化學(xué)制藥與工藝 塞來(lái)克西

1、塞來(lái)克西的生產(chǎn)工藝原理 一概述1.商品名稱：塞來(lái)克西（Celecoxib） 2.化學(xué)名稱：4-3-(三氟甲基) -5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基苯磺酰胺 3 結(jié)構(gòu)式4.物理性質(zhì)：淺黃色結(jié)晶，無(wú)臭，味苦，不溶于水，難溶于乙醇，溶于乙醚、乙酸乙酯和氯仿，熔點(diǎn)160.5-162.3攝氏度。 5.化學(xué)性質(zhì)：選擇性II型環(huán)氧化酶抑制劑。 COX-1COX-2分布廣泛分布，存在于正常各種組織中。在正常機(jī)體組織內(nèi)分布很少，存在于受損傷的組織中。功能保證細(xì)胞正常活動(dòng)。誘發(fā)炎癥反應(yīng)，引起發(fā)熱疼痛等癥狀，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。抑制后的藥理作用引起胃腸道副作用。治療腫瘤如家族性結(jié)腸息肉和早老性癡呆（阿爾茨海默

2、氏?。?，還可以用于預(yù)防心血管疾病。抑制的藥物傳統(tǒng)非甾體抗炎藥（NSAIDs）如阿司匹林，萘普生，布洛芬等。塞來(lái)克西（Celecoxib），羅非克西（Rofecoxib）?？偨Y(jié)：COX-1在人體中是對(duì)人體好的，COX-2在人體中是對(duì)人體不好的，而傳統(tǒng)藥物在殺死COX-2時(shí)，會(huì)殺死COX-1，會(huì)引起腸胃道副作用，而塞來(lái)克西和羅非克西等選擇性II型環(huán)氧化酶抑制劑可以不殺死COX-1。6.藥理作用：用于治療骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病。二研究進(jìn)展1.塞來(lái)克西于1999年1月在美國(guó)首次上市的第一個(gè)II型環(huán)氧化酶（COX-2）抑制劑。2.塞來(lái)克西被FDA以特快程序批準(zhǔn)上市，1999年12月用于家族

3、性結(jié)腸息肉的追加適應(yīng)癥獲得通過(guò)，使銷售額進(jìn)一步上升。3.和塞來(lái)克西同為選擇性II型環(huán)氧化酶抑制劑的羅非克西，2004年9月30日，羅非克西因?yàn)樵谂R床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)心血管風(fēng)險(xiǎn)顯著增加而在全球被召回，可能導(dǎo)致全球6萬(wàn)人死亡，市值損失超過(guò)250億美元。4.美國(guó)FDA專家咨詢委員會(huì)于2005年2月16到18日舉行了專家公開(kāi)聽(tīng)證會(huì)，對(duì)所有現(xiàn)有數(shù)據(jù)資料進(jìn)行全面回顧性審查，進(jìn)行討論分析，以評(píng)估患者用于治療關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)疼痛藥物的益處及風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)食品藥品管理局顧問(wèn)委員會(huì)的32名權(quán)威專家投票表決，以31贊成，僅1票反對(duì)的壓倒性優(yōu)勢(shì)對(duì)它的繼續(xù)使用作出肯定。故其仍然是骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的重要選擇。5.膝關(guān)節(jié)僵硬是膝

4、關(guān)節(jié)周圍創(chuàng)傷、骨折很常見(jiàn)的一種后遺癥，臨床常采用膝關(guān)節(jié)松解術(shù)進(jìn)行治療。此類患者盡管在術(shù)中松解效果很滿意，術(shù)后很快接近術(shù)前水平，雖經(jīng)功能鍛煉往往效果不盡如人意，這與術(shù)后功能鍛煉時(shí)膝關(guān)節(jié)及傷口周圍疼痛、患者懼痛、膝關(guān)節(jié)很快發(fā)生炎性粘連關(guān)系密切。葉久敏11研究主要通過(guò)觀察此類患者術(shù)后使用塞來(lái)昔布鎮(zhèn)痛，并進(jìn)行膝關(guān)節(jié)功能鍛煉，觀察其膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)情況。通過(guò)術(shù)后早期鎮(zhèn)痛后指導(dǎo)患者積極進(jìn)行功能鍛煉，其膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度改善得到明顯提高。通過(guò)該研究評(píng)價(jià)cox-2抑制劑對(duì)關(guān)節(jié)置換手術(shù)后疼痛的療效，認(rèn)為以塞來(lái)昔布為代表的cox-2抑制劑對(duì)關(guān)節(jié)松解手術(shù)后疼痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用，通過(guò)在膝關(guān)節(jié)松解術(shù)后功能鍛煉過(guò)程中使用塞來(lái)昔布

