生物小論文-生物信息學(xué)在藥物設(shè)計中的應(yīng)用

1、. 生物信息學(xué)在藥物設(shè)計中的應(yīng)用摘要：生物信息學(xué)作為一門綜合計算機科學(xué)、信息技術(shù)和數(shù)學(xué)理論開發(fā)新的算法和統(tǒng)計方法的學(xué)科，對生物實驗數(shù)據(jù)進行分析從而確定數(shù)據(jù)中所隱含的生物學(xué)意義，并開發(fā)新的數(shù)據(jù)分析工具以實現(xiàn)對各種信息的獲取和管理的交叉學(xué)科。本文主要闡明了生物信息學(xué)在基因疾病的診斷、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測、基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計、藥物合成和制藥工業(yè)中都起著極其重要的作用。生物信息學(xué)的應(yīng)用大大加快了藥物的開發(fā)進程。 1.生物學(xué)數(shù)據(jù)庫的發(fā)展 生物信息學(xué)的對象是生物信息, 這些信息的實體就是目前己經(jīng)發(fā)展的各種生物學(xué)數(shù)據(jù)庫, 這些庫分散在Inernet 網(wǎng)絡(luò)的不同結(jié)點上。從網(wǎng)絡(luò)上收集整理得到了一些主要數(shù)據(jù)庫的網(wǎng)絡(luò)地址

2、, 這些庫有許多是原始的數(shù)據(jù)庫, 如 EMBL, GenBank，SWIS-SPROT, PDB等, 有些是從其它庫衍生出 來的數(shù)據(jù)庫, 比如 SCOP, CATH,FSSP, HSSP, BLOCKS, PRINT 等。這些生物學(xué)數(shù)據(jù)庫都可以單獨查詢, 為用戶提供核苷酸序列信息, 蛋白質(zhì)序列, 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu), 藥物分子結(jié)構(gòu)等信息。在實際應(yīng)用時, 往往需要把這些庫聯(lián)合使用。不同數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)模型和所采用的數(shù)據(jù)庫管理系統(tǒng)不同, 這就為數(shù)據(jù)庫的集成增加了困難。解決這個問題的一種較好的方法是在某臺服務(wù)器上建立這些單個數(shù)據(jù)庫的鏡像庫, 首先在物理上把它們集成在一起, 然后把庫與庫之間的相關(guān)信息用超文本連接起

3、來, 再開發(fā)一個集成的信息服務(wù)系統(tǒng), 為用戶提供更為方便、實用的查詢服務(wù)。 2. 基因疾病的診斷 正常的基因突變后, 往往會導(dǎo)致許多疾病的產(chǎn)生。若能從基因的角度理解許多病理現(xiàn)象, 對于我們開發(fā)研究新藥無疑具有重要的意義。通過分子生物學(xué)的實驗技術(shù), 許多基因的序列和功能已被闡明。通過比較序列庫中的序列同源性, 可以得到序列之間的進化關(guān)系, 建立基因序列結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系。正?；蚝筒∽兓虻男蛄胁町惐容^, 為許多疾病的基因療法提供了有價值的指導(dǎo)信息。一旦確定了導(dǎo)致病變的基因后, 我們就有可能結(jié)合有關(guān)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用、酶催化動力學(xué)、以及配基與受體的相互作用等實驗數(shù)據(jù)和理論方法, 建立和模擬在正

4、常和病理狀態(tài)下, 基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在體內(nèi)的代謝過程和在不同環(huán)節(jié)的作用模型。通過示蹤模擬,可以幫助我們確定藥物作用的最佳環(huán)節(jié)和作用對象, 為藥物分子的設(shè)計提供一些線索。由此看出, 生物信息學(xué)在確定藥物作用靶標的過程中起著很重要的作用。 3.蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)功能研究 對蛋白質(zhì)序列庫和結(jié)構(gòu)庫的統(tǒng)計分析表明, 不同的氨基酸局部序列形成特定的二級結(jié)構(gòu)的傾向性是不同的。據(jù)此, 人們發(fā)展了許多預(yù)測蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)的理論方法,同樣, 蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)也與其序列有緊密的關(guān)系。如果兩個蛋白由同一種蛋白質(zhì)分化而來, 它們之間就具有相似或相近的空間結(jié)構(gòu)和功能, 序列同源性也比較高。因此, 若知道某一結(jié)構(gòu)未知的蛋白序列, 我們就

5、可以通過序列比較, 從結(jié)構(gòu)庫中搜索出與之序列同源性很高的其它蛋白的三維結(jié)構(gòu), 并根據(jù)這些結(jié)構(gòu)用同源蛋白模建的方法預(yù)測其三維結(jié)構(gòu)。 目前，很多大分子衍生數(shù)據(jù)庫不斷涌現(xiàn)。由于這些衍生庫對原始的數(shù)據(jù)進行更專業(yè)化的分類和整理, 特別便于用戶的查詢, 我們以SCOP 數(shù)據(jù)庫為例作一介紹。SCOP 是一個結(jié)構(gòu)分類數(shù)據(jù)庫, 它按照蛋白質(zhì)之間結(jié)構(gòu)相似性, 按類、折疊家族、超家族、家族等層次來組織蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。當用戶輸入一個序列時, 從 SCOP 庫中可以獲得一組與之有顯著序列相似性的三維結(jié)構(gòu)。另外, 根據(jù)庫中某一蛋白結(jié)構(gòu), 可以很方便地搜尋出與之結(jié)構(gòu)相似的其它蛋白質(zhì)。這些衍生數(shù)據(jù)庫對于從事藥物設(shè)計的工作者來

