141關(guān)于干混懸劑、混懸顆粒共性問題的探討

1、發(fā)布日期20061110欄目化藥藥物評價>>化藥質(zhì)量控制標題關(guān)于干混懸劑、混懸顆粒共性問題的探討作者王震紅 蔣煜部門正文內(nèi)容審評三部 王震紅 蔣煜摘要：對中國藥典2005年版干混懸劑、混懸顆粒的界定從工藝、質(zhì)量控制等角度進行了闡述，對其共性問題進行探討，并提出解決問題的方法。關(guān)鍵詞：干混懸劑，混懸顆粒，共性問題一、概述混懸劑（Suspensions）系指難溶性固體藥物以較膠粒大的微粒分散在液體介質(zhì)中形成的分散體系。它屬于粗分散系，分散相有時可達總重量的50%。干混懸劑系指將混懸劑制成干粉的形式，臨用時加水或其他液體分散介質(zhì)，制成高含量混懸劑。顆粒劑（Granules）系指藥物與適宜

2、的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，按其溶解性能可分為可溶顆粒、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒等?；鞈翌w粒系指難溶性藥物與適宜輔料制成一定粒度的干燥顆粒劑，臨用時加水或其他適宜的液體振搖即可分散成混懸液供口服。凡要求的劑量在給定的溶劑體積內(nèi)不能全部溶解的難溶性藥物，或味道不適、難于吞服或兩種液體混合時溶解度降低的藥物，為了產(chǎn)生長效作用或提高在水溶液中穩(wěn)定性的藥物，均可制成混懸劑。二、中國藥典及其他各國藥典制劑通則中關(guān)于混懸劑及顆粒劑（混懸顆粒）的要求1、混懸劑制劑通則要求 劑型 中國藥典 歐洲藥典 英國藥典 日本藥局方混懸劑 系指難溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑 口

3、服液體制劑系由一種或多種活性成分在賦形劑中所組成的溶液劑、乳劑或混懸劑。 口服混懸劑可允許出現(xiàn)沉積物，但振搖后即分散。 系由一種或多種活性成分混懸于適宜的賦形劑中的口服液體制劑?；鞈业墓腆w放置后可緩慢分層，經(jīng)振搖后應易于分散。 是將分布很細的藥物混懸于液體賦形劑中制成液體制劑。分類 混懸液、干混懸劑、濃混懸液 溶液劑、乳劑、混懸劑 同歐洲藥典 需檢驗項目 裝量、干燥失重（2.0%）、沉降體積比（0.9）、含量均勻度（單劑量） 含量均勻度（單劑量） 同歐洲藥典 2、顆粒劑（混懸顆粒）制劑通則要求 劑型 中國藥典 歐洲藥典 英國藥典 日本藥局方推薦精選顆粒劑 系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的

4、干燥顆粒狀制劑。 混懸顆粒：系指難溶性固體藥物與適宜輔料制成一定粒度的干燥顆粒劑。臨用前加水或其他適宜的液體振搖即可分散成混懸液供口服 系由固態(tài)干燥粉末集結(jié)的足以耐受貯運操作的顆粒組成。其中有些可吞服、可嚼服，有些可溶解或分散于水或其他合適的液體后服用。 同歐洲藥典 系指將藥物或其混合物制成顆粒的劑型分類 可溶顆粒、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒、控釋顆粒 泡騰顆粒劑、包衣顆粒劑（一般為多劑量）、腸溶顆粒劑、改良釋放顆粒劑 同歐洲藥典 需檢驗項目 粒度、干燥失重（2.0%）、裝量差異（單劑量） 重量差異（單劑量）、含量均勻度（小于2mg） 同歐洲藥典 顆粒大小分布試驗、崩解時限3、結(jié)論

