基因變異的群體行為概要

1、0808基因變異的基因變異的 群體行為群體行為 Population Genetics基因變異的群體行為基因變異的群體行為n前言前言n群體的遺傳平衡群體的遺傳平衡n影響遺傳平衡的因素影響遺傳平衡的因素n遺傳負荷遺傳負荷n群體中的平衡多態(tài)現(xiàn)象群體中的平衡多態(tài)現(xiàn)象前言前言n群體群體 是由一群可以相互婚配的個體組成是由一群可以相互婚配的個體組成n基因變異是人類進化的基礎基因變異是人類進化的基礎,構成了群體中的構成了群體中的個體多樣性個體多樣性不同人種不同人種我國不同民族人群我國不同民族人群群體遺傳學群體遺傳學 研究群體中基因的分布及逐代傳遞中影研究群體中基因的分布及逐代傳遞中影響基因頻率和基因型頻率

2、的因素，追蹤基因變響基因頻率和基因型頻率的因素，追蹤基因變異的群體行為，應用數(shù)學手段研究基因頻率和異的群體行為，應用數(shù)學手段研究基因頻率和相對應的表型在群體中的分布特征和變化規(guī)律，相對應的表型在群體中的分布特征和變化規(guī)律，這就是的研究內(nèi)容。這就是的研究內(nèi)容。第一節(jié)第一節(jié) 群體的遺傳平衡群體的遺傳平衡 一、一、Hardy-WeinbergHardy-Weinberg平衡律平衡律 在隨機婚配的大群體中，沒有受到外在因在隨機婚配的大群體中，沒有受到外在因素影響的情況下，顯性性狀并沒有隨著隱性性素影響的情況下，顯性性狀并沒有隨著隱性性狀的減少而增加，不同基因型相互比例在一代狀的減少而增加，不同基因型相

3、互比例在一代代傳遞中保持穩(wěn)定。代傳遞中保持穩(wěn)定。Hardy-WeinbergHardy-Weinberg平衡律平衡律第一代的兩個等位基因頻率和基因型頻率第一代的兩個等位基因頻率和基因型頻率 精精 子子 A（p） a（q）卵卵 A（p） AA（p） Aa（pq）子子a（q） Aa（pq） aa（q）Hardy-WeinbergHardy-Weinberg平衡律平衡律第二代基因型頻率第二代基因型頻率AA(p)Aa(2pq)aa(q)AA( p)AAAA(p4)AAAa(2pq)AAaa(pq)Aa(2pq)AaAA(2pq)AaAa(4pq)Aaxaa(2pq)aa(q)aaxAA(pq)aaxA

4、a(2pq)aaxaa(q4)Hardy-WeinbergHardy-Weinberg平衡律平衡律各種婚配的后代基因型分布各種婚配的后代基因型分布婚配類型婚配類型頻率頻率后后 代代AAAaaaAAAAAAAaAAaaAaAaAaaaaaaap44pq2pq4pq4pqq4p42pqpq2pq2pq2pq2pqpq2pqq 4Hardy-WeinbergHardy-Weinberg平衡律平衡律表中結果顯示：AA后代 =p4+2pq+pq=p(p+2pq+q)=p(p+q)=p；Aa后代 =2pq+4pq+2pq=2pq(p+2pq+q)=2pq(p+q)=2pq；Aa后代 =pq+2pq+ q4

5、=q(p+2pq+q)=q(p+q)=q 可以看出在這一群體中第一代和第二代的可以看出在這一群體中第一代和第二代的基因型頻率是一致的。實際上無論經(jīng)過多少代，基因型頻率是一致的。實際上無論經(jīng)過多少代，基因型頻率將保持不變，每種基因型的個體數(shù)基因型頻率將保持不變，每種基因型的個體數(shù)量隨著群體大小而增減，但是相對頻率不變，量隨著群體大小而增減，但是相對頻率不變，這就是這就是Hardy-Weinberg平衡的推理。平衡的推理。二、二、Hardy-WeinbergHardy-Weinberg平衡律的應用平衡律的應用Hardy-WeinbergHardy-Weinberg平衡判定平衡判定例例1：某一基因座

