藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程

1、2021-11-141 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程2021-11-142第一章：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程第一章：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程概論概論2021-11-143藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程定義藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程定義 是指為了確保藥品質(zhì)量萬(wàn)無(wú)一失，綜合運(yùn)用藥學(xué)、工程學(xué)、管理學(xué)及相關(guān)的科學(xué)理論和技術(shù)手段，對(duì)生產(chǎn)中影響藥品質(zhì)量的各種因素進(jìn)行具體的規(guī)范化控制的過(guò)程。2021-11-144 藥品的特殊性藥品的特殊性 藥品的專屬性藥品的專屬性-對(duì)癥治療,患什么病用什么藥,較難互相替代 藥品的復(fù)雜性藥品的復(fù)雜性-要在種類繁多的藥品中選擇對(duì)癥藥品非常復(fù)雜,稍有不慎就會(huì)造成嚴(yán)重后果 藥品的兩重性藥品的兩重

2、性防病治病不良反應(yīng)2021-11-145藥品的特殊性藥品的特殊性 藥品質(zhì)量的隱蔽性藥品質(zhì)量的隱蔽性-藥品質(zhì)量的優(yōu)劣只能由專業(yè)人員采用專業(yè)的設(shè)備和方法進(jìn)行鑒別,一般人不具備鑒定能力 藥品檢驗(yàn)的局限性藥品檢驗(yàn)的局限性-再完善的檢驗(yàn)方案也只是抽檢,無(wú)法完全代表整批藥品的質(zhì)量 藥品的限時(shí)性藥品的限時(shí)性-及時(shí)提供-過(guò)期報(bào)廢2021-11-146藥品質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量管理是一個(gè)復(fù)雜的體系，是一個(gè)大的系統(tǒng)工程。至少包括五個(gè)子系統(tǒng)，從藥品的研究開(kāi)始，經(jīng)過(guò)生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用、最后是藥品上市后的再評(píng)價(jià)。只有這五個(gè)階段的質(zhì)量都得到可靠的保證，整個(gè)藥品的質(zhì)量才可萬(wàn)無(wú)一失。它們構(gòu)成了藥品質(zhì)量管理的完整鏈

3、環(huán)。2021-11-147藥品質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量管理體系w藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范glp（good laboratory practice)適用于新藥的研制開(kāi)發(fā)研制開(kāi)發(fā)階段（臨床前實(shí)驗(yàn)室研究階段），主要開(kāi)展化學(xué)研究、藥學(xué)研究和毒理學(xué)研究。國(guó)家加強(qiáng)藥品研究的監(jiān)管，以保證提高藥品非臨床研究的質(zhì)量，確保實(shí)驗(yàn)資料的真實(shí)性、完整性和可靠性。2021-11-148藥品質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量管理體系w藥品臨床實(shí)驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范gcp（good clinical practice)是藥物在人體上進(jìn)行生物醫(yī)學(xué)研究的基本準(zhǔn)則，是對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)臨床實(shí)驗(yàn)全過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。其目的是保證藥品臨床實(shí)驗(yàn)過(guò)程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠，保

4、證受試者的權(quán)益并保證其安全。 臨床階段包括：期（確認(rèn)藥學(xué)作用和安全性，20-30病例）、期（劑量研究，100病例）、期（對(duì)照試驗(yàn)，300-500病例）、期（廣泛監(jiān)測(cè)，2000-5000病例）。2021-11-149藥品質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量管理體系w藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范gmp（good manufacturing practice)適用于藥品制劑生產(chǎn)生產(chǎn)的全過(guò)程、原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。是為了保證藥品質(zhì)量萬(wàn)無(wú)一失，對(duì)藥品生產(chǎn)中影響質(zhì)量的各種因素所規(guī)定的一系列基本要求。 中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（gap），適用于中藥材的種植、加工和生產(chǎn)等過(guò)程。2021-11-1410藥品質(zhì)量管理體系藥品

