炎癥性腸病的認(rèn)識與治療進(jìn)展

1、炎癥性腸病的認(rèn)識與治療進(jìn)展炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, ibd)是一組不明原因的慢性腸道炎癥性疾 病,包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, uc)和克羅恩病(crohn，s disease, cd)。前者 乂稱非特異性潰瘍性結(jié)腸炎，是一種原因不明的直腸和結(jié)腸的炎癥，病變主要限于人腸黏膜 少黏膜下層。后者為一種慢性肉芽腫性炎癥，病變可累及胃腸道各部位，而以末段回腸及臨 近結(jié)腸為主，多呈節(jié)段性、非対稱性分布。炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，目前認(rèn)為是基 因上易感人群對腸道共牛微牛物產(chǎn)牛的過度的先大或后犬免疫反應(yīng)所導(dǎo)致的。近兒年，隨著 深入的基

2、礎(chǔ)研究和臨床驗(yàn)證，炎癥性腸病的診斷與治療又有了新的進(jìn)展。1流行病學(xué)1bd在歐美國家多見，uc、cd的發(fā)病率分別為每年(2. 014. 3)人/10萬人和(0. 711. 6) 人/10萬人。亞、非國家ibd較少見，據(jù)報(bào)道口本uc、cd的發(fā)病率分別為每年0.5人/10萬 人和0. 08人/10萬人。近年來，我國的tbd發(fā)病率呈上升趨勢，在近15年期間文獻(xiàn)報(bào)告了 143 511例炎癥性腸病的患者(uc110 121例,cd3 391例),且后5年比前5年增加8. 5倍。 ibd發(fā)病的年齡高峰在2030歲，男性和女性差別不大，這一點(diǎn)亞洲與歐美國家結(jié)果相同， 但與歐美國家相比，亞洲ibd的臨床病悄較輕

3、。歐美文獻(xiàn)報(bào)告吸煙可加重cd患者的病悄或與 cd發(fā)病呈正相關(guān)，相反地，可減輕uc患者的病情或與uc發(fā)病呈負(fù)相關(guān)。在亞洲，冇uc或 cd家族史的患者很少。亞洲患者uc和cd的病變范圍和分布耳歐美沒有差界，cd患者肚周病 變的發(fā)病率以及cd和uc腸外表現(xiàn)也同樣相似。另有一些證據(jù)支持闌尾切除術(shù)與uc呈負(fù)相關(guān)。2臨床表現(xiàn)ibd的臨床表現(xiàn)少病灶的部位有關(guān)，通常包括腹瀉、腹痛、發(fā)熱和粘液血便。腹瀉為潰 瘍性結(jié)腸炎最常見的癥狀，其次為便血與腹痛。中、垂度uc患者通常具冇全身癥狀，如食欲 減退、惡心、嘔吐、體重下降、發(fā)熱以及貧血和低蛋口血癥產(chǎn)生的一系列癥狀。cd患者通常 沒有血便，但是常有腹痛、腹瀉、痿管和肛

4、門及肛周病變。uc與cd患者均可有腸外表現(xiàn)。 腸外表現(xiàn)可涉及各個系統(tǒng)，敲常見累及的器官為皮膚、口腔、眼、關(guān)節(jié)和肝膽系統(tǒng)。腸外表 現(xiàn)可出現(xiàn)于腸道表現(xiàn)之前、同時(shí)或腸道表現(xiàn)加重后，與疾病活動度平行的腸外表現(xiàn)通常在治 療原發(fā)病后緩解。常見的皮膚、口腔表現(xiàn)有結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、非特界性皮疹和口 腔阿弗他潰瘍。眼部表現(xiàn)以鞏膜炎、葡萄膜炎最為常見。關(guān)節(jié)病分為外周關(guān)節(jié)病和屮軸關(guān)節(jié) 病。外周關(guān)節(jié)病乂分為i型和ii型，即寡關(guān)節(jié)病和多關(guān)節(jié)病。中軸關(guān)節(jié)病表現(xiàn)為紙骼關(guān)節(jié)炎 和脊柱炎。常見的肝膽系統(tǒng)腸外表現(xiàn)冇非特異性脂肪肝、膽石癥和原發(fā)性硬化性膽管炎。3診斷3. 1 ibd的診斷內(nèi)容完整的1bd診斷應(yīng)包括疾病的臨床