6、說, 也具有重要的意義。 4.基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計 隨著實驗技術(shù)的進步和理論方法的發(fā)展, 一旦知道了生物大分子的三維結(jié)構(gòu), 根據(jù)藥物分子與大分子作用的互補原理 , 我們可以在受體結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上反過來設(shè)計藥物分子, 即基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計。 我們以 HIV-1 蛋白水解酶抑制劑設(shè)計為例來說明生物信息學(xué)在分子設(shè)計中的應(yīng)用。經(jīng)過一些初步的研究, 已經(jīng)得到了一個先導(dǎo)化合物, 該化合物與 HIV-1 蛋白酶形成的復(fù)合物結(jié)構(gòu)亦已闡明。由于HIV-1蛋白酶易發(fā)生殘基突變, 對一般抑制劑很容易產(chǎn)生耐藥性, 因此進一步對先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)改造的目的就是為了抑制HIV-1 蛋白酶耐藥性的產(chǎn)生。為了解決這個問題, 我們首

7、先把序列庫中與 HIV-1 蛋白酶相關(guān)的序列進行多重序列對齊, 然后結(jié)合復(fù)合物的結(jié)構(gòu), 確定酶活性位點附近那些不易突變的殘基。如果我們設(shè)計的目標分子主要與這些殘基作用, 則 HIV-1 蛋白酶就難以對該抑制劑產(chǎn)生耐藥性, 這樣設(shè)計出的抑制劑就可能會有更高的臨床應(yīng)用價值。生物信息學(xué)在整個藥物分子設(shè)計過程中勢必會起著越來越重要的作用。 5.藥物合成 設(shè)計出目標分子后, 需要進行有機合成?，F(xiàn)在有許多商品化的有機反應(yīng)庫可以幫助合成工作者設(shè)計合成路線。MDL 公司推出一系列 不同類型 的反應(yīng) 庫, ERACCS-JSM, ORGSYN 等。其 中, ChemInform RXL 數(shù)據(jù)庫包含有 400 多

8、萬個化學(xué)反應(yīng)。每個反應(yīng)都包括有反應(yīng)物、產(chǎn)物、反應(yīng)條件及其它相關(guān)信息。當查詢到有關(guān)的反應(yīng)后, 通過集成系統(tǒng) ISIS, 可以很方便地查詢到有關(guān)的化合物的性質(zhì)及其市場信息,比如該試劑的供應(yīng)商、最新市場價格等。這些數(shù)據(jù)庫使用方便, 查詢速度快, 信息新, 大大節(jié)約了合成工作者的時間和精力, 提高了工作效率。 6.制藥工業(yè) 經(jīng)篩選成藥后, 如果需要將其推向市場,也離不開生物信息學(xué)的參與。首先要收集有關(guān)該藥所治療的疾病患者的年齡、地區(qū)分布、市場需求等情況。只有這樣, 我們才能制定正確的市場戰(zhàn)略, 比如專利的申請保護, 市場價格的確定。往往這些信息是比較分散的, 需要借助生物信息學(xué)技術(shù), 從網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫中匯

9、集有關(guān)方面的信息, 減少我們開發(fā)研究和生產(chǎn)的盲目性?，F(xiàn)代制藥工業(yè)離不開生物信息學(xué)的參與。從事藥物開發(fā)研究的科技工作者需要對它給予足夠的重視, 并充分利用其為自己的科研工作服務(wù)。 7.生物制藥展望據(jù)Parexels pharmaceutical R&D statistical source book報告，已有723種生物技術(shù)藥物正在進行通過FDA審批(包括期臨床及FDA評估)，還有700種藥物在早期研究階段(研究與臨床前)，有200種以上產(chǎn)品已到最后批準階段(期臨床與FDA評估)?；蛑委煹闹饕獙ο笫悄倚岳w維變性、癌癥、艾滋病及Gauchers癥。phRMA主席Gerald J Moss

10、inghoff預(yù)言，再過10年，生物技術(shù)將使許多老年性疾病得到治療，是新藥“黃金時代”的新開端。 開發(fā)中的生物技術(shù)疫苗迅速增加，年增加品種達44%(達66種)，用于癌癥、艾滋病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、鐮刀形貧血、骨質(zhì)疏松癥、百日咳及其它感染性疾病。最近生物技術(shù)藥物還試用于普通感冒、帕金森氏癥、遺傳性慢性舞蹈癥?？焖倩驕y序技術(shù)的進展，使診斷工具日益專一、快速，檢測有關(guān)疾病的發(fā)病基因使疾病診斷進入一個新階段。如hMLHI基因與30%繼發(fā)性腫瘤相關(guān)，P53基因涉及到近一半的腫瘤。Alzheimers高膽固醇癥與精神分裂癥基因診斷研究也已取得進展。有些疾病，如腫瘤與心臟病是多基因性的疾病，因此一種疾病一種