5、質(zhì)量管理體系w藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范gsp（good supplying practice)是控制藥品流通流通環(huán)節(jié)所有可能發(fā)生質(zhì)量事故的因素，從而防止質(zhì)量事故發(fā)生的一整套管理程序，是經(jīng)營(yíng)企業(yè)質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。 包括對(duì)藥品批發(fā)及零售環(huán)節(jié)的購(gòu)進(jìn)、儲(chǔ)運(yùn)和銷售等環(huán)節(jié)實(shí)行質(zhì)量管理。2021-11-1411藥品質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量管理體系w藥品使用質(zhì)量管理規(guī)范gup（good use practice)是對(duì)藥品的使用使用環(huán)節(jié)（醫(yī)院/消費(fèi)者）進(jìn)行質(zhì)量管理，保證藥品的使用質(zhì)量。2021-11-1412藥品質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量管理體系藥品上市后的再評(píng)價(jià)是根據(jù)藥學(xué)的最新學(xué)術(shù)水平，從藥理學(xué)、藥物流行病學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

6、及藥物政策等方面，對(duì)已批準(zhǔn)上市的藥品在社會(huì)人群中的療效、不良反應(yīng)、用藥方案、穩(wěn)定性及費(fèi)用是否符合安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理的用藥原則做出科學(xué)評(píng)價(jià)和評(píng)估。藥品不良反應(yīng)（adr）監(jiān)測(cè)是藥品上市后評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)制度對(duì)adr的收集、報(bào)告、監(jiān)測(cè)、管理等方面都做出了明確的規(guī)定。5 年以內(nèi)：按規(guī)定報(bào)告所有不良反應(yīng)5 年以上：報(bào)告藥品發(fā)生的嚴(yán)重、罕見(jiàn)、和新的不良反應(yīng)2021-11-1413第二章：質(zhì)量管理概述第二章：質(zhì)量管理概述2021-11-1414質(zhì)量的定義與概念質(zhì)量的定義與概念w 一組固有特性滿足要求的程度(iso 9000:2000)。特性：可區(qū)分的特征，可以是固有的或賦予，可以是定 性

7、或定量的。要求：明示的、通常隱含的或必須履行的需求或期望。2021-11-1415影響質(zhì)量的四個(gè)方面影響質(zhì)量的四個(gè)方面w 開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)過(guò)程質(zhì)量，該過(guò)程質(zhì)量是形成產(chǎn)品固有質(zhì)量的先行性和決定性因素。 w 制造過(guò)程質(zhì)量，該過(guò)程質(zhì)量是指形成的產(chǎn)品實(shí)體符合設(shè)計(jì)質(zhì)量要求的程度，其取決于制造過(guò)程中每一個(gè)環(huán)節(jié)、每一個(gè)步驟的質(zhì)量。w 服務(wù)過(guò)程質(zhì)量，提高服務(wù)過(guò)程質(zhì)量是使產(chǎn)品固有質(zhì)量得到有效發(fā)揮的重要環(huán)節(jié)。w 使用過(guò)程質(zhì)量，指產(chǎn)品在使用過(guò)程中，其使用價(jià)值得以充分發(fā)揮的程度。2021-11-1416質(zhì)量管理的發(fā)展歷程質(zhì)量管理的發(fā)展歷程w 質(zhì)量檢驗(yàn)階段 事后檢驗(yàn)w 統(tǒng)計(jì)質(zhì)量管理階段 過(guò)程控制 最終檢驗(yàn) 事前預(yù)防w 全面質(zhì)量

8、管理階段 過(guò)程控制 最終檢驗(yàn) 2021-11-1417質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制與質(zhì)量保證w 質(zhì)量控制（qc）定義： 質(zhì)量管理的一部分，致力于滿足質(zhì)量要求。 iso 9000:2000 質(zhì)量控制的目標(biāo)就是確保產(chǎn)品的質(zhì)量能滿足顧客、法律 法規(guī)等方面所提出的質(zhì)量要求（如適用性、可靠性、安 全性等）。2021-11-1418質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制與質(zhì)量保證w 質(zhì)量控制職責(zé)（gmp）：制定和修訂物料、中間產(chǎn)品和成品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程，制定取樣和留樣制度制定檢驗(yàn)用設(shè)備、儀器、試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品（或?qū)φ掌罚?、滴定液、培養(yǎng)基、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等管理辦法對(duì)物料、中間產(chǎn)品和成品進(jìn)行取樣、檢驗(yàn)、留樣，并出具檢驗(yàn)