6、的一對等位基因某一基因座的一對等位基因A和和a，有三種，有三種基因型基因型AA，AaaA和和aa，在隨機，在隨機1000人的人的群體中，觀察的基因型分布如下：群體中，觀察的基因型分布如下：AA為為600人、人、AaaA為為340人、人、aa為為60人。人。 不同基因型頻率的預期值和觀察值不同基因型頻率的預期值和觀察值基因型基因型預期值預期值觀察值觀察值AA592.9(p21000)600Aa/aA354.2(2pq1000)340aa 52.9(q21000)60X2=1.607 p0.05X2檢驗：檢驗：n當當p0.05時，表示預期值和觀察值之間的差異無統(tǒng)時，表示預期值和觀察值之間的差異無統(tǒng)

7、計學意義，等位基因頻率和基因型頻率分布符合計學意義，等位基因頻率和基因型頻率分布符合Hardy-Weinberg平衡，平衡，np0.05時，表示預期值和觀察值之間的差異有統(tǒng)計時，表示預期值和觀察值之間的差異有統(tǒng)計學意義，等位基因頻率和基因型頻率分布不符合學意義，等位基因頻率和基因型頻率分布不符合Hardy-Weinberg平衡。平衡。例例2：假設某一基因座的一對等位基因假設某一基因座的一對等位基因B和和b，在，在1000人群體中，該基因型頻率分布是：人群體中，該基因型頻率分布是：BB為為600人、人、Bb/bB為為320、bb為為80人。人?；蛐皖A期值觀察值BB577.6(p21000)60

8、0Bb/bB364.8(2pq 1000)320aa57.6(q2 1000)80n經(jīng)經(jīng)X2檢驗檢驗p0.05，該基因座隨著該基因座隨著BB純合子的純合子的減少，減少，Bb雜合子增加，該群體偏離了雜合子增加，該群體偏離了Hardy-Weinberg平衡。平衡。Hardy-WeinbergHardy-Weinberg平衡律的應用平衡律的應用等位基因頻率和雜合子頻率等位基因頻率和雜合子頻率例如：例如：常染色體隱性遺傳病囊性纖維化在歐洲白種人的常染色體隱性遺傳病囊性纖維化在歐洲白種人的發(fā)病率約發(fā)病率約1/2000，患者為突變基因的純合子，患者為突變基因的純合子q21/2000，則，則q=1/2000

9、 =1/45=0.022， p=1-1/45=44/45=0.978，雜合子即攜帶突變基因的個體，雜合子即攜帶突變基因的個體2pq=244/451/45=1/23=0.043。 第二節(jié)第二節(jié) 影響遺傳平衡的因素影響遺傳平衡的因素一、非隨機婚配非隨機婚配 隨機婚配指無須考慮配偶的基因型選擇配隨機婚配指無須考慮配偶的基因型選擇配偶；而非隨機婚配可以通過兩種方式增加純合偶；而非隨機婚配可以通過兩種方式增加純合子的頻率。子的頻率。 n選型婚配（選型婚配（assortative mating），），即選擇具有某些即選擇具有某些特征（如身高、智力、種族）的配偶；如果這種選擇特征（如身高、智力、種族）的配偶

10、；如果這種選擇發(fā)生在常染色體隱性遺傳性聾啞病患者中，就將增加發(fā)生在常染色體隱性遺傳性聾啞病患者中，就將增加純合患者的相對頻率。純合患者的相對頻率。n近親婚配近親婚配（consanguinous mating），），即有共同祖即有共同祖先血緣關系的親屬婚配，盡管表面上不改變等位基因先血緣關系的親屬婚配，盡管表面上不改變等位基因頻率，但可以增加純合子的比例，降低雜合子數(shù)量，頻率，但可以增加純合子的比例，降低雜合子數(shù)量，因此使不利的隱性表型面臨選擇，從而又最終改變了因此使不利的隱性表型面臨選擇，從而又最終改變了后代的等位基因頻率。后代的等位基因頻率。 n近親婚配不僅提高了后代的有害隱性基因純合子近親