5、鎮(zhèn)痛，明顯減少術(shù)后膝關(guān)節(jié)腫脹和疼痛,減輕疼痛的心理壓力,更積極主動(dòng)配合康復(fù)鍛煉，從而獲得一期優(yōu)良功能。創(chuàng)傷性骨折是臨床上最常見(jiàn)的骨性疾病，它的疼痛屬傷害性疼痛，由較短時(shí)間內(nèi)作用于機(jī)體組織的傷害性刺激所引起,多為急性疼痛，可導(dǎo)致傷員生理和心理功能異常,如劇烈的血壓波動(dòng)和脈搏改變,呼吸加快、變淺，咳嗽無(wú)力;肢體扭曲顫抖、面部表情痛苦;體溫升高、出汗等。嚴(yán)重疼痛可導(dǎo)致機(jī)體強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，造成消化道潰瘍，甚至出血。若疼痛得不到有效緩解，可能發(fā)展成為慢性疼痛，給患者帶來(lái)機(jī)體和經(jīng)濟(jì)上的雙重傷害。不少急性創(chuàng)傷患者深受疼痛的折磨，受傷至創(chuàng)傷愈合的一段時(shí)間內(nèi)始終伴隨著疼痛，使患者懼怕?lián)Q藥，懼怕體位改變，懼怕進(jìn)食

6、和排泄，影響患者睡眠、食欲及功能康復(fù)給救治及創(chuàng)口愈合帶來(lái)不良影響，一定程度上增加了治療難度。因此，急性創(chuàng)傷患者的疼痛處理至關(guān)重要。阿片類止痛藥物(哌替啶、嗎啡、曲馬多等)是手術(shù)后止痛的常用藥物。但手術(shù)后單純使用這類止痛藥存在止痛不完全、容易引起惡心和嘔吐等不良反應(yīng)，且使用阿片類止痛藥還有成癮之憂。新一代非甾體類消炎止痛藥物(nsaids)為選擇性環(huán)氧化酶抑制劑，在圍手術(shù)期應(yīng)用可以比單純使用阿片類止痛藥有更好的止痛效果。并可減少阿片類止痛藥的用量及其不良反應(yīng)，且沒(méi)有傳統(tǒng)nsaids潛在的影響凝血功能及對(duì)傷口愈合的不良反應(yīng)。我們?cè)趧?chuàng)傷手術(shù)患者的圍手術(shù)期使用塞來(lái)昔布，觀察其對(duì)于減輕患者手術(shù)后疼痛、減

7、少阿片類止痛藥用量的效果及其對(duì)患者凝血功能的影響。6.塞來(lái)昔布的安全性評(píng)價(jià)，在通過(guò)52項(xiàng)的研究試驗(yàn)：600個(gè)以上的研究單位14000例病人，西樂(lè)葆對(duì)骨關(guān)節(jié)炎能迅速解除疼痛，對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具持續(xù)的抗炎作用，對(duì)創(chuàng)傷性骨折圍手術(shù)期止痛均有作用。且保護(hù)了腸結(jié)膜，大大減少了胃、十二指腸潰瘍的發(fā)生率，并避免了出血和穿孔的危險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)證明，即使在最高劑量也不明顯抑制體內(nèi)cox-1。在2倍于最大推薦劑量的情況下(300mg bid)，內(nèi)鏡下潰瘍發(fā)生率與安慰劑差異無(wú)顯著性;在3倍于最大推薦劑量的情況下(600mgbid)，而與nsaid(榮普生、雙氯芳艘)比較差異有顯著性(p<0.01)。血小板凝聚不

8、受抑制，對(duì)腎臟、肝臟無(wú)毒性作用。所以,西樂(lè)葆有顯著的安全性優(yōu)勢(shì)。三合成路線及其選擇（一） 1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮的合成1.對(duì)甲基苯乙酮與三氟乙酸乙酯縮合的路線 在甲醇鈉作用下，該反應(yīng)收率為94%，該路線原料價(jià)廉易得，總收率高。2.對(duì)甲基苯乙酮與三氟乙酸?-三氟乙酯縮合的路線 在六甲基乙硅疊氮鋰作用下，在四氫呋喃中縮合的該反應(yīng)收率為86%，該路線所用試劑昂貴。（二） 4-5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1-氫-吡唑-1-基苯磺酰胺(塞來(lái)克西)的合成根據(jù)反應(yīng)溶劑的差別，分為以下兩種情況:（一） 乙醇為環(huán)合溶劑1. 中性條件下環(huán)合上述方法反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，生成的異

9、構(gòu)體多，副產(chǎn)物多，收率低。2. 酸性條件下環(huán)合該方法得產(chǎn)品塞來(lái)克西質(zhì)量和收率俱佳。（二） 酰胺類溶劑1. N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)為溶劑收率為89.6%。2. 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)為溶劑異構(gòu)體含量只有0.16%，收率為83%。3. 1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)為溶劑收率為85%，異構(gòu)體含量只有0.03%。上述方法反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品純度及收率較高，但酰胺類溶劑DMAC，DMPU，NMP等用量大，成本較高。故選擇乙醇為環(huán)合溶劑，酸性條件下環(huán)合最合適。即，四生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程以甲苯為起始原料，生產(chǎn)工藝路線如下：（一） 對(duì)甲苯乙酮的制備1.

