開(kāi)源截流賀普丁初治PPT課件

1、內(nèi) 容慢乙肝長(zhǎng)期抗病毒治療決定了治療藥物需要符合“三少”的原則優(yōu)化治療方案伴隨著對(duì)長(zhǎng)期治療認(rèn)識(shí)的深入進(jìn)入臨床實(shí)踐賀普丁優(yōu)化治療重塑賀普丁價(jià)值，是初治患者抗病毒治療的一線選擇第1頁(yè)/共41頁(yè)慢乙肝疾病特點(diǎn)決定了長(zhǎng)期治療的必要性 cccDNA難以清除2 復(fù)制保守性2,3 預(yù)存耐藥2 變異對(duì)病毒適應(yīng)性的影響1 準(zhǔn)種復(fù)雜性1,3病毒病毒 抗病毒活性3 接觸藥物的程度1 化學(xué)結(jié)構(gòu)1 需要克服藥物抑制的 變異數(shù)量1藥物藥物 抗病毒療效不佳2 順應(yīng)性1 免疫狀態(tài)1 包含變異的感染細(xì)胞 的長(zhǎng)期存在3 代謝3 體重3宿主宿主1.Zoulim F. Antiviral Res 2004; 64: 1152.Fun

2、g SK,et al. Antivir Ther 2004; 9: 1013263.Locarnini S,et al. Antivir Ther 2004; 9: 67993第2頁(yè)/共41頁(yè) 核苷（酸）類藥物總體安全性和耐受性良好，但在臨床應(yīng)用中確有少見(jiàn)、罕見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)引起關(guān)注1安 全安 全 不 良 反 應(yīng)不 良 反 應(yīng) “ 少少 ” 慢乙肝治療的總體目標(biāo)： 最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV， 延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生有 效有 效 疾 病 進(jìn) 展疾 病 進(jìn) 展 “ 少少 ” 21.4%慢性乙肝患者由于費(fèi)用問(wèn)題而自行停藥2經(jīng) 濟(jì)經(jīng) 濟(jì) 治 療 費(fèi) 用治 療 費(fèi)

3、用 “ 少少 ”理想的抗病毒治療應(yīng)該遵循理想的抗病毒治療應(yīng)該遵循“三少三少”原則原則1.慢性乙型肝炎防治指南. 中國(guó)病原生物學(xué)雜志, 2011, 6(1):67-77.2.APASL 2011，Abstract PP04-26.第3頁(yè)/共41頁(yè)優(yōu)化治療理念的提出與發(fā)展優(yōu)化治療理念的提出與發(fā)展2006年 Keeffe提出Roadmap（路線圖）概念 強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并提倡根據(jù)HBV DNA監(jiān)測(cè)結(jié)果給予優(yōu)化治療。2009年拉米夫定優(yōu)化治療慢性乙型肝炎專家會(huì)議紀(jì)要 在拉米夫定長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中，通過(guò)選擇合適的患者和根據(jù)患者早期病毒學(xué)應(yīng)答情況適當(dāng)調(diào)整治療方案，可提高其療效，減少耐藥的發(fā)生。

4、2010年 優(yōu)化治療策略納入慢性乙型肝炎防治指南 治療中密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)聯(lián)合治療 一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療 盡量避免單藥序貫治療2010版中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南討論稿.拉米夫定優(yōu)化治療慢性乙型肝炎專家會(huì)議紀(jì)要。肝臟 2009;14:167-169Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatology 2007;5:890-897.第4頁(yè)/共41頁(yè)賀普丁優(yōu)化治療方案賀普丁優(yōu)化治療方案完全病毒學(xué)應(yīng)答 1000copy/ml所有具有治療指征的患者，特別是核苷（酸）類似物初治患者： （1）HBeAg（+）：ALT2ULN和HBV DNA109拷貝/毫升（2

5、）HBeAg（-）：ALT2ULN和HBV DNA1000copy/ml繼續(xù)拉米夫定治療并繼續(xù)療效監(jiān)測(cè)開(kāi)始開(kāi)始拉米夫定拉米夫定治療治療12周：評(píng)價(jià)病毒學(xué)應(yīng)答，排除原發(fā)無(wú)應(yīng)答周：評(píng)價(jià)病毒學(xué)應(yīng)答，排除原發(fā)無(wú)應(yīng)答* *拉米夫定優(yōu)化治療慢性乙型肝炎專家會(huì)議紀(jì)要。肝臟 2009;14:167-169第5頁(yè)/共41頁(yè)優(yōu)化治療重塑賀普丁價(jià)值優(yōu)化治療重塑賀普丁價(jià)值優(yōu)化治療：優(yōu)化治療：q提高病毒學(xué)應(yīng)答率q提高HBeAg和HBsAg血清學(xué)應(yīng)答率q預(yù)防耐藥的發(fā)生q最大程度延緩疾病進(jìn)展單藥治療：?jiǎn)嗡幹委煟簈耐藥影響療效第6頁(yè)/共41頁(yè)賀普丁優(yōu)化治療是否符合三少原則？賀普丁優(yōu)化治療是否符合三少原則？第7頁(yè)/共41頁(yè)安全

