醫(yī)療知識--藥物在體內(nèi)的過程和藥代動力學(xué)

1、 主要研究機體對藥物的影響，即藥物進(jìn)主要研究機體對藥物的影響，即藥物進(jìn)入機體后的體內(nèi)過程，就是機體對藥物的處入機體后的體內(nèi)過程，就是機體對藥物的處置過程。置過程。 吸收吸收(absorption)-drugs 轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運 分布分布(distribution)-drugs 轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運 代謝代謝(metabolism) -drugs 轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化 排泄排泄(excretion)-drugs 轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運 ADME 系統(tǒng)系統(tǒng)-全部和膜的轉(zhuǎn)運有關(guān)全部和膜的轉(zhuǎn)運有關(guān) 上述四個過程，也就是藥物的轉(zhuǎn)上述四個過程，也就是藥物的轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化。隨著用藥后時間的推移，藥運和轉(zhuǎn)化。隨著用藥后時間的推移，藥物在體內(nèi)的量尤其是在血漿中

2、的濃度會物在體內(nèi)的量尤其是在血漿中的濃度會發(fā)生改變發(fā)生改變-時量（濃）關(guān)系時量（濃）關(guān)系，研究時，研究時間濃度的變化就是藥動學(xué)的內(nèi)容，主要間濃度的變化就是藥動學(xué)的內(nèi)容，主要用數(shù)學(xué)公式、圖表來解釋，是一門新學(xué)用數(shù)學(xué)公式、圖表來解釋，是一門新學(xué)科。科。 藥物的轉(zhuǎn)運藥物的轉(zhuǎn)運 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程 藥動學(xué)的基本概念藥動學(xué)的基本概念 被動轉(zhuǎn)運被動轉(zhuǎn)運 (Passive transport)(Passive transport) 1 1 概念：概念：從高濃度從高濃度 低濃度側(cè)擴散，以濃度梯度低濃度側(cè)擴散，以濃度梯度 作為動力作為動力 2 2 特點特點: : a. a. 高高 低濃度低濃度 b.

3、b. 不耗能不耗能 c. c. 不需要載體不需要載體 d. d. 無飽和限速無飽和限速 e. e. 無競爭抑制無競爭抑制 藥物大多數(shù)是以此方式進(jìn)行轉(zhuǎn)運藥物大多數(shù)是以此方式進(jìn)行轉(zhuǎn)運-單純擴散單純擴散3 3 影響被動轉(zhuǎn)運的因素影響被動轉(zhuǎn)運的因素: : a.a. 脂溶性脂溶性：脂溶性大易通過細(xì)胞膜：脂溶性大易通過細(xì)胞膜 b.b. 分子量分子量：小分子藥物易通過細(xì)胞膜：小分子藥物易通過細(xì)胞膜 c.c. 解離度解離度：藥物的極性高，則解離度：藥物的極性高，則解離度 大，脂溶性小，離子化的形式不易通大，脂溶性小，離子化的形式不易通過細(xì)胞膜。過細(xì)胞膜。 說明說明: :i)i) pKapKa的含義的含義 當(dāng)解

4、離和不解離的藥物相等時，即當(dāng)解離和不解離的藥物相等時，即當(dāng)藥物解離一半時，溶液的當(dāng)藥物解離一半時，溶液的pHpH是該藥是該藥的的pKapKa，每個藥物都有自己的每個藥物都有自己的pKapKa值。值。ii)ii) 轉(zhuǎn)化為公式轉(zhuǎn)化為公式 =10 =10 pH-pH-pKapKa （弱酸性）弱酸性） 解離型解離型非非解離型解離型 可見可見pHpH和和pKapKa的算數(shù)差變化，會導(dǎo)的算數(shù)差變化，會導(dǎo)致解離與不解離藥物濃度差的指數(shù)級致解離與不解離藥物濃度差的指數(shù)級變化，所以變化，所以pHpH值的微小變動將顯著影值的微小變動將顯著影響藥物的解離和轉(zhuǎn)運。響藥物的解離和轉(zhuǎn)運。 主動轉(zhuǎn)運（主動轉(zhuǎn)運（Active

5、 transport Active transport ） 特點特點: : 1. 1. 逆濃度差逆濃度差 2. 2. 消耗能量消耗能量 3. 3. 需要載體需要載體 4. 4. 飽和限速飽和限速 5. 5. 競爭抑制競爭抑制主動轉(zhuǎn)運可使藥物集中在某一器官主動轉(zhuǎn)運可使藥物集中在某一器官或組織或組織 吸收（吸收（AbsorptionAbsorption） 1 1 概念概念: : 從用藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過程從用藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過程 大多數(shù)藥是以被動方式吸收大多數(shù)藥是以被動方式吸收 iv.iv.不存在吸收相不存在吸收相 吸收快吸收快-顯效快顯效快 吸收多吸收多-作用強作用強2 2 影響藥物吸收的因素

