低分子肝素在病理產(chǎn)科中的應(yīng)用

1、低分子肝素在病理產(chǎn)科中的應(yīng)用楊春風(fēng)1張媛媛2張建平1【摘要】低分子肝素為妊娠期首選抗凝藥物，安全性高、不良反應(yīng)少, 廣泛應(yīng)用于產(chǎn)科各種并發(fā)癥的預(yù)治，并降低其復(fù)發(fā)率，改善妊娠結(jié)局。近年研究 發(fā)現(xiàn)低分子肝素除抗凝作用外,還具有促進(jìn)絨毛生長分化、免疫調(diào)節(jié)、抗炎等非 抗凝作用，但其機(jī)理待進(jìn)一步研究，現(xiàn)旨在總結(jié)低分子肝素抗凝及非抗凝雙重作 用，促進(jìn)該藥的合理應(yīng)用?！娟P(guān)鍵詞】妊娠；低分子肝素；產(chǎn)科并發(fā)癥低分子肝素(low molecular weight heparin, lmwh)是80年代發(fā)現(xiàn)的一種短片段肝素分子，與普通肝素相比，不良反應(yīng)發(fā)生率低，在病理性高凝產(chǎn)科并發(fā) 癥中普遍使用，近年研究發(fā)現(xiàn)lmw

2、h對滋養(yǎng)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等有抗炎及免 疫調(diào)節(jié)作用，預(yù)防性/治療性應(yīng)用可明顯改善不良妊娠結(jié)局，但尚有些分歧。lmwh藥理學(xué)lmwh由未分級肝素經(jīng)化學(xué)或酶學(xué)方法解聚而成，屬于抗凝血酶ill(at-m)依 賴性凝血酶抑制劑。lmwh片段短小，相對分子量為4500d,對凝血酶ii的激活 作用減弱，而對抗凝血因子fxa作用強(qiáng)1。商業(yè)化的lmwh根據(jù)分子量大小其 抗fxa與抗凝血酶ii的活性之比(即axa / aptt)介于24之間(如表1)。lmwh生物學(xué)功能lmwh皮下注射生物利用度高，達(dá)90%100%;平均3-4個小時抗凝血因子 xa活性達(dá)高峰。半衰期3-18小時，為普通肝素2-4倍，經(jīng)腎臟排泄。

3、美國食品 與藥品管理局(fda)定為b類藥物，研究證實(shí)lmwh不通過胎盤，不分泌于乳 汁，在孕期用藥是安全、有效的，有明一定的臨床應(yīng)用價值2。lmwh在病理產(chǎn)科應(yīng)用1.妊娠合并血栓前狀態(tài)血栓前狀態(tài)(prethrombotic state, pts)指先天性和/或后天性引起止血、凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)或障礙的病理生理過程，易導(dǎo)致血栓形成等多種血液學(xué) 變化。產(chǎn)科pts常見于多種疾?。簭?fù)發(fā)性流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、胎兒生長受 限、死胎等。1.1復(fù)發(fā)性流產(chǎn)目前國外將2次或2次以上發(fā)生在孕20周之前的妊娠產(chǎn)物或胎兒丟失(體重<500g)稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent sponta

4、neous abortion, rsa)。妊娠女性中發(fā)生率約1%5%。病因復(fù)雜，除遺傳因素、感染因素、內(nèi)分泌異常等外，主要 還包括血栓前狀態(tài)及免疫紊亂。薈萃系統(tǒng)評價表明rsa患者應(yīng)用lmwh，再次妊娠成功率達(dá)85%2】。主要 機(jī)制包括兩方面：一、lmwh經(jīng)典抗凝作用：抗磷脂抗體綜合征 (antiphospholipidsyndrome, aps為rsa最常見獲得性易栓因素，研究發(fā)現(xiàn)lmwh 治療aps的流產(chǎn)患者能緩解血栓前狀態(tài)，提高活產(chǎn)率，且安全性更高3。對遺 傳性潛在高凝狀態(tài)，gris等研究也發(fā)現(xiàn)lmwh與阿司匹林或安慰劑相比,更能明 顯改善活產(chǎn)率(rr3.0, 95%ci2.10&