10、 醋酐為?；瘎┲苽鋵?duì)甲基苯乙酮（1） 工藝原理甲苯與乙酸酐在無(wú)水三氯化鋁存在下，經(jīng)乙?；脤?duì)甲基苯乙酮。芳香上的Friedel-Crafts酰化屬于親點(diǎn)取代反應(yīng)。乙酸酐在Lewis酸三氯化鋁催化下，形成乙?；x子進(jìn)攻甲基的鄰、對(duì)位。（2）工藝過(guò)程將干燥的甲苯和粉狀無(wú)水三氯化鋁加入反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，攪拌下滴加乙酸酐，溫度逐漸升高至90攝氏度，反應(yīng)放出大量氯化氫氣體。反應(yīng)至不再產(chǎn)生氯化氫氣體，冷卻室溫，將反應(yīng)液倒入碎冰和濃鹽酸的混合物中，攪拌至鋁鹽全部溶解為止。分出甲苯層，水洗，用10%氫氧化鈉溶液洗滌至堿性，再用水洗。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾，收集93-94攝氏度/9.3MPa(7mmHg)餾分，

11、得對(duì)甲基苯乙酮，收率86%。（2） 反應(yīng)條件及影響因素1. 甲苯的Friedel-Crafts乙?；砂l(fā)生在對(duì)位，也可以發(fā)生在鄰位。由于鄰位的位阻效應(yīng)，乙酰化優(yōu)先發(fā)生在對(duì)位。如果反應(yīng)溫度過(guò)高，會(huì)增加臨危乙?；碑a(chǎn)物的生成。2. 催化劑的作用在于增強(qiáng)乙?；荚拥恼娦?，提高其親點(diǎn)能力。Lewis酸的催化能力強(qiáng)于質(zhì)子酸。常選AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2等Lewis酸為催化劑。其中AlCl3因廉價(jià)易得和能溶于有機(jī)溶劑而備受青睞。3. Friedel-Crafts?；磻?yīng)常用溶劑有二硫化碳、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、二氯乙烷等。其中硝基苯與三氯化鋁可形成復(fù)合物，反應(yīng)呈均相，應(yīng)用較廣。甲

12、苯乙酰化反應(yīng)中，過(guò)量甲苯兼作溶劑。2. 乙酰氯為?；瘎┲苽鋵?duì)甲基苯乙酮（1） 工藝原理甲苯與乙酰氯在無(wú)水三氯化鋁作用下，乙?；脤?duì)甲基苯乙酮。（2） 工藝過(guò)程將等摩爾的無(wú)水三氯化鋁與乙酰氯在加熱情況下靜置使之結(jié)合，再向其中滴入溶于二硫化碳的甲苯。收率為65%（按乙酰氯計(jì)算）。（3） 反應(yīng)條件及影響因素（4） 乙酰氯極易吸濕分解形成乙酸，故嚴(yán)格控制在無(wú)水條件下是反映成功的關(guān)鍵。（二）1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮的制備（1）工藝原理對(duì)甲基苯乙酮在甲醇鈉作用生成a-碳負(fù)離子，后者對(duì)三氟乙酸乙酯的酯基進(jìn)行親核加成-消除，得到1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟丁烷-1,3

13、-二酮。（2）工藝過(guò)程氬氣保護(hù)下，將對(duì)甲基苯乙酮溶于甲醇中并加入25%的甲醇鈉甲醇溶液。將混合物攪拌5分鐘，加入三氟乙酸乙酯?；亓?4小時(shí)后，將混合物冷至室溫并濃縮。加入100ml的10%鹽酸并將混合物用乙酸乙酯萃取四次，萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得棕色油狀物，收率94%。產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化，可直接投入下一步反應(yīng)。（3） 反應(yīng)條件及影響因素對(duì)甲基苯乙酮的a-氫活性較小，在甲醇鈉作用下縮合效果較好。甲醇鈉與對(duì)甲基苯乙酮的摩爾比應(yīng)為1:1.1左右；反映在無(wú)水條件下進(jìn)行。（三）4-5-（甲基苯基）-3-（三氟甲基）-1-氫-吡唑-1-基苯磺酰胺（塞來(lái)克西）的制備（1）工藝原理1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮與對(duì)胺磺酰苯肼鹽酸鹽環(huán)合生成塞來(lái)克西屬于親核加成-消除反應(yīng)。對(duì)胺磺酰苯肼鹽酸鹽的肼基的b-氮原子（末端氮原子）上的未共用電子對(duì)，對(duì)1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮的3位羰基碳原子進(jìn)行親核進(jìn)攻，脫去1分子水形成碳氮雙鍵；對(duì)胺磺酰苯肼鹽酸鹽的肼基的a-氮原子的未共用電子對(duì)，再對(duì)1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮分子中的1位羰基碳原子進(jìn)行親核進(jìn)攻，形成五元環(huán)狀物，再脫去1分子水即得到吡唑衍生物塞來(lái)克西。3. 工藝過(guò)程等摩爾的1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二