11、婚配不僅提高了后代的有害隱性基因純合子的發(fā)生風險，而且增加了后代對多基因或多因素的發(fā)生風險，而且增加了后代對多基因或多因素疾病的出生缺陷的易感性，這是因為多基因病的疾病的出生缺陷的易感性，這是因為多基因病的患病風險與親屬級別成正比?；疾★L險與親屬級別成正比。 n親緣系數(shù)親緣系數(shù)（coefficient of relationship，r）是指兩個人從共同祖先獲得某基因座的同一等位是指兩個人從共同祖先獲得某基因座的同一等位基因的概率?；虻母怕?。 不同親屬級別的親緣系數(shù)不同親屬級別的親緣系數(shù) 親屬 級別親緣系數(shù)雙親-子女一級親屬1/2同胞(兄弟姐妹)一級親屬1/2叔(姑、舅、姨)-侄(甥)二級親

12、屬1/4祖-孫二級親屬1/4表/堂兄妹三級親屬1/8n近婚系數(shù)：近婚系數(shù)：近親婚配使子女中得到這樣一對相近親婚配使子女中得到這樣一對相同基因的概率，稱為近婚系數(shù)（同基因的概率，稱為近婚系數(shù)（inbreeding coefficient，F(xiàn)） 近婚系數(shù)估算（以常染色體上的某一基因座為例）近婚系數(shù)估算（以常染色體上的某一基因座為例） 同胞兄妹的父親某一基因座有等位基因A1和A2，母親的這個基因座有等位基因A3和A4。他們的子女中，A1A3，A1A4，A2A3，A2A4 各1/4 。這一對子女如果近親婚配，所生后代中，形成A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的總概率即為其近婚系數(shù)。 同胞兄妹婚配中

13、等位基因的傳遞同胞兄妹婚配中等位基因的傳遞nS形成純合子形成純合子A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的的總概率：總概率：4（1/2）4=1/4。n一級親屬間的近婚系數(shù)就是一級親屬間的近婚系數(shù)就是F=1/4。 舅甥女（或姑侄）舅甥女（或姑侄）之間婚配之間婚配S成為純合成為純合子子A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的總概的總概率為率為4(1/2)5=1/8，近婚系數(shù)近婚系數(shù)F=1/8。 舅甥女婚配中等位基因的傳遞舅甥女婚配中等位基因的傳遞 如果是表兄妹婚配，形成A1A1、A2A2、A3A3、A4A4各需傳遞6步，所以其近婚系數(shù)為4(1/2)6=1/16（右圖）。三級親屬的近婚系數(shù)F=1/1

14、6。 表兄妹婚配中等位基因的傳遞表兄妹婚配中等位基因的傳遞 在二級表兄妹婚配的在二級表兄妹婚配的情況下，情況下，P1的等位基因的等位基因A1經(jīng)經(jīng)B1、C1、D1傳遞傳遞給給S需經(jīng)過需經(jīng)過4步傳遞，步傳遞，S為為A1A1、A2A2、A3A3、A4A4各需各需8步步傳遞，其近婚系數(shù)為傳遞，其近婚系數(shù)為4(1/2)8=1/64（右（右圖），五級親屬的近婚圖），五級親屬的近婚系數(shù)系數(shù)F=1/64。 二級表兄妹婚配中等位基因的傳遞二級表兄妹婚配中等位基因的傳遞 在姨表兄妹婚配中，等位基因在姨表兄妹婚配中，等位基因X1由由P1經(jīng)經(jīng)B1、C1傳至傳至S，只需計，只需計為傳遞為傳遞1步（步（B1轉至轉至C1）