5、ndash;4.28;p<0.00001)4】。二、lmwh 具 有調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞生長、分裂、侵襲，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡及免疫調(diào)節(jié)作用。對低滴 度抗磷脂抗體(apl)孕婦應(yīng)用lmwh也能改善妊娠結(jié)局，提示可能存在jt他作 用機(jī)制。有學(xué)者在rsa動物模型上，發(fā)現(xiàn)lmwh能減少e-鈣蛋白表達(dá)，促進(jìn)絨 毛對子宮內(nèi)膜的侵入及增殖5】。研究發(fā)現(xiàn)lmwh可通過肝素介導(dǎo)表皮生長因子 (hb-egf)調(diào)節(jié)促進(jìn)絨毛增殖及分化，減弱流產(chǎn)相關(guān)腫瘤壞死因子-a(tnf-a)誘導(dǎo) 的蛻膜凋亡、抑制經(jīng)典的補(bǔ)體激活途徑，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用6】7 8。此外，lmwh還能通過多種途徑調(diào)節(jié)胚胎的發(fā)育，如誘導(dǎo)自然殺傷nk細(xì)胞

6、 分化，下調(diào)毒性細(xì)胞因子的產(chǎn)生并降解對應(yīng)的受體，產(chǎn)生抗炎效應(yīng)9;增加催 乳素及胰島素樣生長因子l(insulin-like growth factor jgf-1)表達(dá)，并抑制勝島素樣 生長因子聯(lián)結(jié)蛋白1，控制子宮內(nèi)膜的分化及容受性10。然而，對lmwh治療rsa也有相反看法。laskin等11和clark 12等分別 研究表明lmwh與阿司匹林相比，對降低流產(chǎn)率并沒起到作用。類似，一項(xiàng)meta分析表明0前沒有充分證據(jù)可常規(guī)應(yīng)用lmwh13?？赡苡捎谘芯糠椒?、納入排 除標(biāo)準(zhǔn)等異質(zhì)性大造成研宄結(jié)果不盡相同，隨著lmwh抗凝及非抗凝作用深入 研究，需要大樣本多中心研究，進(jìn)-步揭示lmwh應(yīng)用價值。

7、1.2反復(fù)植入失敗反復(fù)植入失敗(recurrent implantation failure,rif)原因復(fù)雜，其中免疫功能 異常和血栓形成傾向(易栓癥)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性低下頗受關(guān)注。某種程度上rif 生理病理如同rsa，陸續(xù)有學(xué)者對rif應(yīng)用lmwh,但療效存有爭議。qublan等 對血栓形成傾向的rif患者進(jìn)行l(wèi)mwh治療，發(fā)現(xiàn)活產(chǎn)率提高9.76倍(rr9.76, 95% cl 1.31–72.86; p= 0.03) 14。項(xiàng) meta 分析發(fā)現(xiàn) lmwh 治 療可使 rif 活產(chǎn)率提高 79%(rr 1.79, cl 1.10–2.90, p

8、= 0.02) 15。urman 等 對不存在血栓前狀態(tài)rif患者也經(jīng)驗(yàn)性在黃體期開始應(yīng)用1 mg/kg/d,同樣發(fā)現(xiàn) 可將移植活產(chǎn)率提高近30%,但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義16。一項(xiàng)meta評價對rct試驗(yàn)進(jìn)行分析，表明lmwh對臨床妊娠率、活產(chǎn)率、 移植率和流產(chǎn)率沒有影響，而在觀察試驗(yàn)系統(tǒng)分析，卻發(fā)現(xiàn)lmwh治療組可明 顯提高臨床妊娠率(rr 1.83, 95% cl 1.04–3.23, p = 0.04)及活產(chǎn)率(rr 2.64, 95% cl 1.84–3.80, p < 0.0001)17。鑒于目前研究資料，對 rif 定義標(biāo)準(zhǔn)、 病因