5、類型、病變范圍、嚴(yán)重程度、病情分期及腸外表現(xiàn)和 并發(fā)癥。對ibd的診斷越完整越有利于更好地選擇治療方案和評估預(yù)后，中國最新的ibd診 療規(guī)范共識意見中對此作了詳細(xì)介紹。uc與cd的分型，冃前應(yīng)用較廣的是2005年世界胃腸 病工作組人會報(bào)告的克羅恩病蒙特利爾分型(表1),而潰瘍性結(jié)腸炎的蒙特利爾分型為：e1 直腸炎，e2左半結(jié)腸炎和e3全結(jié)腸炎。uc嚴(yán)重度,推薦truelove與witts分度,即輕、中 和重度；活動性推薦sutherland活動指數(shù)03評分。cd嚴(yán)重度與活動度關(guān)系密切，推薦 harvey-bradshow活動指數(shù)作臨床評分。3.2 uc與cd的鑒別uc和cd的臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡組織

6、學(xué)檢探查所見均有明顯不同。其中組織學(xué)上的裂溝、 痿管、肛門病變、穿壁性炎癥與非干酪樣肉芽腫最具鑒別價(jià)值。血清標(biāo)記物中以核周型抗中 性粒細(xì)胞胞漿抗體(panca)與抗酵母菌甘露糖表位抗體(asca)監(jiān)測最為成熟，前者在uc有 70%80%呈陽性，而cd僅5%10%陽性；后者在cd的陽性率為60%-70%率為，而uc 僅10%15%陽性，二者聯(lián)合檢測可以將診斷uc的特異性提高到90%以上。3. 3 tbd診斷技術(shù)的進(jìn)展在內(nèi)鏡技術(shù)方面，色索和放人內(nèi)鏡的應(yīng)用、膠囊內(nèi)鏡和小腸鏡的推廣使1bd的診斷更為 準(zhǔn)確和及時(shí)。應(yīng)用色素和放大內(nèi)鏡可以觀察到隱窩的變形與破壞，黏膜絨毛樣與顆粒樣改變。 其隱窩腫人、破壞和

7、融合特征對早期uc診斷極為重要，在一定程度上可取代組織學(xué)檢查。膠 囊內(nèi)鏡是以色列科研人員于2000年8月研制成功的一種新型內(nèi)鏡，是繼硬式內(nèi)銳、纖維內(nèi)鏡 和電子內(nèi)鏡后的笫4代內(nèi)鏡。膠囊內(nèi)鏡山智能膠囊、圖像記錄儀和影像工作詁組成。膠囊被 咽卜后借助消化道的蠕動在消化道內(nèi)移動，以每秒2幀的速度拍攝照片，并把圖像信號經(jīng)無 線傳送至數(shù)據(jù)記錄儀屮，醫(yī)生可以在電腦上用專用軟件進(jìn)行處理，觀看內(nèi)鏡圖像并分析忠者 檢查結(jié)果。用于檢查小腸病變的膠囊內(nèi)鏡是一種安全、冇效患者易耐受的檢查方法。冃前, 日本、韓國和美國正在研制新的可行活檢的膠囊內(nèi)鏡，這項(xiàng)研究成果將顯著提高膠囊內(nèi)鏡診 斷的準(zhǔn)確率。雙氣囊小腸鏡是南fi本富丄

8、公司于2002年研制推出的專門用于小腸檢查的新型 電子內(nèi)鏡。以往應(yīng)用的小腸鏡或插鏡深度有限，或操作復(fù)雜、檢查時(shí)間過長，不能實(shí)現(xiàn)臨床 上有效診斷小腸疾病的目的。而運(yùn)用雙氣囊小腸鏡，一般經(jīng)口進(jìn)鏡可抵達(dá)冋腸屮下段或末段 回腸，經(jīng)肛門進(jìn)鏡可上達(dá)空腸中上段，這樣交叉進(jìn)鏡可使操作者對整個小腸進(jìn)行一-次完全、 徹底、無肓區(qū)的檢查，并能檢出絕大多數(shù)小腸疾病。雙氣囊小腸鏡診斷小腸疾病陽性率高， 月是一種直視檢查方法，可以行活檢，是冃前診斷和治療小腸疾病的最好方法乙一。但不足 之處在于操作難度較大，且患者人多需行靜脈麻醉。在影像學(xué)診斷技術(shù)方而，ct、mri及超聲檢查應(yīng)用于小腸和腹腔病變的診斷起到了良好 的效果。普