6、：影響藥物吸收的因素： a. a. 理化性質(zhì)理化性質(zhì): : 如脂溶性、分子量如脂溶性、分子量 b. b. 給藥途徑給藥途徑 i)i) 口服：口服：方便但有明顯的首過消除方便但有明顯的首過消除 ii)ii) 舌下、直腸舌下、直腸 iii)iii) 吸入：吸入：起效迅速起效迅速 iv)iv) 注射注射: : 肌肉注射肌肉注射( (imim) -) -可應(yīng)用較大劑量可應(yīng)用較大劑量 靜脈注射靜脈注射(iv) - (iv) - 起效迅速起效迅速 腹膜內(nèi)注射腹膜內(nèi)注射( (ipip)-)-起效快但常用于實驗起效快但常用于實驗 動物動物 v)v) 局部用藥：局部用藥：皮膚、點眼皮膚、點眼 給藥途徑與吸收速度

7、的給藥途徑與吸收速度的 快快 慢慢 吸入吸入 舌下、直腸舌下、直腸 肌內(nèi)肌內(nèi) 皮下皮下 口服口服 皮膚皮膚 首關(guān)消除（第一關(guān)卡效應(yīng)）首關(guān)消除（第一關(guān)卡效應(yīng)） First-pass elimination(First-pass effect ): 口服藥物在胃腸道吸收進(jìn)入毛細(xì)血管，口服藥物在胃腸道吸收進(jìn)入毛細(xì)血管，然后進(jìn)入肝門靜脈，此時藥物濃度很高，到然后進(jìn)入肝門靜脈，此時藥物濃度很高，到肝臟后有些藥物被代謝、滅活，再進(jìn)入血循肝臟后有些藥物被代謝、滅活，再進(jìn)入血循環(huán)，此時血藥濃度下降，稱為首關(guān)消除。環(huán)，此時血藥濃度下降，稱為首關(guān)消除。c. c. 其他因素其他因素 i)i) 藥物方面藥物方面: :

8、 劑型劑型 ii)ii)機體方面機體方面: : 口服時與胃排空速度、蠕動快口服時與胃排空速度、蠕動快 慢有關(guān)慢有關(guān) 注射時與注射部位血管多少有關(guān)注射時與注射部位血管多少有關(guān) d. 生物利用度生物利用度 (Bioavailability, F ) 生物利用度是機體吸收進(jìn)入血循環(huán)的藥量生物利用度是機體吸收進(jìn)入血循環(huán)的藥量 與給藥劑量的比值與給藥劑量的比值 F =吸收入血循環(huán)的藥量吸收入血循環(huán)的藥量 給藥量給藥量100% 主要與血漿中的白蛋白結(jié)合主要與血漿中的白蛋白結(jié)合 特點：特點： 1) 1) 結(jié)合型和游離型處于動態(tài)平衡中結(jié)合型和游離型處于動態(tài)平衡中 2) 2) 結(jié)合型藥物暫時失去藥理活性，結(jié)合型

9、藥物暫時失去藥理活性， 不被代謝，成為藥物在體內(nèi)的不被代謝，成為藥物在體內(nèi)的 儲存庫，所以作用持續(xù)時間長儲存庫，所以作用持續(xù)時間長 3) 3) 有飽和現(xiàn)象有飽和現(xiàn)象 4) 4) 有競爭抑制有競爭抑制1 1 概念：概念： 藥物吸收入血后從血液向組織、藥物吸收入血后從血液向組織、 細(xì)胞間液和細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運的過程細(xì)胞間液和細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運的過程2 2 特點：特點： a. a. 是藥物消除的方式之一，大多是藥物消除的方式之一，大多 為被動轉(zhuǎn)運方式為被動轉(zhuǎn)運方式 b. b. 藥物的分布不均勻、不同步藥物的分布不均勻、不同步 c. c. 如果是主動轉(zhuǎn)運方式則藥物可如果是主動轉(zhuǎn)運方式則藥物可 集中在某一特定器官集