11、藥物的治療模式已愈來愈行不通，針對個體發(fā)病的基因型差異選用特殊治療手段將會誕生新的醫(yī)藥市場。10年內(nèi)基因操作將從占近代疾病檢查中的0.5%擴大到占全部診斷檢查的8%。今后10年生物技術(shù)將對當代重大疾病治療劑創(chuàng)造更多的有效藥物，并在所有前沿性的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域形成新領(lǐng)域主要涉及下列醫(yī)療領(lǐng)域今后10年生物技術(shù)將對當代重大疾病治療劑創(chuàng)造更多的有效藥物，并在所有前沿性的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域形成新領(lǐng)域。目前熱門的藥物生物技術(shù)如下有組合化學(xué)、要學(xué)基因組科學(xué)、蛋白質(zhì)工程、基因治療、糖類治療機等。生物學(xué)的革命不僅依賴于生物科學(xué)和生物技術(shù)的自身發(fā)展，而且依賴于很多相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)走向，例如微機電系統(tǒng)、材料科學(xué)、圖像處理、傳感器和信息

12、技術(shù)等。盡管生物技術(shù)的高速發(fā)展使人們難以作出準確的預(yù)測，但是基因組圖譜、克隆技術(shù)、遺傳修改技術(shù)、生物醫(yī)學(xué)工程、疾病療法和藥物開發(fā)方面的進展正在加快。除了遺傳學(xué)之外，生物技術(shù)還可以繼續(xù)改進預(yù)防和治療疾病的療法。這些新療法可以封鎖病原體進入人體并進行傳播的能力，使病原體變得更加脆弱并且使人的免疫功能對新的病原體作出反應(yīng)。這些方法可以克服病原體對抗生素的耐受性越來越強的不良趨勢，對感染形成新的攻勢。除了解決傳統(tǒng)的細菌和病毒問題之外，人們正在開發(fā)解決化學(xué)不平衡和化學(xué)成分積累的新療法。例如，正在開發(fā)之中的抗體可以攻擊體內(nèi)的可卡因，將來可以用于治療成癮問題。這種方法不僅有助于改善癮君子的狀況，而且對于解決

13、全球性非法毒品貿(mào)易問題具有重大影響。各種新技術(shù)的出現(xiàn)有助于新藥物的開發(fā)。計算機模擬和分子圖像處理技術(shù)(例如原子力顯微鏡、質(zhì)量分光儀和掃描探測顯微鏡)相結(jié)合可以繼續(xù)提高設(shè)計具有特定功能特性的分子的能力，成為藥物研究和藥物設(shè)計的得力工具。藥物與使用該藥物的生物系統(tǒng)相互作用的模擬在理解藥效和藥物安全方面會成為越來越有用的工具。目前生物技術(shù)藥物的種類數(shù)目還尚未超過一般藥物的總數(shù)，但生物技術(shù)制藥公司總數(shù)已超過前10年的6倍。目前主要的生物技術(shù)公司多分布在美國，如Amgen,Genetics institute,Genzyme,Genentech和Chiron，還有Biogen也發(fā)展較快。1987年尚沒有

14、一種重組DNA藥物進入世界藥品銷售額排名前列表，但到1996年已有多種生物工程藥物榜上有名。經(jīng)上市的生物技術(shù)藥物主要含3大類，即重組治療蛋白質(zhì)、重組疫苗和診斷或治療用的單克隆抗體。藥物的研究開發(fā)成本目前已經(jīng)高到難以為繼的程度，每種藥物投放市場前的平均成本大約為6億美元。這樣高的成本會迫使醫(yī)藥工業(yè)對技術(shù)的進步進行巨大的投資，以增強醫(yī)藥工業(yè)的長期生存能力。綜合利用遺傳圖譜、基于表現(xiàn)型的定制藥物開發(fā)、化學(xué)模擬程序和工程程序以及藥物試驗?zāi)M等技術(shù)已經(jīng)使藥物開發(fā)從嘗試型方法轉(zhuǎn)變?yōu)槎ㄖ菩烷_發(fā)，即根據(jù)服藥群體對藥物反應(yīng)的深入了解會設(shè)計、試驗和使用新的藥物。這種方法還可以挽救過去在臨床試驗中被少數(shù)患者排斥但有可能被多數(shù)患者接受的藥物。這種方法可以改善成功率、降低試驗成本、為適用范圍較窄的藥物開辟新的市場、使藥物更加適合適用對癥群體的需要。值得注意的是，制藥工業(yè)的知識產(chǎn)權(quán)保護在世界各地是不平衡的。某些地區(qū)(例如亞洲)會繼續(xù)以生產(chǎn)專利過期藥物為主，有些地區(qū)(如美國和歐洲)除了繼續(xù)