6、安全不良反應(yīng)不良反應(yīng)“少少”有效有效疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展“少少”經(jīng)濟(jì)經(jīng)濟(jì)治療費(fèi)用治療費(fèi)用“少少”1.慢性乙型肝炎防治指南. 中國(guó)病原生物學(xué)雜志, 2011, 6(1):67-77.2.APASL 2011，Abstract PP04-26.第8頁(yè)/共41頁(yè)理想應(yīng)答理想應(yīng)答 103 copy/ml HBeAg陽(yáng)性患者陽(yáng)性患者ALT2ULN和和HBV DNA103copy/mlHBeAg陰性患者陰性患者ALT2ULN和和HBV DNA107拷貝拷貝/毫升毫升 選擇賀普丁開(kāi)始治療選擇賀普丁開(kāi)始治療12周：評(píng)價(jià)病毒學(xué)應(yīng)答，排除原發(fā)無(wú)應(yīng)答周：評(píng)價(jià)病毒學(xué)應(yīng)答，排除原發(fā)無(wú)應(yīng)答* 原發(fā)無(wú)應(yīng)答的患者應(yīng)首先排除依從性

7、問(wèn)題， 拉米夫定優(yōu)化治療慢乙肝專家會(huì)議紀(jì)要 肝臟 2009：14（2）賀普丁優(yōu)化治療方案第9頁(yè)/共41頁(yè)理想應(yīng)答理想應(yīng)答 103 copy/ml HBeAg陽(yáng)性患者陽(yáng)性患者ALT2ULN和和HBV DNA103copy/mlHBeAg陰性患者陰性患者ALT2ULN和和HBV DNA107拷貝拷貝/毫升毫升 選擇賀普丁開(kāi)始治療選擇賀普丁開(kāi)始治療12周：評(píng)價(jià)病毒學(xué)應(yīng)答，排除原發(fā)無(wú)應(yīng)答周：評(píng)價(jià)病毒學(xué)應(yīng)答，排除原發(fā)無(wú)應(yīng)答* 原發(fā)無(wú)原發(fā)無(wú)應(yīng)答的患者應(yīng)首先排除依從性問(wèn)題，應(yīng)答的患者應(yīng)首先排除依從性問(wèn)題， 拉米夫定優(yōu)化治療慢乙肝專家會(huì)議紀(jì)要拉米夫定優(yōu)化治療慢乙肝專家會(huì)議紀(jì)要 肝臟肝臟 2009：14（2）賀

8、普丁優(yōu)化治療方案遠(yuǎn)期療效如何？遠(yuǎn)期療效如何？第10頁(yè)/共41頁(yè)賀普丁基線優(yōu)化、24周應(yīng)答良好的HBeAg(+)患者5年臨床轉(zhuǎn)歸基基 線線HBV DNA 9 logs 拷貝拷貝/mL & ALT 2 ULN 24周HBV DNA: 3 log10copies/mL8090第11頁(yè)/共41頁(yè)賀普丁單藥治療HBeAg(-)患者應(yīng)答良好者，遠(yuǎn)期預(yù)后佳 意大利研究意大利研究 7474例慢乙肝初治例慢乙肝初治患者患者 LAMLAM單藥治療單藥治療 患者獲得長(zhǎng)期病患者獲得長(zhǎng)期病毒學(xué)應(yīng)答毒學(xué)應(yīng)答 中位治療時(shí)間中位治療時(shí)間9090個(gè)月個(gè)月(60-144(60-144個(gè)月個(gè)月) ) 每三個(gè)月檢測(cè)生化學(xué)和病