9、通的ct平掃和增強(qiáng)對小腸病變顯示效果較差，而ct小腸灌腸造影(cte)檢查能很 好地觀察腸壁厚度并評估整個腹部病變情況。cte常用的腸道充盈方式是在患者腸道清潔準(zhǔn) 備完成后，采用口服稀釋廿露醇1 0002000ml,再經(jīng)外周靜脈注射非離子造影劑，同時(shí)行 ct平掃、增強(qiáng)和多平面容積重建(mpvr)檢查。cte f cd的主要表現(xiàn)為：腸壁增厚超過45nun, 呈環(huán)形均勻增厚；黏膜分層強(qiáng)化；腸系膜血管改變，表現(xiàn)為血管束扭曲、擴(kuò)張、增多，稱為 “木梳征”；腸系膜淋巴結(jié)腫大，但一般vlcm；腸外并發(fā)癥。近來chiorean等應(yīng)用cte檢 杳鑒別小腸cd的亞型一一纖維狹窄型和急性炎癥型，與手術(shù)切除標(biāo)本相比

10、，其一致性良好, 提示cte在小腸cd的分型鑒別上有廣闊的前景。磁共振小腸造影(mre)是專門針対小腸的磁 共振造影檢查，研究發(fā)現(xiàn)其對于各種小腸黏膜病變均有鮫好的嫩感性，尤其對用于疾病的早 期診斷和腸系膜病變的檢岀。因mri檢杳具有無創(chuàng)傷性、無放射性的優(yōu)點(diǎn)，所以mre在cd 的診斷屮占-席z地。盆腔mr1對診斷cd并痿管的診斷準(zhǔn)確性高。腸道超聲檢查的特點(diǎn)在于 無創(chuàng)、價(jià)格低廉、患者依從性好。cd在高分辨率腸道超聲下的主要征象有：腸壁增厚、僵硬; 腸壁回聲層次改變或消火；腸蠕動減少，腸系膜脂肪纖維增生；淋巴結(jié)腫大等。如患者存在 并發(fā)癥，腸道超聲也能清耄發(fā)現(xiàn)腸腔狹窄、腹腔膿腫以及痿管等病變。近年來超

11、聲多普勒技 術(shù)結(jié)介口服聚乙二醇(peg)陽性造影劑可能提高診斷的準(zhǔn)確性，尤其是在區(qū)分腸道炎性狹窄和 纖維增生性狹窄方面，并可提高超聲對腹腔臟器間痿管的診斷能力。在實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)方血，隨著對tbd發(fā)病機(jī)制的深入研究，更多的診斷標(biāo)記物可用于対 ibd的診斷與鑒別診斷。血清標(biāo)記物有c反應(yīng)蛋白(crp)、a _l酸性糖蛋白(aag)、 esr、血小板等，都與疾病活動有良好的和關(guān)性；也有研究報(bào)道顯示，唾液酸、纖維蛋白原、 乳鐵蛋口、p ₂-微球蛋口和a _l抗胰蛋口等的診

12、斷價(jià)值，無-優(yōu)于 crp,其主要原因是這些指標(biāo)的半衰期偏長。panca和asca聯(lián)合檢測nj應(yīng)用于uc少cd的鑒 別診斷。與ibd疾病活動相關(guān)的糞便標(biāo)記物有鈣衛(wèi)蛋白(calprotectin, cal)、乳鐵蛋白 (lactoferrin, lf)以及溶菌酶、彈力蛋口酶、髓過氧化物酶等。1bd易感基因的確定可產(chǎn)牛 更為新穎而精確的診斷方法，共至形成基于遺傳學(xué)特征的疾病分類。這方面的研究正在開展 中。如研究1bd基因型與臨床表型的關(guān)系，業(yè)已發(fā)現(xiàn)nw₂突變型與cd回腸病變 有關(guān)，而與月門病變無關(guān);octn_l