9、報(bào)告檢測(cè)潔凈區(qū)塵粒數(shù)和微生物數(shù)評(píng)價(jià)原料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量穩(wěn)定性，為確定藥物貯存期/藥品有效期提供數(shù)據(jù)2021-11-1419質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制與質(zhì)量保證w 質(zhì)量保證（qa）定義： 質(zhì)量管理的一部分，致力于提高質(zhì)量要求會(huì)得到滿足的信任。 iso 9000:2000 隨著技術(shù)的發(fā)展，許多產(chǎn)品的質(zhì)量性能已不能僅僅通過(guò)檢驗(yàn)來(lái)鑒定。企業(yè)必須通過(guò)各種質(zhì)量活動(dòng)，對(duì)產(chǎn)品設(shè)計(jì)、生產(chǎn)等各環(huán)節(jié)進(jìn)行管理，使客戶建立信心，相信提供的產(chǎn)品能達(dá)到所規(guī)定的質(zhì)量要求。2021-11-1420質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制與質(zhì)量保證w 質(zhì)量保證職責(zé)（gmp）：文件管理決定物料和中間產(chǎn)品的使用審核批生產(chǎn)記錄，決定成品的釋放

10、適合不合格品處理程序?qū)徍恕⑿?duì)藥品標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)藥品質(zhì)量投訴處理供應(yīng)商質(zhì)量審計(jì)組織企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量體系自檢2021-11-1421第三章：質(zhì)量管理方法第三章：質(zhì)量管理方法2021-11-1422質(zhì)量管理方法質(zhì)量管理方法w過(guò)程控制圖過(guò)程控制圖5101520253035123456789102021-11-1423質(zhì)量管理方法質(zhì)量管理方法w過(guò)程控制圖過(guò)程控制圖判斷工序異常的規(guī)則w點(diǎn)子落在控制線之外w連續(xù)有7個(gè)點(diǎn)落在中心線一側(cè)w有7個(gè)點(diǎn)子連續(xù)上升或下降w雖然點(diǎn)子都在控制界限內(nèi)，但其排列有某種周期性的規(guī)律2021-11-1424質(zhì)量管理方法質(zhì)量管理方法w過(guò)程能力指數(shù) 過(guò)程能力是指在生產(chǎn)過(guò)程中，任何一個(gè)加工過(guò)

11、程（或工序）處于穩(wěn)定的生產(chǎn)狀態(tài)下，能夠生產(chǎn)出合格產(chǎn)品的能力。 2021-11-1425質(zhì)量管理方法質(zhì)量管理方法w過(guò)程能力指數(shù) x tl tu - x cp = 或 cp = 3s 3s x : 表示過(guò)程均值 tl：公差下限值 tu：公差上限值 s：數(shù)據(jù)分布標(biāo)準(zhǔn)偏差2021-11-1426質(zhì)量管理方法質(zhì)量管理方法w過(guò)程能力指數(shù)分析過(guò)程能力指數(shù)（cp）反映了過(guò)程的均值和過(guò)程變化的上下限相對(duì)于規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的位置。離開(kāi)中心越遠(yuǎn)，生產(chǎn)不合格產(chǎn)品的機(jī)會(huì)就越大。當(dāng) cp 1.67，說(shuō)明工序能力過(guò)大，意味著粗活細(xì)作。當(dāng) 1.67 cp 1.33，說(shuō)明工序能力充裕。當(dāng) 1.33 cp 1，說(shuō)明工序能力很勉強(qiáng)，工序應(yīng)