9、毒學(xué)指標(biāo) 每年定量檢測(cè)HBsAg水平 病毒學(xué)突破者檢測(cè)耐藥突變 80的患者持續(xù)維持病毒學(xué)應(yīng)答 HBsAg清除率為17。 總共8例患者（10.8%）檢測(cè)到耐藥突變。HEPATOLOGY, VOLUME 52, NUMBER 4 (SUPPL), 527AAASLD 2010 Abstract 416第12頁(yè)/共41頁(yè)META分析：長(zhǎng)期LAM治療減少慢乙肝并發(fā)癥qMETA分析，分析，6個(gè)研究入選（共個(gè)研究入選（共3644名病人）名病人）q入選患者包括慢乙肝和肝硬化，最后入選的研究用藥均為入選患者包括慢乙肝和肝硬化，最后入選的研究用藥均為L(zhǎng)AM，如有耐藥，加或換，如有耐藥，加或換ADV。q隨訪時(shí)間隨

10、訪時(shí)間2.7-8.2年年q評(píng)估長(zhǎng)期評(píng)估長(zhǎng)期NAs治療是否能減少并發(fā)癥：包括失代償肝硬化、肝治療是否能減少并發(fā)癥：包括失代償肝硬化、肝癌和慢乙肝相關(guān)死亡。癌和慢乙肝相關(guān)死亡。P.Hu J Hep. (2011) vol.54, S 283P.Hu Virol J. 2011 Feb 15;8:72.EASL2011 Poster 594第13頁(yè)/共41頁(yè)q結(jié)果：與未治療組相比，治療組的并發(fā)癥發(fā)生率減少了74%(RR:0.26, 95% CI: 0.15- 0.47)結(jié)果：長(zhǎng)期LAM治療減少慢乙肝并發(fā)癥P.Hu J Hep. (2011) vol.54, S 283P.Hu Virol J. 20

11、11 Feb 15;8:72.第14頁(yè)/共41頁(yè)4%7%7%11.8%11.8%16.7%16.7%1.5%1.5%1.5%1.5%3.2%9.6%9.6%1年2年3年4年5年6年7年日本256例初治患者，其中194例CHB，62例肝硬化，平均治療4.25年，129例接受ETV，127例接受LAMETVLAMsETVLAMsH.Kobashi, et al. Hepato Res. 2011， 40 ,145-152賀普丁未耐藥組肝癌賀普丁未耐藥組肝癌發(fā)生率低于發(fā)生率低于恩替卡韋恩替卡韋LAMS:LAM未發(fā)生耐藥第15頁(yè)/共41頁(yè)理想應(yīng)答理想應(yīng)答 103 copy/ml HBeAg陽(yáng)性患者陽(yáng)性

12、患者ALT2ULN和和HBV DNA103copy/ml繼續(xù)單藥治療并進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)HBeAg陰性患者陰性患者ALT2ULN和和HBV DNA107拷貝拷貝/毫升毫升 選擇賀普丁開(kāi)始治療選擇賀普丁開(kāi)始治療12周：評(píng)價(jià)病毒學(xué)應(yīng)答，排除原發(fā)無(wú)應(yīng)答周：評(píng)價(jià)病毒學(xué)應(yīng)答，排除原發(fā)無(wú)應(yīng)答* 原發(fā)無(wú)應(yīng)答的患者應(yīng)首先排除依從性問(wèn)題， 拉米夫定優(yōu)化治療慢乙肝專家會(huì)議紀(jì)要 肝臟 2009：14（2）賀普丁優(yōu)化治療方案第16頁(yè)/共41頁(yè)理想應(yīng)答理想應(yīng)答 103 copy/ml HBeAg陽(yáng)性患者陽(yáng)性患者ALT2ULN和和HBV DNA103copy/mlHBeAg陰性患者陰性患者ALT2ULN和和HBV DNA24周

13、周未發(fā)生未發(fā)生LAM耐藥耐藥(n=44)2.6 log(n=31)2.6-4.0log(n=7)4.0log(n=6)換為換為ETV0.5mg序貫治療序貫治療（中位治療時(shí)間（中位治療時(shí)間20個(gè)月）個(gè)月）LAM應(yīng)答不佳應(yīng)答不佳亞亞組換組換ETV的的療效？療效？Kurashige N. J Gastroenterol. 2009;44(8)864-70第21頁(yè)/共41頁(yè)結(jié)果：LAM應(yīng)答不佳序貫ETV，應(yīng)答率低、耐藥率高00.10.20.30.40.50.60.70.80.91應(yīng)答率ETV耐藥率HBV DNA不可測(cè)患者比例僅有僅有50%的患者的患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰轉(zhuǎn)陰應(yīng)答不佳組ETV耐藥率高達(dá)17

