independence, wkcns death rate, %local recurrence at initial site, %nms, wklength of functional independence, wkcns death rate, %local recurrence at initial site, %wbrt231585

9、05231261533nrwbrt + surg254038292032433335nrp-value0.010.0050.26 5mm。 b 急性出血，邊界不清。 c 病變嚴(yán)重水腫，伴顱高壓。 d 有囊性變 e 原發(fā)未控的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移立體定向治療 總療效:局部控制率73-98% flickinger等(94年):劑量17.5gy, 局控率85% shiau等:劑量18gy,1年局控77-90%立體定向治療 尸檢多發(fā)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高 單一病灶,應(yīng)視為有多發(fā)微小灶 放射外科+全腦照射:局控率 多發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶潛在復(fù)發(fā) 合并wbrt的理由 立體定向治療 立體定向放療和全腦照射的聯(lián)合應(yīng)用仍在進(jìn)一步研究中 k

10、ondziolka等及pirzkall等認(rèn)為srs的劑量應(yīng)達(dá)15或16gy后，聯(lián)合全腦放射,1ys60-80%立體定向治療 70例單發(fā)腦轉(zhuǎn)移，wbrt，srs ，wbrt+srs ，3組結(jié)果：srs and wbrt+srs 比wbrt生存期長(zhǎng)。 wbrt+srs比wbrtnew m 時(shí)間間隔延長(zhǎng) int j cancer，2000，90（1）authorschogglbindaloneilpatchell,1990patchell,1998noordijklocal control %srs9561100surg8392428090nrmedian survivalsrs127.556%(1

11、 y)surg916.462%(1 y)101210%receiving wbrtsrs1007196surg1006682100100patients/metastasses, nsrs67/6731/nr23/23surg66/6662/nr74/7425/2549/4932/32tabl. comparison of survival and local control using surg versus srs in select trials(1)authormintzjosephkondziolkaalexanderflickingerandrewslocal control %s

12、rs9492898582(1y)surgnrmedian survivalsrs7119.4116.5surg6%receiving wbrtsrs8310010056100surg100patients/metastasses, nsrs120/18013/nr248/421116/11675/nrsurg41/41tabl. comparison of survival and local control using surg versus srs in select trials(2)varialms,moms single metastasis, mo ms rpa class i,m

13、oms squamous or nsclc history,mostable kps at 6 mo, %rate of neurologic death,%local control of treated lesions at 1 y,%grade 3 acute toxicity,%grade 4 acute toxicity,%wbrt6.54.99.63.9 27317100wbrt+srs5.76.511. 65.943288221p value0.130.040.00010.010.03ns0.01nsnstable. results of the rtog 95-08 rando

14、mized trial of wbrt or without srs in patient with 1 to 3 brain metastasesauthorwbrtchidel,2000sneed,2002sneed,1999pirzkallchitapanaruxnyes5830143780no782686215841median survival ,moyes6.48.611.1 5.5nano10.5+8.211.310local control,%yes80nr79 92nano52(2y) +nr71(1y)76na:not applicable; nr:not reported

15、; +:p0.05table. srs with or without wbrtauthorwbrtchidel,2000sneed,2002sneed,1999pirzkallchitapanaruxintracranial control %yes60(2y)nr63nrnano34 + (2y)nr42+nr33(1y)elsewhere brain recurrence %yes26nr28nrnano52+nr50+nrnrrequired salvage therapy %yesnr719nrnanonr3740+nr51required wbrt for salvage %non

16、r2426nr29table. srs with or without wbrtna:not applicable; nr:not reported; +:p0.05立體定向治療存在問(wèn)題:1. 顱外轉(zhuǎn)移灶及原發(fā)灶控制2. 治療野外新灶出現(xiàn)3. 治療費(fèi)用高立體定向治療結(jié)論srs is a useful tool in treatment of bmfor a single bm,rtog95-08 trial demonstrates an improvement in median survival with srs+wbrt.srs+wbrt improvement in kps,local