13、lj 0ctn₂ffi因少回腸和肚門病變均 有關(guān)。4治療ibd的治療首先要掌握好分級、分期、分段治療的原則：分級治療指確定疾病嚴(yán)重程度, 按輕、中、重不同程度采用不同藥物及治療方法；分期治療指活動期以控制癥狀為主要目標(biāo), 緩解期則應(yīng)繼續(xù)控制發(fā)作，預(yù)防復(fù)發(fā)；分段治療指根據(jù)病變范圍選擇不同約物和治療方法。 同時(shí)還強(qiáng)調(diào)包括支持、對癥、心理治療及營養(yǎng)治療的綜合應(yīng)用；對具體病例則i-分強(qiáng)調(diào)個體 化的處理原則。4.1中國的ibd治療指南中國2007年ibd治療規(guī)范的共識意見是在國外指南基礎(chǔ)上發(fā)展的，對藥物的劑量基于國 情作了調(diào)整(表2)。4.2傳統(tǒng)藥物治療從2

14、0世紀(jì)30年代以來，柳氮磺毗唳(sulfasalazine, sasp)-直是治療1bd的有效藥物, 經(jīng)口服后在結(jié)腸內(nèi)分解為5-氨基水楊酸(5-asa)和磺胺毗唳，其有效成分是5-asa,而磺胺毗 呢是sasp產(chǎn)生不良反應(yīng)的主要成分。直接口服5-asa,由于在小腸近段大部分被吸收，結(jié)腸 濃度低，達(dá)不到治療目的。新型制劑的研究力圖控制5-asa不在小腸被吸收和代謝，提高其 在結(jié)腸的濃度，從而發(fā)揮最大效益，并降低藥物的毒副作用，主要包括：1)研制緩釋或控釋 劑型，外裹pll依賴的丙烯酸類樹脂包衣的亞薩科(asacol).莎爾福，口服后在一定pll條件 下釋岀5-asa,保證其延緩至回腸以遠(yuǎn)釋放發(fā)揮

15、作用；或以乙酰纖維素半透膜包裹，如彼得 斯安(pantasa)在腸道緩慢分解、控制釋放，冇75%進(jìn)入結(jié)腸；2)雙分子5-asa化合物 olsalazine在結(jié)腸可釋放兩個分子的5-asa,作用增強(qiáng)而副作用減少；3)采用親水與親脂性 基質(zhì)制成微粒型、高濃度美沙拉嗪多基質(zhì)系統(tǒng)(multimatrix system, mmx)片劑,l2g/片, 每fl 2片，減少服用次數(shù)，提鬲患者依從性，多中心研究證實(shí)該品與常規(guī)美沙拉嗪療效相當(dāng), 已在美國上市；4)制備各種局部治療劑，灌腸劑(enema) >泡沫劑(foam)、凝膠劑(gel)和栓 劑(suppositories),可分別作用于左半結(jié)腸、直乙

16、結(jié)腸和直腸，發(fā)揮局部抗炎作用而極少不 良反應(yīng)，提供給患者更多的選擇。腎上腺糖皮質(zhì)激素(gcs)是單一授為冇效的抑制急性活動性炎癥的藥物，近期療效好，冇 效率可達(dá)90%,它能夠控制炎癥、抑制自身免疫反應(yīng)、減輕屮毒癥狀。簾川藥物有氫化可的 松、地塞米松和潑尼松等，但該類藥物長期使用易產(chǎn)生不良反應(yīng)。ri前已冇新一代gcs制劑 問世，如布地奈徳(budesonide)、二丙酸倍氯松和筑氫可的松等，此類藥物抗炎作用強(qiáng)，而 全身副反應(yīng)少。另外ibd的治療還有多種局部治療劑，如灌腸劑、泡沫劑及栓劑，藥代動力 學(xué)和藥效學(xué)研究表明，局部釋放到靶向部位的藥物對有效地發(fā)揮抗炎作用，而且大大減輕了 全身的副反應(yīng)。傳統(tǒng)

