關(guān)于阿爾茨海默病的臨床治療機制及進展

1、關(guān)于阿爾茨海默病的臨床治療機制及進展羅璇許磊向華中國人民解放軍95958部隊衛(wèi)牛勤務(wù)教研室上海201102摘 要：阿爾茨海默病是近年來廣泛存在并逐步在臨床上被認知的一種疾病， 對于該疾病的病理機制的研究也在不斷進展，目前臨床迫切需要更好的診斷和 相對有效的臨床治療方法。阿爾茨海默病的病理改變主要包括老年斑的形成， 神經(jīng)原纖維纏結(jié)和突觸缺失和神經(jīng)退行性改變，根據(jù)對這項疾病機制的研究， 目前臨床的主要治療方法包括：乙酰膽堿酯酶抑制劑，非膽堿酯酶抑制劑療法 和中i矢中藥療法。本文對阿爾茨海默病的臨床治療藥物進行綜述，以期進一步 探討該病的病理機制和新的治療方法。關(guān)鍵詞：阿爾茨海默?。恢委煓C制；進展1

2、背景阿爾茨海默病(alzheimer disease, ad), 乂稱老年性癡呆，是最常見的癡 呆類型。ad是一種具有年齡相關(guān)性的以進性認知障礙和記憶力損害為主的中 樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變的疾病2oo阿爾茨海默病的病理改變主要包括老年斑的 形成，神經(jīng)原纖維纏結(jié)和突觸缺失和神經(jīng)退行性改變。ad病人因其治療給自身 家庭及全社會帶來的重大負擔(dān)，已成為引起關(guān)注的健康和社會問題，引起越來 越多的【矢學(xué)界和全社會的關(guān)注。本文對ad目前臨床治療機制及進展作一簡要 綜述，以提高對該病的認識。2.治療的機制阿爾茨海默病的治療藥物臨床上主要有以下兩類：調(diào)節(jié)乙酰膽堿防止突觸缺失來治療阿爾茨海默病和調(diào)節(jié)谷氨減緩神經(jīng)退化過

3、程的兩類藥物，除此之外還有其他未進入臨床應(yīng)用階段的藥物。2. 1 調(diào)節(jié)乙酰膽堿(acety i cho i ine, ach)現(xiàn)彳亍對于治療阿爾茨海默病美國食品藥品管理局（food and drug ministration）fda批準了五種藥物。主要作用在于緩解癥狀，而對疾病的進程和 沒有明顯的改善。這些治療是以神經(jīng)傳遞素為基礎(chǔ)的靶點。acheis（乙酰膽堿酯 酶的抑制劑）能阻止進程性減少的乙酰膽堿水平惡化。acheis在阿爾茨海默病 的整個進程屮都是有效的。2. 2谷氨酸受體阻斷劑這類藥物是除acheis唯一被批準的一類藥物，它可阻止過量的神經(jīng)遞質(zhì)谷 氨酸的傳遞造成的興奮性毒性，從而起到保

4、護神經(jīng)元的作用。2. 3煙堿受體激動劑ach（乙酰膽堿）的nnrs（經(jīng)煙堿受體）在阿爾茨海默病患者的大腦屮降低了， 這個降低與認知缺陷相關(guān)聯(lián)。大多數(shù)nnr激動劑是穿過血一腦屏障（bbb）的®。 nnr激動劑已被證明在少數(shù)控制組的正常志愿者和阿爾茨海默病患者中能改善 認知能力。對動物模型的研究表明這些因素在提高認知表現(xiàn)上achei治療具有 同樣的效用。更好的控制nnr的臨床試驗使我們了解它們在阿爾茨海默病的安 全性和有效性。目前還沒有以nnrs為靶點的藥物被批準o2. 4 gaba / y 氨基丁酸受體的激動與拮抗因為ad中提供興奮性神經(jīng)遞素的神經(jīng)細胞丟失，像gaba神經(jīng)遞素這樣的 抑

5、制系統(tǒng),可能在還未檢測到的情況下就導(dǎo)致認知障礙。與興奮性神經(jīng)元或者 神經(jīng)遞素水平和gabaa和gabab受體在ad中減少了比較起來，y 氨基丁 酸能的神經(jīng)細胞在ad病理中是否只受到很少的影響仍存在爭議。2. 5血清素激活的調(diào)制在14種不同血清素（5甕基色胺（5h功受體亞型中，有幾種，包括5-htia,5-ht4和5ht6在ad患者的大腦的學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的區(qū)域表達明顯下降。血 清素受體（5htrs）水平在其他的疾病屮也可能改變，這進一步表明這些是對ad 的認知障礙的受體。2. 6組胺h3受體拮抗h3作為突觸前白身受體和突觸后異身受體并調(diào)節(jié)組胺功能，也釋放大量的 神經(jīng)遞素。h3受體的拮抗劑和反激動