10、中在某一特定器官 a.a. 理化特性理化特性：脂溶性、分子大小、：脂溶性、分子大小、 與組織的親和力等與組織的親和力等 b.b. 局部器官的血流量局部器官的血流量 c. c. 細(xì)胞膜屏障細(xì)胞膜屏障 血腦屏障血腦屏障 胎盤屏障胎盤屏障 d.d. 體液體液pHpH值值 1 1 概念：概念： 藥物在生物體內(nèi)所發(fā)生的化學(xué)藥物在生物體內(nèi)所發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，也稱生物轉(zhuǎn)化、藥物代謝結(jié)構(gòu)的改變，也稱生物轉(zhuǎn)化、藥物代謝 2 2 轉(zhuǎn)化的結(jié)果：轉(zhuǎn)化的結(jié)果： 1 1）失活失活: : 使藥理活性下降或消失，使極使藥理活性下降或消失，使極性增加易于排出，是藥物從機體消除的方性增加易于排出，是藥物從機體消除的方式之一式

11、之一 2 2）活化活化: : a.a. 前體激活：前體激活：如無活性的前體物質(zhì)如無活性的前體物質(zhì) L-L-左旋左旋 多巴轉(zhuǎn)化為具有活性的多巴胺多巴轉(zhuǎn)化為具有活性的多巴胺 b.b. 代謝激活：代謝激活：母體和轉(zhuǎn)化物均有活性母體和轉(zhuǎn)化物均有活性 從此角度看，把生物轉(zhuǎn)化稱為從此角度看，把生物轉(zhuǎn)化稱為“解毒解毒”是是不確切的不確切的3 3 轉(zhuǎn)化的方式轉(zhuǎn)化的方式 氧化氧化(oxidation)(oxidation)、還原還原(reduction)(reduction)、 水解水解(hydrolysis)(hydrolysis)、結(jié)合結(jié)合(conjugation)(conjugation)4 4 轉(zhuǎn)化的酶

12、轉(zhuǎn)化的酶 a. a. 專一性酶：專一性酶：MAO (MAO (單胺氧化酶單胺氧化酶) ) AchEAchE ( (膽堿酯酶膽堿酯酶) ) b. b. 非專一性酶：非專一性酶： 肝藥酶：肝藥酶：存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，為存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，為 肝微粒體混合功能酶系統(tǒng)，該系統(tǒng)中肝微粒體混合功能酶系統(tǒng)，該系統(tǒng)中 主要的酶是細(xì)胞色素主要的酶是細(xì)胞色素 P-450P-450 特點：特點： 1) 1) 專一性差專一性差 2) 2) 活性較低，單位時間內(nèi)代謝底物量少活性較低，單位時間內(nèi)代謝底物量少 3) 3) 個體差異大個體差異大 4) 4) 可被某些藥物誘生而增加活性可被某些藥物誘生而增加活性 -酶誘導(dǎo)劑

13、酶誘導(dǎo)劑 5) 5) 可被某些藥物抑制使酶活性減弱可被某些藥物抑制使酶活性減弱 -酶抑制劑酶抑制劑 排泄（排泄（ Excretion）概念：概念： 藥物的原形或代謝產(chǎn)物排出體外的過藥物的原形或代謝產(chǎn)物排出體外的過程，是藥物作用徹底清除的過程，大多數(shù)程，是藥物作用徹底清除的過程，大多數(shù)以被動轉(zhuǎn)運方式排泄以被動轉(zhuǎn)運方式排泄.排泄途徑：排泄途徑：1 腎臟腎臟-最主要的排泄器官最主要的排泄器官 1) 過程：腎小球濾過過程：腎小球濾過 腎小管分泌腎小管分泌2) 2) 某些藥以原形或活性代謝產(chǎn)物排泄，在某些藥以原形或活性代謝產(chǎn)物排泄，在 泌尿系統(tǒng)濃度較高，可治療泌尿系感染，泌尿系統(tǒng)濃度較高，可治療泌尿系感

14、染， 如鏈霉素如鏈霉素3) 3) 腎功能低下時使排泄變慢，易引起蓄積腎功能低下時使排泄變慢，易引起蓄積 中毒，所以要改變給藥間隔時間或劑量中毒，所以要改變給藥間隔時間或劑量 2 2 膽汁排泄膽汁排泄 某些藥經(jīng)膽汁分泌可治療膽道感染，如某些藥經(jīng)膽汁分泌可治療膽道感染，如 紅霉素、利福平紅霉素、利福平 有些藥物經(jīng)肝臟排入膽汁，再有些藥物經(jīng)肝臟排入膽汁，再隨膽汁進(jìn)入腸中，進(jìn)入腸中的藥可隨膽汁進(jìn)入腸中，進(jìn)入腸中的藥可部分地被重吸收，稱為肝腸循環(huán)。部分地被重吸收，稱為肝腸循環(huán)。 進(jìn)入肝腸循環(huán)的藥排泄變慢，作進(jìn)入肝腸循環(huán)的藥排泄變慢，作用時間延長。用時間延長。 3 3 其他排泄途徑其他排泄途徑 1) 1)