9、排除、lmwh用法用量等差異大，系統(tǒng)分析難以確定lmwh治療優(yōu)勢，0 前多為經(jīng)驗(yàn)性治療，治療中仍存在爭議。1.3胎兒生長受限或?qū)m內(nèi)死胎月臺兒生長受限(fetal growth restriction, fgr )及死胎(stillbirth or fetal death) 病因復(fù)雜，多與胎盤血液灌注障礙冇關(guān)18】。這類先天/后天性高凝狀態(tài)、絨毛侵 入異常可影響胎盤血流灌注，營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)換能力下降，胎兒營養(yǎng)缺乏，影響胎兒 生長發(fā)育，嚴(yán)重者胎死宮內(nèi)。臨床治療策略旨在補(bǔ)充營養(yǎng)，促進(jìn)代謝、改善微循 環(huán)。lmwh能影響中晚期胎盤血管形成19、降低血管阻力，其至通過抑制補(bǔ)體 途徑、調(diào)節(jié)母胎界面炎癥反應(yīng)20,

10、也用于治療fgr。奮學(xué)者報道用lmwh治療 fgr孕婦，子宮動脈血流和臍血流顯著改善，新生兒體重顯著增加。對于死胎病史，文獻(xiàn)報道死胎復(fù)發(fā)概率小，但容易產(chǎn)生各種不良妊娠結(jié)局(abnormal pregnancy outcome , apo)，包括早產(chǎn)、fgr 等21。一項(xiàng)前瞻性研究 表明妊娠中期開始預(yù)防性應(yīng)用lmwh，能降低胎盤介導(dǎo)的apo復(fù)發(fā)，il新生兒 出生體重明顯改善(1090gvs. 850 g,p< 0.01) 22c但若已發(fā)生fgr, lmwh療效有限，fgr復(fù)發(fā)率高，重在預(yù)防用藥，減少復(fù)發(fā)的風(fēng)險。1.4妊娠期高血壓疾病妊娠期高血壓疾病主要病理改變?yōu)樘ケP淺著床，微血管病

11、變、血液高凝， 伴發(fā)各種嚴(yán)重不良妊娠結(jié)局，為胎盤血管介導(dǎo)同類病理生理不同階段性表現(xiàn)。研 宄發(fā)現(xiàn)早期妊娠開始低劑量應(yīng)用阿司匹林，可降低子癇前期及胎兒生長受限的發(fā) 生23;而lmwh不僅可以調(diào)節(jié)絨毛生長發(fā)育，也能調(diào)節(jié)胎盤微循環(huán)，同樣能減 少重度子癇前期復(fù)發(fā)率24。部分報道阿司匹林奮可能導(dǎo)致胎兒動脈導(dǎo)管先閉等 致畸可能，il胃腸道反應(yīng)較大，而lmwh的不良反應(yīng)少，在孕期應(yīng)用逐漸受青 睞。devries等研究發(fā)現(xiàn)孕期預(yù)防性應(yīng)用lmwh可人人減少重度子癇前期的發(fā)生 25。國內(nèi)學(xué)者用l-name誘導(dǎo)子癇前期孕鼠模型，發(fā)現(xiàn)lmwh可通過上調(diào)腎素 并減少蛋白尿26。1.5自發(fā)性羊水過少部分自發(fā)性羊水過少與胎盤

12、功能低下有關(guān)，主要為胎盤產(chǎn)生大量肝素酶，破 壞內(nèi)源性肝素，導(dǎo)致胎兒-胎盤循環(huán)減少，胎兒腎血流量降低，尿生成減少，羊 水過少。研究發(fā)現(xiàn)羊水過少的孕婦，臍血流阻力指數(shù)偏高，而臍血流阻力(排除 臍血管解剖結(jié)構(gòu)異常)異常多數(shù)與子宮胎盤功能不足、血液高凝狀態(tài)相關(guān)。國內(nèi) 個別學(xué)者對羊水過少患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用lmwh治療，發(fā)現(xiàn)能顯著增加 羊水量，改善微循環(huán)，ii不增加產(chǎn)后出血風(fēng)險。1.6其他妊娠期糖尿病血糖控制不理想，可出現(xiàn)微血管病變、管腔狹窄，妊娠期高血 壓及子癇前期發(fā)病率高達(dá)50%以上，為非糖尿病孕婦24倍。個案報道lmwh 可直接影響腎小球?yàn)V過率，減少妊娠期糖尿病尿蛋白27】。膽汁淤積綜合征，發(fā)