17、 control and decreased use of stroids in select pts 13 bm.the appropriate srs dose following wbrt is 20gy2cm,18gy 23cm,and15gy in tumors more than 3cm in size.全腦照射是腦轉(zhuǎn)移的主要治療手段目的:緩解神經(jīng)癥狀和體征,延長(zhǎng)生存期有效率:70-90%全腦照射 rtog的隨機(jī)研究: 40gy/4w,40gy/3w,30gy/3w 及30gy/2w 比較:治療結(jié)果,療效維持時(shí)間, 及病情進(jìn)展時(shí)間相仿全腦照射方法全腦照射：擺位、面罩固定、射野、側(cè)臥

18、垂照與水平照射差異整體擋鉛全腦照射建議不增加腦損傷前提，提高劑量 40gy，1516次單發(fā)灶或病變集中，局部加量，提高局部控制率parametercomplete responsepartial responsestable diseaseprogressive diseasenot evaluatewbrt(n=41)2(5)11(27)12(29)6(15)10(24)wbrt+tmz(n=41)2(5)11(27)17(41)5(12)6(15)table. radiologic response of brain metastase at 30 dayparametercomplete

19、 responsepartial responsestable diseaseprogressive diseasenot evaluatewbrt(n=41)0(0)2(5)4(10)9(22)26(63)wbrt+tmz(n=41)1(2)6(15)10(24)3(7)21(51)table. radiologic response of brain metastase at 90 day全腦照射全腦照射+手術(shù)全腦照射+r（x）刀全腦照射+外照射補(bǔ)量或srs補(bǔ)量autherpatchell et alvecht, et alvariablenms, wklength of function

20、al independence, wkcns death rate,%local recurrence at initial site,%nms, wklength of functional independence, wkcns death rate,%local recurrence at initial site,%wbrt23158505231261533nrwbrt and surgery254038292032433335nrp value0.010.0050.260.020.040.06table. wbrt with or without surgery: randomize

21、d trialsauthermintz et alcns,central nervous system; ms,median survival; nr, not reportedvariablenms, wklength of functional independence, wkcns death rate,%local recurrence at initial site,%wbrt4327963nrwbrt and surgery4124846nrp value0.240.980.30血漿藥物濃度40%,少數(shù)學(xué)者將其應(yīng)用于肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療。研究較少,病例少單藥化療單藥化療 postmus

22、 的ii期臨床研究表明，單藥vm26治療后，顱內(nèi)病灶的有效率為33% schutte分析了22例腦轉(zhuǎn)移病例，單藥topotecan平均 化療周期數(shù)4周期，顱內(nèi)病灶有效率為50%。聯(lián)合化療聯(lián)合化療 多藥化療有效率:nsclc 16-50% sclc 30-85%, 常用方案: vm26+ddp, ifo+ddp ctx+ddp+阿霉素聯(lián)合化療聯(lián)合化療 近來(lái)mvp（mmc+ddp+長(zhǎng)春花減酰胺）方案有效率30%60%。 paclitaxel+ddp 27%44% 健擇+ddp 28%54%聯(lián)合化療聯(lián)合化療 pdd+vp16 bm from nscle（43pts） p 100mg/ m2 （d1），e 100mg/ m2 （d1，3，5） cr3（7%）pr10，ns15 ，pd7， cr+pr（30%） ms 7months and 1year s 25%（cancer，vol 85，april 1，1999）聯(lián)合化療聯(lián)合化療 聯(lián)合化療的有效率較單藥提高了近20% 文獻(xiàn)報(bào)道肺癌腦轉(zhuǎn)移聯(lián)合化療的中位生存時(shí)間與全腦放射相仿 骨髓抑制等并發(fā)癥也相應(yīng)加大，需要很好的支持治療同步放化療同步放化療 研究較少 有效率56-80% 中位生存wbrt，ct furuse等33例nsclc腦轉(zhuǎn)移治療,vds+ddp +mmc 聯(lián)合