15、 乳腺乳腺 2) 2) 唾液腺、汗腺唾液腺、汗腺 3) 3) 肺：揮發(fā)性藥物，如乙醚肺：揮發(fā)性藥物，如乙醚1 1 時量曲線時量曲線l 用藥后，由于藥物的體內(nèi)過程，可用藥后，由于藥物的體內(nèi)過程，可使藥物在血漿的濃度（量）隨著時間使藥物在血漿的濃度（量）隨著時間（時）的推移而發(fā)生變化，這種變化可（時）的推移而發(fā)生變化，這種變化可以濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)和以時以濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)和以時間為橫坐標(biāo)作圖，即為時量曲線間為橫坐標(biāo)作圖，即為時量曲線(time-(time-concentration curve) concentration curve) 潛伏期潛伏期: : 用藥開始到發(fā)生療效的時

16、間用藥開始到發(fā)生療效的時間持續(xù)期持續(xù)期: : 藥物維持基本療效的時間藥物維持基本療效的時間殘效期殘效期: : 藥物濃度降至有效濃度以下，藥物濃度降至有效濃度以下， 但未完全消除，此期反復(fù)用但未完全消除，此期反復(fù)用 藥易蓄積中毒。藥易蓄積中毒。 兩個水平兩個水平-中毒濃度，有效濃度中毒濃度，有效濃度 三個時程三個時程-潛伏期，持續(xù)期，殘效期潛伏期，持續(xù)期，殘效期 兩個點兩個點-起效，峰值起效，峰值 2 2 藥物的消除動力學(xué)藥物的消除動力學(xué) C: C: 原始濃度原始濃度 一級動力學(xué)消除一級動力學(xué)消除 dcdtKC=1) 1) 一級動力學(xué)消除（線性動力學(xué)）一級動力學(xué)消除（線性動力學(xué)） 特點：特點：

17、a. a. 單位時間內(nèi)消除的藥量與血中單位時間內(nèi)消除的藥量與血中 藥物濃度成正比，消除的量不藥物濃度成正比，消除的量不 恒定；恒定； b. b. 有有恒定的恒定的 t t1/21/2 ，為等比消除，為等比消除， 即消除速率不變；即消除速率不變； c. c. 縱坐標(biāo)取對數(shù)時，時量關(guān)系消除呈直線；縱坐標(biāo)取對數(shù)時，時量關(guān)系消除呈直線； d. d. 大多數(shù)藥屬此類型消除大多數(shù)藥屬此類型消除 。 一級動力學(xué)消除體內(nèi)轉(zhuǎn)運的能力非常大，一級動力學(xué)消除體內(nèi)轉(zhuǎn)運的能力非常大，大于藥物濃度，按一級動力學(xué)消除的藥物，大于藥物濃度，按一級動力學(xué)消除的藥物，用量增至中毒也不會超過其消除能力。用量增至中毒也不會超過其消除

18、能力。2) 2) 零級動力學(xué)消除零級動力學(xué)消除公式：公式： 特點：特點： a. a. 單位時間內(nèi)消除的藥量恒定，不變，單位時間內(nèi)消除的藥量恒定，不變， 與血藥濃度無關(guān)，為定量轉(zhuǎn)運，以與血藥濃度無關(guān)，為定量轉(zhuǎn)運，以 最大消除量進(jìn)行消除；最大消除量進(jìn)行消除；dcdtK =b. tb. t1/21/2 不恒定，可以隨著給藥量而改變；不恒定，可以隨著給藥量而改變；c. c. 消除曲線是直線，當(dāng)縱坐標(biāo)取對數(shù)濃度消除曲線是直線，當(dāng)縱坐標(biāo)取對數(shù)濃度 時則變?yōu)榍€。時則變?yōu)榍€。 零級動力學(xué)消除能力有限，藥物濃度零級動力學(xué)消除能力有限，藥物濃度超過了消除能力，屬主動轉(zhuǎn)運，需能量和超過了消除能力，屬主動轉(zhuǎn)運，需