12、嚴(yán)格管理。當(dāng) cp 1，說(shuō)明工序能力不足，會(huì)有不合格品出現(xiàn)。 2021-11-1427質(zhì)量管理方法質(zhì)量管理方法w因果圖 在實(shí)際生產(chǎn)中，為了解決質(zhì)量問(wèn)題，需對(duì)影響工作結(jié)果的各種原因進(jìn)行分析，用箭頭表示其因果關(guān)系而作成的魚(yú)刺狀的圖，稱為“因果圖”，又稱“魚(yú)刺圖”。2021-11-1428沖頭防護(hù)圈漏油沖頭防護(hù)圈漏油動(dòng)力中斷動(dòng)力中斷將剔除品將剔除品放回產(chǎn)品中放回產(chǎn)品中未執(zhí)行未執(zhí)行sopsop公司政策變化公司政策變化空氣粉塵空氣粉塵清潔清潔pvc受污染受污染供戶或工藝變更供戶或工藝變更操作方法變更操作方法變更影響質(zhì)量的因素影響質(zhì)量的因素 ？機(jī)器機(jī)器物料物料人員人員環(huán)境環(huán)境方法方法其他其他2021-11

13、-1429質(zhì)量管理方法質(zhì)量管理方法wpdca循環(huán)（戴明環(huán)） p (plan) 計(jì)劃l分析現(xiàn)狀 p dl原因分析l確定主要問(wèn)題 a c l制定改進(jìn)計(jì)劃 d (do) - 實(shí)施 l嚴(yán)格按計(jì)劃執(zhí)行 2021-11-1430質(zhì)量管理方法質(zhì)量管理方法wpdca循環(huán) c (check) 檢查l檢查執(zhí)行情況是否達(dá)到預(yù)期目標(biāo) a (action) - 處理 l總結(jié)確認(rèn)，將改進(jìn)的方法形成新的標(biāo)準(zhǔn)程序批準(zhǔn)執(zhí)行l(wèi)遺留問(wèn)題轉(zhuǎn)入下一個(gè)pdca循環(huán) 每循環(huán)一次質(zhì)量管理就提高一步，反復(fù)循環(huán)，螺旋上升，持續(xù)改進(jìn)，永無(wú)止境 2021-11-1431第四章：第四章：iso系列標(biāo)準(zhǔn)介紹系列標(biāo)準(zhǔn)介紹2021-11-1432iso 9

14、000族標(biāo)準(zhǔn)族標(biāo)準(zhǔn)主要部分w iso9000:2000 質(zhì)量管理體系 基礎(chǔ)和術(shù)語(yǔ)w iso9001:2000 質(zhì)量管理體系 要求w iso9004:2000 質(zhì)量管理體系 業(yè)績(jī)改進(jìn)指南w iso19011:2001 管理體系審核指南w iso10012:2001 測(cè)量控制系統(tǒng) 2021-11-1433質(zhì)量管理體系的持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量管理體系的持續(xù)改進(jìn) 顧客 要求 顧客 滿意 管理職責(zé)資源管理測(cè)量/分析/改進(jìn)產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品輸入輸出 增值活動(dòng) 信息流2021-11-1434gmp與與iso9000的比較的比較w相同點(diǎn) 其目的都是保證產(chǎn)品質(zhì)量,確保產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到一定要求，兩者的指導(dǎo)思想是完全一致的；都是通過(guò)對(duì)