14、Kurashige N. J Gastroenterol. 2009;44(8)864-70第22頁(yè)/共41頁(yè)u其其中中1例發(fā)生例發(fā)生ETV耐藥：耐藥：LAM治療治療8個(gè)月：個(gè)月：DNA從從7.6 降至降至4.6 log，ALT復(fù)常，復(fù)常， 無(wú)無(wú)YMDD變異，此時(shí)換變異，此時(shí)換ETV換換ETV 5個(gè)月后個(gè)月后DNA轉(zhuǎn)陰，但轉(zhuǎn)陰，但15個(gè)月時(shí)發(fā)生病毒學(xué)突破，個(gè)月時(shí)發(fā)生病毒學(xué)突破，18個(gè)月檢測(cè)到個(gè)月檢測(cè)到ETV變異變異LAM應(yīng)答不佳序貫應(yīng)答不佳序貫ETV后，出現(xiàn)多后，出現(xiàn)多藥藥耐耐藥藥同一個(gè)研究中同一個(gè)研究中換藥時(shí)未發(fā)生LAM耐藥Kurashige N. J Gastroenterol. 2009

15、;44(8)864-70第23頁(yè)/共41頁(yè)注意：避免序貫治療帶來(lái)多重耐注意：避免序貫治療帶來(lái)多重耐藥藥初始預(yù)存基因耐藥 單藥治療 單藥序貫治療 多重耐藥M250VL180MM204V L180MA181VN236TV173L野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株M250VV173LM204I野生株野生株野生株野生株野生株野生株L180MM204V野生株M250VS202IS202IM204VM204I野生株開(kāi)始單藥治療LAM/ADV/LDTA181VN236TETV單藥治療M204IL180MM250VS202IM204IM250VV173LM250VM204IM250VM204IL180

16、MN236TA181V第24頁(yè)/共41頁(yè)聯(lián)合治療是解決應(yīng)答聯(lián)合治療是解決應(yīng)答不佳的不佳的重要策略重要策略第25頁(yè)/共41頁(yè)應(yīng)答不佳患者具體處理意見(jiàn)應(yīng)答不佳患者具體處理意見(jiàn) 中國(guó)拉米夫定優(yōu)化治療專家組中國(guó)拉米夫定優(yōu)化治療專家組阿德福韋酯是聯(lián)合治療應(yīng)答不佳患者的首選藥物 對(duì)拉米夫定等核苷類似物應(yīng)答不佳的患者， 建議加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。2010年年7月月中華傳染病雜志中華傳染病雜志第第28卷第卷第7期第期第444446頁(yè)頁(yè) 萬(wàn)謨彬教授萬(wàn)謨彬教授第26頁(yè)/共41頁(yè)理想應(yīng)答 103 copy/ml HBeAg陽(yáng)性患者ALT2ULN和HBV DNA103copy/ml繼續(xù)單藥治療并進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)HBeA

17、g陰性患者ALT2ULN和HBV DNA107拷貝/毫升 選擇賀普丁開(kāi)始治療12周：評(píng)價(jià)病毒學(xué)應(yīng)答，排除原發(fā)無(wú)應(yīng)答* 原發(fā)無(wú)應(yīng)答的患者應(yīng)首先排除依從性問(wèn)題， 拉米夫定優(yōu)化治療慢乙肝專家會(huì)議紀(jì)要 肝臟 2009：14（2）賀普丁優(yōu)化治療方案第27頁(yè)/共41頁(yè)Chen EQ, et al. Virology J 2009; 6:163對(duì)于對(duì)于LAM治療應(yīng)答不佳患者，治療應(yīng)答不佳患者，加用加用ADV較換用較換用ADV療效顯著療效顯著（病毒學(xué)應(yīng)答）（病毒學(xué)應(yīng)答）第28頁(yè)/共41頁(yè)LAMLAM耐藥患者加用耐藥患者加用ADVADV：重獲持續(xù)：重獲持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)病毒學(xué)應(yīng)答答 治療年治療年 (1)病毒學(xué)應(yīng)答病毒

18、學(xué)應(yīng)答 123 4 5 (n=145) (n=134)(n=125) (n=109) (n=72)HBV DNA 1 log HBV DNA compare to on treatment nadir, tested every 3 months(4)rtN236 T and rtA181V by INNOLIPA VA assayLampertico P, et al. AASLD 2008：Abstract 906第29頁(yè)/共41頁(yè)日本日本LAM耐藥患者加用賀維力治療耐藥患者加用賀維力治療3年：年：耐藥率為耐藥率為1.6%，87%患者重獲持續(xù)患者重獲持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)病毒學(xué)應(yīng)答答 Yatsuji