6、劑會升高神經(jīng)遞素ach,多巴胺，去甲腎 上腺素和5ht（5拜基色胺）的水平。h3受體在大腦外圉的表達是受限的, 和在大腦屮的表達相關(guān)聯(lián)。與其他受體系統(tǒng)不同的是h3受體水平在阿爾茨海 默病惡化的進程屮保持不變。2. 7磷酸二酯酶抑制作用突觸功能的增強可能為阿爾茨海默病癥狀治療提供靶點。creb（壞腺昔酸受 體分子依賴蛋口）是對于記憶的一個很重要的轉(zhuǎn)錄因子，并在改變了突觸功能的 阿爾茨海默病模型中會下調(diào)。在阿爾茨海默病的轉(zhuǎn)基因動物模型中，pde（磷 酸二酯酶）的抑制作用會增強cgmp的升高，cgmp的升高又增強creb的通路 從而恢復(fù)突觸長期電位。3臨床上的治療藥物3.1氨基毗唏類他克椒tacri

7、ne)四氫氨基毗旋(tacrine)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有活性的氨 基毗噪，該藥是第1個被fda批準上市的用來治療輕度中度阿爾茨海默病的藥 物，是不具有選擇性的乙酰膽堿酯酶的抑制劑(inhibitor of acety 1 cholinesterase achei),具有高度脂溶性，極易通過血一腦屏障(bbb),但毒副作用高(肝毒 性高)，耐受性差o3.2 卡巴拉汀(rivastigmine)又稱利斯的明，商品名為艾斯能，本品屈氨基甲酸類衍生物。2000年通過fda批準，用于治療阿爾茨海默病。該藥沒有肝毒性，并且具有選擇性的作用 于腦部的非競爭性乙酰膽堿酯酶(ache),它可以選擇性地抑制中樞

8、膽堿酯酶(che),對大腦皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元的膽堿酯酶(che)的作用比對大腦的其他部位 要強，使大腦皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元的乙酰膽堿(ach)濃度升高，該藥與血漿蛋白不結(jié)合，受肝微粒細胞影響很小，更適宜治療同時患多種疾病的中老年人】。3.3哌咗類臨床實驗顯示，多奈哌齊易通過bbb,并且具有較高選擇性，對中樞乙酰 膽堿酯酶(ache)具有可逆性抑制作用，對膽堿酯酶(che)的抑制作用具有很強 的選擇性，兒乎不引起不良反應(yīng)，并且無肝毒性，目前是國內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的乙 酰膽堿酯酶的抑制劑(achei) ,21o3.4 加蘭他敏(galantamine)是一種菲類生物堿(類似可待因)。最早是在石蒜科植物石蒜或

9、黃花石蒜等植 物中提取分離得到的生物堿。其為第二代乙酰膽堿酯酶的抑制劑(inhibitor of acety 1 cholinesteraseachei),具有雙重作用機制，能較好的刺激和抑制乙酰膽堿 酯酶(ache),提高腦中乙酰膽堿(ach)水平，延緩人腦細胞功能減退的進程(人 腦細胞凋亡的過程)，可明顯改善輕度中度阿爾茨海默病人的認知能力和維持日 常生活的能力。3.5 石杉堿甲(huperzine a)本品是從中藥千層塔(huperziserrata)中分離出的一種生物堿，是具有強效可 逆性膽堿酯酶抑制藥，對改善衰老性記憶障礙及老年癡呆患者的記憶功能，具有 良好效果。石杉堿甲具有高效可逆

10、性的競爭性乙酰膽堿酯酶的抑制劑(inhibitor of acetylcholinesterase achei),易通過血一腦屏障(bbb),明顯提高大腦內(nèi)的額 葉、顓葉、海馬乙酰膽堿(ach)含量，可明顯改善輕度中度阿爾茨海默病(ad) 患者認知功能、行為能力和心境障礙、h常生活能力和總體功能。3.6臨床上常用的抗膽堿藥物毒扁豆堿(physostigmine),屬于氨基甲酸芳香酯類，提取于非洲的毒扁豆， 臨床上第1代抗膽堿酯酶藥(chei),曾在眼科使用多年，主要治療青光眼。美 曲麟酯(metrifonate)>9有機磷的化合物，對輕度中度阿爾茨海默病均有效，其木 身并不是乙酰膽堿酯酶

11、的抑制劑(achei),但在體內(nèi)能降解為可抑制腦內(nèi)乙酰 膽堿酯酶(ache)的活性物質(zhì)，美曲麟酯具有緩慢釋放活性物質(zhì)的特點，且作用 時間長mm3. 7其他類別的被批準的藥物一美金剛(memant i ne)谷氨酸受體阻斷劑：美金剛(memantine河以抑制興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性 而不干擾學(xué)習(xí)、記憶所需的谷氨酸牛理性釋放，從而改善中度至重度阿爾茨 海默病的認知能力?！緟⒖嘉墨I】1 kivipeho m, helkala el, laakso mp, et al. midlife vascular risk factorsand alzheimers disease in later life：

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