15、產(chǎn)品質(zhì)量的影響因素實(shí)施控制來(lái)達(dá)到確保產(chǎn)品質(zhì)量的目的;都強(qiáng)調(diào)從事后把關(guān)變?yōu)轭A(yù)防為主,實(shí)施工序控制,變管結(jié)果為管因素;都是對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本要求,而且標(biāo)準(zhǔn)是隨著科學(xué)技術(shù)和生產(chǎn)的發(fā)展而不斷發(fā)展和完善的。2021-11-1435gmp與與iso9000的比較的比較w不同點(diǎn)w性質(zhì)不同。絕大多數(shù)國(guó)家和地區(qū)的gmp具有法律效力，而iso9000則是推薦性技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。w使用范圍不同。iso9000使用于各行各業(yè)，而gmp只適用于藥品生產(chǎn)企業(yè)。w側(cè)重點(diǎn)不同。iso9000系統(tǒng)性思維管理較強(qiáng)，而gmp則具有較強(qiáng)的針對(duì)性和可操作性（專用性標(biāo)準(zhǔn)）。 2021-11-1436第六章：第六章：gmp實(shí)施與發(fā)展實(shí)施與發(fā)展

16、2021-11-1437gmp的起源的起源 w1962年之前，樣品檢驗(yàn)結(jié)果是判定藥品質(zhì)量的唯一法定依據(jù)，按要求檢驗(yàn)合格即判合格，反之則判為不合格。但美國(guó)fda發(fā)現(xiàn)，被抽檢樣品的結(jié)果不能真實(shí)的反映藥品實(shí)際質(zhì)量狀況，不合格的藥品可能通過(guò)檢驗(yàn)出廠，危機(jī)患者的健康而不受制裁。wfda官員發(fā)現(xiàn)，藥品質(zhì)量保證的立足點(diǎn)不在檢驗(yàn)上，而是在藥品生產(chǎn)的全過(guò)程。w1962年由fda制定并由美國(guó)國(guó)會(huì)1963年發(fā)布首版gmp2021-11-1438實(shí)施實(shí)施gmpgmp目的目的w保證藥品質(zhì)量安全有效，消滅生產(chǎn)中的產(chǎn)品質(zhì)量隱患（產(chǎn)品混淆及交叉污染）w藥品國(guó)際貿(mào)易的質(zhì)量證明, 第45次世界衛(wèi)生大會(huì)規(guī)定：出口國(guó) 藥品必須按照g

17、mp的要求進(jìn)行定期監(jiān)督檢查及具有復(fù)核gmp要求的證明w藥品質(zhì)量的檢查制度w藥品生產(chǎn)企業(yè)的生存和發(fā)展2021-11-1439國(guó)際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實(shí)施國(guó)際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實(shí)施gmp狀況狀況w美美 國(guó)國(guó) 1963年 美國(guó)fdafda制定gmpgmp 1964年 開(kāi)始實(shí)施 1972年 美國(guó)規(guī)定，凡是向美國(guó)輸出藥品的制藥企業(yè)以 及在美國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)藥品的外商都要向美國(guó)fdafda 登記、批準(zhǔn)，要求制藥企業(yè)符合美國(guó)gmpgmp w世界衛(wèi)生組織（世界衛(wèi)生組織（whowho） 1969年 who在第22屆世界衛(wèi)生大會(huì)上的決議中要求 所有的成員國(guó)執(zhí)行who的gmpgmp2021-11-1440國(guó)際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實(shí)施國(guó)際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實(shí)施gmp

18、狀況狀況w歐洲共同體（歐洲共同體（eec） 1972年 ec制定gmp條例、指南w歐洲藥品生產(chǎn)檢查方面互相承認(rèn)公約歐洲藥品生產(chǎn)檢查方面互相承認(rèn)公約(pic) 1992年5月pic頒發(fā)看來(lái)gmp指南、附錄w東南亞國(guó)家聯(lián)盟（東南亞國(guó)家聯(lián)盟（aseanasean） 1989年 asean出版gmp指南w日本日本 1974年9月厚生省提出了gmp 1976年4月開(kāi)始實(shí)施 1979年藥事法修訂后，gmp已作為一個(gè)法規(guī)執(zhí)行2021-11-1441中國(guó)中國(guó)gmpgmp發(fā)展發(fā)展w1982年，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司制定藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（試行稿）w1984年，國(guó)家醫(yī)藥管理局正式頒布藥品生產(chǎn)管理規(guī)范并推行w1988年，衛(wèi)生部頒布藥品生產(chǎn)管理規(guī)范w199