19、能量和載體，少數(shù)藥物屬零級動力學(xué)消除。載體，少數(shù)藥物屬零級動力學(xué)消除。3 3 轉(zhuǎn)運速率常數(shù)及消除速率常數(shù)轉(zhuǎn)運速率常數(shù)及消除速率常數(shù) dc/dc/dtdt = -KC = -KC K K 為轉(zhuǎn)運速率常數(shù)為轉(zhuǎn)運速率常數(shù) ( (零級動力學(xué)消除零級動力學(xué)消除時，時，K K 即為即為 VmaxVmax ) ) K K 是藥動學(xué)中的一項重要參數(shù)，它是藥動學(xué)中的一項重要參數(shù)，它并不隨時間而發(fā)生變化，在消除相時，并不隨時間而發(fā)生變化，在消除相時，K K則為則為消除速率常數(shù)。消除速率常數(shù)。 4 4 半衰期半衰期 ( (t t1/21/2) ) 概念概念: : 血漿中藥物濃度下降一半所需時血漿中藥物濃度下降一半所

20、需時 間，即藥物消除一半時所用的時間，即藥物消除一半時所用的時 間，是藥間，是藥 動學(xué)的又一重要參數(shù)。動學(xué)的又一重要參數(shù)。 =-一級動力學(xué)消除一級動力學(xué)消除t1/2Kt1/2=0.5C0K-零級動力學(xué)消除零級動力學(xué)消除0.693 一般來說，按一級動力學(xué)消除的藥物，一般來說，按一級動力學(xué)消除的藥物，一次用藥后經(jīng)過一次用藥后經(jīng)過5 5個半衰期后可認(rèn)為體內(nèi)個半衰期后可認(rèn)為體內(nèi)藥量基本消除；藥量基本消除； 如果隔一個如果隔一個 t t1/2 1/2 用藥一次，則經(jīng)過用藥一次，則經(jīng)過 5 (45 (46)6) 個個 t t1/2 1/2 體內(nèi)藥量達(dá)穩(wěn)態(tài)。體內(nèi)藥量達(dá)穩(wěn)態(tài)。5 5 房室模型（房室模型（com

21、partment modelcompartment model） 根據(jù)藥代動力學(xué)特性，將房室模型根據(jù)藥代動力學(xué)特性，將房室模型分為一房室模型、二房室模型和多房室分為一房室模型、二房室模型和多房室模型。模型。 1) 1) 一房室模型一房室模型: : K K 值是一致的值是一致的 藥物一經(jīng)進(jìn)入血液循環(huán)，即均勻分藥物一經(jīng)進(jìn)入血液循環(huán)，即均勻分布至全身，不再分布，因此把整個身體布至全身，不再分布，因此把整個身體視為一個房室模型。視為一個房室模型。 2) 2) 二房室模型二房室模型 是把身體分為二個房室，中央室和是把身體分為二個房室，中央室和周邊室，中央室是藥物首先進(jìn)入的區(qū)域，周邊室，中央室是藥物首先進(jìn)

22、入的區(qū)域，即這些區(qū)域的值相同，從解剖生理學(xué)即這些區(qū)域的值相同，從解剖生理學(xué)看，大多為血管豐富，血流通暢的器官、看，大多為血管豐富，血流通暢的器官、組織；周邊室一般為血管較少，血流緩組織；周邊室一般為血管較少，血流緩慢的組織，藥物進(jìn)入這些組織比較慢。慢的組織，藥物進(jìn)入這些組織比較慢。 TimePlasmaConcentration0123456110100100010000C0Distribution equilibriumElimination onlyDistribution and Elimination6 6 表觀分布容積表觀分布容積 ( (VdVd) ) 是按照血藥濃度推算體內(nèi)藥物總量

23、是按照血藥濃度推算體內(nèi)藥物總量在理論上應(yīng)占有的體液容積。在理論上應(yīng)占有的體液容積。 A A: : 體內(nèi)藥量體內(nèi)藥量, mg , mg C: C: 血藥濃度血藥濃度, mg/L, mg/LAVd=C( L or L/Kg )VdVd 值的意義值的意義 : :1) 1) 進(jìn)行血藥濃度與藥量的換算；進(jìn)行血藥濃度與藥量的換算；2) 2) 可推測藥物在體內(nèi)的分布情況可推測藥物在體內(nèi)的分布情況 以一以一70Kg70Kg體重的人為例，總體液大約為體重的人為例，總體液大約為42L42L 5 L 5 L 血漿中血漿中 101020 L 20 L 細(xì)胞外液細(xì)胞外液 40 L 40 L 全身體液全身體液 100 L 100 L 某一器官或組織某一器官或組織 7 多次用藥后的時量（濃）關(guān)系多次用藥后的時量（濃）關(guān)系 1) 連續(xù)多次用藥，只要劑量和用藥間隔時連