15、；基因）；基因X1經(jīng)經(jīng)B2、C2傳至傳至S則傳遞則傳遞2步步（B2傳至傳至C2和和C2傳至傳至S）。所以，）。所以，S為為X1X1的概率為（的概率為（1/2）3。等位。等位基因基因X2由由P2經(jīng)經(jīng)B1、C1傳至傳至S，需，需計為傳遞計為傳遞2步；基因步；基因X2經(jīng)經(jīng)B2、C2傳至傳至S，需計為，需計為3步。所以，步。所以，S為的為的概率為（概率為（1/2）5。因此，對。因此，對X連鎖連鎖基因來說，姨表兄妹婚配的近婚基因來說，姨表兄妹婚配的近婚系數(shù)系數(shù)F為（為（1/2）3+2（1/2）5=3/16。 姨表兄妹婚配中等位基因的傳遞姨表兄妹婚配中等位基因的傳遞 在舅表兄妹婚配中，在舅表兄妹婚配中，等

16、位基因等位基因X1由由P1傳至傳至B2時中斷，所以，不時中斷，所以，不能形成純合子能形成純合子X1X1。等位基因等位基因X2由由P2經(jīng)經(jīng)B1、C1傳至傳至S，只需，只需計為傳遞計為傳遞2步；基因步；基因X2由由P2經(jīng)經(jīng)B2、C2傳傳至至S，也只需計為傳遞，也只需計為傳遞2步。所以，步。所以，S為為X2X2的概率為（的概率為（1/2）4。因此，對因此，對X連鎖基因來連鎖基因來說，舅表兄妹婚配的說，舅表兄妹婚配的近婚系數(shù)近婚系數(shù)F為為2（1/2）4=1/8。 舅表兄妹婚配中等位基因的傳遞舅表兄妹婚配中等位基因的傳遞 在姑表兄妹婚配在姑表兄妹婚配中，等位基因中，等位基因X1由由P1傳至傳至B1時中斷

17、，時中斷，基因基因X2和和X3由由P2經(jīng)經(jīng)B1傳至傳至C1時，時，傳遞中斷，所以，傳遞中斷，所以，不能形成純合子不能形成純合子X1X1、X2X2和和X3X3，其近婚系，其近婚系數(shù)數(shù)F=0。姑表兄妹婚配中等位基因的傳遞姑表兄妹婚配中等位基因的傳遞 如果堂兄妹配，如果堂兄妹配，基因基因X1由由P1傳到傳到B1時中斷，基因時中斷，基因X2和和X3由由P2經(jīng)經(jīng)B1傳到傳到C1時，傳遞中時，傳遞中斷，所以，也不能斷，所以，也不能形成純合子形成純合子X1X1、X2X2和和X3X3，其，其近婚系數(shù)近婚系數(shù)F=0。堂兄妹婚配中等位基因的傳遞堂兄妹婚配中等位基因的傳遞 僅就僅就X連鎖基因來看，姨表兄妹婚配連鎖基

18、因來看，姨表兄妹婚配/舅表兄妹婚配比姑表兄妹舅表兄妹婚配比姑表兄妹/堂表兄妹危害堂表兄妹危害還要大。還要大。n你能估計一下賈寶玉薛寶釵、賈寶玉林黛你能估計一下賈寶玉薛寶釵、賈寶玉林黛玉之間的近婚系數(shù)嗎？玉之間的近婚系數(shù)嗎？ 評價近親婚配對群體的危害時，除近親婚配率以評價近親婚配對群體的危害時，除近親婚配率以外，外，平均近婚系數(shù)平均近婚系數(shù)（average inbreeding coefficient，a）有重要作用。）有重要作用。a值可按下列公式計算：值可按下列公式計算： a = Mi.FiN其中，其中，Mi為某型近親婚配數(shù)，為某型近親婚配數(shù)，N為總婚配數(shù)，為總婚配數(shù)，F(xiàn)i為某型婚配的近婚系數(shù)