17、免疫抑制劑包括：硫哇喋吟(aza)、6-疏基喋吟(6-mp)及氨甲蝶吟(mtx)等。這些免 疫抑制劑也可用于ibd的治療，總體來說是有效的，但不是對所有ibd患者均有效，而且不 良反應(yīng)較多。新型免疫抑制劑，如環(huán)砲素a(csa)、他克莫司(fk506)和霉菌酚(mmf)等対tbd 有效，但其療效和安全性尚有待于進(jìn)一步評價(jià)。4.3生物治療氨慕水楊酸類制劑、腎上腺糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑雖然對大多數(shù)病例有較好的療效， 但上述藥物的冇效性和安全性均具冇一定程度的局限性，隨著對tbd發(fā)病機(jī)制研究的深入， 牛物藥物治療成為研究的新方向。20世紀(jì)90年代英夫利昔仃nfliximab, 1ex)-人鼠嵌合型 i

18、nf- a單抗問世，10余年的臨床應(yīng)用證實(shí)其無論對活動性或緩解期cd在臨床癥狀、內(nèi)鏡下 病變改善、潰瘍及痿管愈介等方面均冇卓越療效。由于ifx在國內(nèi)上市時(shí)間尚短，其應(yīng)用適 應(yīng)證僅為cd及其并發(fā)癥，但在國外已用于激素及免疫抑制劑無效或不能耐受的屮、重度uc 患者。隨著tfx臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的不斷積累以及純?nèi)嗽椿箃nf-a的tgg單抗阿達(dá)姆 (adalimumab)、人源化抗 a ₂₄整聯(lián)蛋白(integrin)的 igg4 單抗 natalizumab 和 聚乙二醇化人抗tnf-a抗體fab片段產(chǎn)品賽妥珠(cerlolizumab pegol)等新一代

19、藥物的出 現(xiàn)，生物制劑的療效越來越被人們所認(rèn)同。許多大宗臨床對照研究均證實(shí)，生物制劑不但在 誘導(dǎo)緩解方面療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物，而且在維持治療屮也有巨大的優(yōu)勢?？谇埃毡榈淖?法是：對于中、重度ibd和高危病人，若傳統(tǒng)藥物無效，則立即采用牛物制劑誘導(dǎo)緩解。但 值得注意的是，已有許多學(xué)者提出，對于這類病人，與其把時(shí)間花費(fèi)在傳統(tǒng)藥物上，不如直 接使用生物制劑，以迅速控制病情，最人限度地降低ibd并發(fā)癥的發(fā)生率。這一策略，即是 目前學(xué)術(shù)界討論的熱點(diǎn)降階梯方案(top down therapy) o限制生物制劑應(yīng)用的原因除價(jià)格昂貴，潛在的危險(xiǎn)性也是重要因素。使用ifx的病人罹 患結(jié)核或組織胞漿菌病等感染

20、的町能性明顯增加。此外，神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變、充血性心力衰竭以及淋巴瘤等疾病的患病率也有捉高。因此，權(quán)衡各種治療措施的利弊，合 理選擇各種治療措施的適應(yīng)證，是提高1bd療效的關(guān)鍵。4.4微生態(tài)治療山于腸道菌群失調(diào)和腔內(nèi)抗原刺激是tbd觸發(fā)和復(fù)發(fā)的重要原因，近10年來開始應(yīng)用促 住態(tài)制劑以改善腸道微壞境，恢復(fù)機(jī)體正常'菌群、下調(diào)免疫反應(yīng)，以圖達(dá)到控制腸道炎癥及 維持緩解的目的。微生態(tài)制劑包括益生菌制劑、益牛元制劑和合牛元制劑。益牛:菌為含有特 定的充足數(shù)量活菌的制劑；益生元為功能性低聚糖，它不易被人體消化吸收，卻可在腸道被 腸道的有益菌一雙岐桿菌吸收和利用，起到促進(jìn)雙岐桿菌的作用；合生元是益生菌與益生元 的混合制劑，或加入維牛素、微量元素等。rembacken等在116例活動性uc患者中采用隨機(jī) 對照雙模擬法比鮫了美沙拉嗪和大腸埃希菌的療效和維持緩解的效果。結(jié)果美沙拉嗪組的緩 解率為75%,人腸埃希菌組為68%；達(dá)到緩解的天數(shù)美沙拉嗪紐為44