13、 病機(jī)制未明，可能與雌激素、遺傳、免疫相關(guān)，臨床容易出現(xiàn)血液粘稠等高凝表 現(xiàn)。lmwh為帶負(fù)電荷多糖，與雌激素受體競爭結(jié)合肝細(xì)胞表面受體，能降低膽汁粘稠度，阻斷膽汁淤積綜合征病理生理改變28】。彌漫性血管內(nèi)凝血(dic)是產(chǎn) 科嚴(yán)重并發(fā)癥，死亡率極高，高凝狀態(tài)階段適當(dāng)應(yīng)用lmwh可緩解病情進(jìn)展， 但需密切評估病情，適時終止。2.妊娠合并血栓肺栓塞和羊水栓塞為產(chǎn)科急癥死亡病因，一旦診斷肺栓塞需立即應(yīng)用抗凝藥， 妊娠期首選lmwh。約80%肺動脈栓塞孕婦伴冇深靜脈血栓，因此靜脈血栓(vte) 無論是否存在癥狀均需積極治療。greer2對2777位孕婦進(jìn)行系統(tǒng)評價，肯定 lmwh對治療及預(yù)防妊娠期血

14、栓的有效安全性。2010年，一項(xiàng)回顧性研究指出 個體化應(yīng)用lmwh在整個妊娠期，包括分娩及產(chǎn)后是可耐受、安全的29。因此， 孕期lmwh的應(yīng)用取代普通肝素，廣泛用于血栓治療。產(chǎn)后患者依從性下降，較常發(fā)生妊娠相關(guān)靜脈血栓栓塞，冋樣需引起重視。 對于產(chǎn)后是否需繼續(xù)應(yīng)用lmwh預(yù)防血栓，由于研究實(shí)施難度較人，尚未定論。lmwh常見不良反應(yīng)lmwh屬于fda的b類藥物，不良反應(yīng)相對少，經(jīng)過肝腎代謝，有肝腎功 能損害可能,必要吋監(jiān)測肝腎功能；lmwh對血小板聚集影響小，抑制功能較弱， 很少引起遲發(fā)型免疫性血小板功能減低，臨床上很少需要監(jiān)測血小板數(shù)值。骨質(zhì) 疏松：有人指出長期應(yīng)用lmwh可出現(xiàn)骨質(zhì)減少甚至

15、出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，注意長期 大劑量使用，需補(bǔ)充鈣質(zhì)。少數(shù)患者出現(xiàn)鼻、牙齦出血、皮下注射血腫，需減少 劑量對癥處理。個別過敏性體質(zhì)或?qū)mwh過敏，可出現(xiàn)皮疹，停藥并抗過敏， 皮疹可消退。孕期用法用量商品化的各類lmwh預(yù)防用量提侶1次/日，治療量提倡2次/日，詳見表2。 對于肥胖體型者偏向根據(jù)體重調(diào)整用量，必要吋監(jiān)測凝血因子xa指標(biāo)；對肝腎 功能損害者，需減少劑量。細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，對于反復(fù)種植失敗、復(fù)發(fā)性早期流 產(chǎn)，最適劑量lmwh可促進(jìn)hcg分泌，促進(jìn)胚胎發(fā)育7。但臨床上尚未見相關(guān) 報道，對促進(jìn)胚胎發(fā)育的lmwh最適劑量有待研究。lmwh隨劑量增加，不良 反應(yīng)增多，需權(quán)衡利弊。結(jié)論lmwh作為孕

16、期優(yōu)選的抗凝抗栓藥物，不&反應(yīng)少，廣泛應(yīng)用于產(chǎn)科血栓前 狀態(tài)及血栓性疾病，除主要的抗凝功能，其調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞生長侵襲、免疫調(diào)節(jié)等 非抗凝血作用也逐漸受重視。對奮不良孕史孕婦，積極預(yù)防性成用lmwh，可減 少不良妊娠結(jié)局的復(fù)發(fā)，但仍需深入研究，更加合理應(yīng)用該藥。參考文獻(xiàn)1 weitz 兒 low-molecular-weight heparins. n engl j med, 1997, 337(10):688-698.2 greer ia, nelson-piercy c. low-molecular-weight heparins forthromboprophylaxis and t

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