19、。為某型婚配的近婚系數(shù)。不同國家、地區(qū)人群中不同國家、地區(qū)人群中a值的比較值的比較國家或地區(qū)國家或地區(qū)調(diào)查年代調(diào)查年代調(diào)查婚姻調(diào)查婚姻數(shù)數(shù)近親婚率近親婚率平均近婚平均近婚系數(shù)系數(shù)(a)美國美國德國德國法國法國意大利意大利日本日本南印度南印度北京、湖北（漢）北京、湖北（漢）甘肅（回）甘肅（回）四川（彝）四川（彝）貴州赤水（苗）貴州赤水（苗）黑龍江（鄂倫春）黑龍江（鄂倫春）黑龍江（鄂溫克）黑龍江（鄂溫克）吉林延吉（朝鮮）吉林延吉（朝鮮）1958194619541956195819561960195019501980198119801981198019811980198119801981198019

20、811980198113322811989953000016466122131482604277291376205423418362620800.110.590.670.908.1639.371.49.7014.1616.241.63.400.000080.000190.000230.000700.0040.028350.0006650.0050.009130.0076960.0002560.0001160表親婚配和隨機婚配生出隱性純合子的概率表親婚配和隨機婚配生出隱性純合子的概率qq2pq/16q2+pq/16q2+pq/16:q20.200.100.040.020.010.0010.040

21、.010.00160.00040.00010.0000010.010.0056250.00240.0012250.0006190.00006250.050.0156250.0040.0016250.0007190.00006351.251.562.504.067.1963.5近親婚配的危害近親婚配的危害增高隱性純合子患者的頻率增高隱性純合子患者的頻率例如：例如：表兄妹婚配，所生子女（表兄妹婚配，所生子女（S）是隱性純合子（）是隱性純合子（aa）有兩種原因：有兩種原因：父母（父母（C1和和C2）近親婚配從共同祖先（）近親婚配從共同祖先（P1和和P2）傳）傳遞得到基因遞得到基因a，在這種情況下，如

22、果群體中基因，在這種情況下，如果群體中基因a的頻的頻率為率為q，S為為aa的總概率是的總概率是4（1/64）q=（1/16）q；由兩個不同祖先分別傳來基因由兩個不同祖先分別傳來基因a，在這種情況下，兩，在這種情況下，兩個基因個基因a可以來自同一曾祖（可以來自同一曾祖（P1和和P2）不同的同源染）不同的同源染色體，可以來自不同曾祖（色體，可以來自不同曾祖（P1和和P2），也可以來自），也可以來自祖輩（祖輩（ B1、B2、B3、B4）中的任何兩個，）中的任何兩個， S為為aa的的總概率為：總概率為： （ 1-1/16）q2=(15/16)q2。近親婚配與非近親婚配對后代影響的比較近親婚配與非近親婚

23、配對后代影響的比較組別組別婚配婚配對數(shù)對數(shù)父母平父母平均年齡均年齡子女子女數(shù)數(shù)早產(chǎn)、流早產(chǎn)、流產(chǎn)數(shù)產(chǎn)數(shù)( (%) )先天畸先天畸形數(shù)形數(shù)( (%) )9歲前死亡數(shù)歲前死亡數(shù)( (%) )近親婚配近親婚配非近親婚非近親婚配配20319937.6338.141158100161(5.27)34(3.40)15(1.34)4(0.44)233(19.26)131(13.09)二、選擇二、選擇 選擇反映了環(huán)境因素對特定表型或基因型選擇反映了環(huán)境因素對特定表型或基因型的作用，它可以是正性選擇，也可以是負性選的作用，它可以是正性選擇，也可以是負性選擇。擇。 Hardy-Weinberg平衡的理想化群體對基