19、 et al, J Hepatol 2008;48:923-3160% HBeAg () , 31% 肝硬化, n=132中位隨訪期 28月879932第30頁(yè)/共41頁(yè)耐藥患者挽救治療仍能降低肝癌發(fā)生率研究研究人群特點(diǎn)人群特點(diǎn)藥物藥物主要結(jié)果主要結(jié)果4006研究3年結(jié)果2651例經(jīng)組織學(xué)確診為肝硬化或進(jìn)展性肝纖維化的慢性乙肝患者u LAMu賀普丁治療的患者HCC發(fā)生率僅3.9u安慰劑組HCC發(fā)生率為7.4%Hosaka T, 20103247例例YMDD耐藥耐藥患者患者LAM+ADVYMDD耐藥患者加用耐藥患者加用ADV長(zhǎng)期聯(lián)合治療長(zhǎng)期聯(lián)合治療 (5年年)HCC發(fā)生率為發(fā)生率為7.3%1.2

20、011 APASL PP05-402.LiawYF, et al. N Engl J Med, 2004; 351: 1521-31.3.Hosaka T, et al. Hepatology Research 2010; 40: 145152.第31頁(yè)/共41頁(yè)賀普丁優(yōu)化治療的真賀普丁優(yōu)化治療的真實(shí)結(jié)局會(huì)怎樣？實(shí)結(jié)局會(huì)怎樣？完全應(yīng)答完全應(yīng)答 1000copies/mL加用賀維力加用賀維力并進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)并進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)非完全應(yīng)答非完全應(yīng)答 1000copies/mL54%的患者的患者46%的患者的患者繼續(xù)單藥治療繼續(xù)單藥治療并進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)并進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)中華感染病雜志 2009；27（4）:255

21、-2565年耐藥率年耐藥率10%LAM耐耐藥患藥患者加用賀維力治療者加用賀維力治療3年年耐藥率耐藥率0-2%8 8 年治年治療總療總失敗率失敗率1-5% 1-5% ！第32頁(yè)/共41頁(yè)安全安全不良反應(yīng)不良反應(yīng)“少少”有效有效疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展“少少”經(jīng)濟(jì)經(jīng)濟(jì)治療費(fèi)用治療費(fèi)用“少少”1.慢性乙型肝炎防治指南. 中國(guó)病原生物學(xué)雜志, 2011, 6(1):67-77.2.APASL 2011，Abstract PP04-26.第33頁(yè)/共41頁(yè)核苷類似物的相關(guān)不良反應(yīng)的相關(guān)不良反應(yīng) CK升高及肌病升高及肌病 周?chē)窠?jīng)病周?chē)窠?jīng)病 肝臟脂肪變性肝臟脂肪變性 高乳酸血癥和乳酸酸中毒高乳酸血癥和乳酸酸中毒

22、 橫紋肌溶解橫紋肌溶解Fontana RJ. Hepatology. 2009 ;49(5 Suppl):S185-95第34頁(yè)/共41頁(yè)賀普丁賀普丁單藥治療積累了最長(zhǎng)時(shí)間的安全性證據(jù)主要指標(biāo)拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定長(zhǎng)期安全性報(bào)道6年5年2年4年致癌性無(wú)報(bào)道無(wú)報(bào)道嚙齒類動(dòng)物有致癌現(xiàn)象無(wú)報(bào)道CK升高罕見(jiàn)罕見(jiàn)罕見(jiàn)常見(jiàn)妊娠級(jí)別CCCB兒童使用FDA批準(zhǔn)液體制劑用于兒童患者無(wú)無(wú)無(wú)賀普丁與其他核苷（酸）類似物相比，安全性更好第35頁(yè)/共41頁(yè)賀普丁賀維力聯(lián)合治療安全性良好賀普丁賀維力聯(lián)合治療安全性良好治療方案治療方案患者例數(shù)患者例數(shù)肝硬化肝硬化患者比例患者比例療程療程評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)價(jià)指標(biāo)結(jié)果結(jié)果LAM+ADV 初始聯(lián)合治療vs.ETV治療1197例34%中位13個(gè)月血清肌酐或腎小球?yàn)V過(guò)率 二者無(wú)差異耐藥變異無(wú)LAM+ADV初始聯(lián)合治療396例100%48個(gè)月不良反應(yīng)無(wú)LAM+ADV聯(lián)合治療2107例100%3年嚴(yán)重不良事件 無(wú)LAM+ADV聯(lián)合治療4145例30%60個(gè)月中位血清肌酐與基線無(wú)差異1.Carey I, et al. AASLD