24、平衡的理想化群體對基因型沒有選擇，但是，實際上對特定缺陷的表因型沒有選擇，但是，實際上對特定缺陷的表型往往由于生育力下降，有一個負性選擇；遺型往往由于生育力下降，有一個負性選擇；遺傳學上用傳學上用生物適合度（生物適合度（biological fitnessbiological fitness）來衡量生育力大小，反映下一代基因庫的分布來衡量生育力大小，反映下一代基因庫的分布情況。情況。n適合度適合度0時，表示遺傳性致死，即無生育時，表示遺傳性致死，即無生育力；力；n適合度適合度1，為生育力正常；，為生育力正常； 只有選擇作用發(fā)生在育齡期之前，才會影只有選擇作用發(fā)生在育齡期之前，才會影響群體的基因

25、頻率或基因型頻率，而發(fā)生在育齡響群體的基因頻率或基因型頻率，而發(fā)生在育齡期之后的選擇作用，其影響將是微不足道的。期之后的選擇作用，其影響將是微不足道的。例題：例題：根據(jù)丹麥的一項調(diào)查，軟骨發(fā)育不全的侏根據(jù)丹麥的一項調(diào)查，軟骨發(fā)育不全的侏儒儒108人，共生育了人，共生育了27個子女，這些侏儒的個子女，這些侏儒的457個正常同胞共生育了個正常同胞共生育了582個子女，侏儒的個子女，侏儒的相對生育率相對生育率(f)是是: f =27/108=0.2582/457n相對生育率即代表適合度。相對生育率即代表適合度。n選擇系數(shù)選擇系數(shù)(selection coefficient)(selection co

26、efficient)指在選擇指在選擇作用下適合度降低的程度，用作用下適合度降低的程度，用s表示。表示。s反映了反映了某一基因型在群體中不利于存在的程度，因此某一基因型在群體中不利于存在的程度，因此s=1-f。 三、突變?nèi)⑼蛔?Hardy-Weinberg平衡是基于無突變的假平衡是基于無突變的假設條件，如果某基因座具有較高的突變率，將設條件，如果某基因座具有較高的突變率，將使群體中的突變基因比例穩(wěn)定增加。使群體中的突變基因比例穩(wěn)定增加。 基因突變率基因突變率 指每代每個配子中每個基因座的突變數(shù)量。指每代每個配子中每個基因座的突變數(shù)量。 假設初始群體的某一基因座全是等位基因假設初始群體的某一基因

27、座全是等位基因A的純合子，每一世代由等位基因的純合子，每一世代由等位基因A突變成等突變成等位基因位基因a的突變率為的突變率為1.010-5，那么，第一世，那么，第一世代的等位基因代的等位基因a的頻率為的頻率為1.010-5P123糾正n第一代qA頻率=1.0 - 1.0 x105n第二代qa頻率=2.0 x105 - 1.0 x1010qA頻率=1.0-2.0 x105 - 1.0 x1010 對于孟德爾遺傳病的基因突變率可以進行估計：對于孟德爾遺傳病的基因突變率可以進行估計： 常染色體顯性遺傳病常染色體顯性遺傳病 u=I（1-f）/2 常染色體隱性遺傳病常染色體隱性遺傳病 u=I（1-f） X連鎖隱性遺傳病連鎖隱性遺傳病 uIM（1-f）3 四、遺傳漂變四、遺傳漂變 在大群體中，正常適合度條件下，繁衍后在大群體中，正常適合度條件下，繁衍后代數(shù)量趨于平衡，因此基因頻率保持穩(wěn)定；但代數(shù)量趨于平衡，因此基因頻率保持穩(wěn)定；但是在小群體中可能出現(xiàn)后代的某基因比例較高是在小群體中可能出現(xiàn)后代的某基因比例較高的可能性，一代代傳遞