5、：中國藥典將干混懸劑分成：干混懸劑、混懸顆粒。干混懸劑需檢測沉降體積比，而混懸顆粒需檢查粒度，其他項均一致。歐洲藥典及英國藥典基本相同，在顆粒劑描述中“有些顆粒劑可分散于水或其他適宜的液體后服用”與混懸顆粒概念相似，但顆粒劑分類中無混懸顆粒概念；另將干混懸劑歸屬于混懸劑中，同時歸屬于口服液體制劑類別中；顆粒劑及混懸劑需檢查項目相同，均為含量均勻度或重量差異，顆粒劑不需檢查粒度，混懸劑不需檢查沉降體積比。日本藥典關(guān)于顆粒劑、混懸劑概念較籠統(tǒng)，但關(guān)于顆粒劑明確規(guī)定檢查粒度，混懸劑未規(guī)定檢查沉降體積比。三、中國藥典及其他各國藥典關(guān)于抗生素類干混懸劑、混懸顆粒具體品種的有關(guān)規(guī)定3、結(jié)論：中國藥典將干混

6、懸劑分成：干混懸劑、混懸顆粒。干混懸劑需檢測沉降體積比，而混懸顆粒需檢查粒度，其他項均一致。歐洲藥典及英國藥典基本相同，在顆粒劑描述中“有些顆粒劑可分散于水或其他適宜的液體后服用”與混懸顆粒概念相似，但顆粒劑分類中無混懸顆粒概念；另將干混懸劑歸屬于混懸劑中，同時歸屬于口服液體制劑類別中；顆粒劑及混懸劑需檢查項目相同，均為含量均勻度或重量差異，顆粒劑不需檢查粒度，混懸劑不需檢查沉降體積比。日本藥典關(guān)于顆粒劑、混懸劑概念較籠統(tǒng)，但關(guān)于顆粒劑明確規(guī)定檢查粒度，混懸劑未規(guī)定檢查沉降體積比。三、中國藥典及其他各國藥典關(guān)于抗生素類干混懸劑、混懸顆粒具體品種的有關(guān)規(guī)定4、結(jié)論：推薦精選關(guān)于具體品種中國藥典規(guī)

7、定較混亂，頭孢克洛、阿奇霉素干混懸劑、顆粒劑性狀規(guī)定有交叉；顆粒劑規(guī)定為：混懸顆粒；干混懸劑規(guī)定為：為細小的顆?；蚍勰徊煌帪榛鞈翌w粒需檢測粒度，而由顆粒組成的干混懸劑不需檢測此項；同為單劑量干混懸劑的頭孢克洛、頭孢拉定，因前者性狀中有顆粒，不檢查沉降體積比，后者為粉末，需檢查沉降體積比；同為粉末狀干混懸劑，頭孢拉定檢查沉降體積比，而羅紅霉素未進行。英國藥典將混懸劑分為混懸液及干混懸劑，列表中兩個品種均為干混懸劑。性狀中均規(guī)定組成中可有粉末和顆粒，均不需進行沉降體積比檢查；而顆粒劑概念較籠統(tǒng)，關(guān)于具體品種查閱，無混懸顆粒品種，由此可見混懸劑與顆粒劑無交叉內(nèi)容，且顆粒劑不需檢查粒度。美國藥典

8、關(guān)于干混懸劑概念較清晰，即為由主藥及其輔料組成的干混和物，同時美國藥典無顆粒劑劑型，干混懸劑不需檢查沉降體積比。四、共性問題的探討1、干混懸劑干混懸劑屬于混懸劑，加水分散后，應符合混懸劑的質(zhì)量要求，混懸液中的微粒應均勻分散，不應迅速下稱，沉降后不應結(jié)成餅塊，經(jīng)振搖后應迅速再分散。理想的混懸劑除應具有有效性和化學穩(wěn)定性（主要取決于主藥的性質(zhì)）外，還應（1）沉降緩慢，沉降后輕輕振搖能再分散；（2）混懸微粒的大小在長期貯存中應保持不變（3）容易傾倒。上述為混懸劑的物理穩(wěn)定性。1.1干混懸劑制備工藝需關(guān)注問題 混懸劑分散相（藥物）微粒大于膠粒，微粒布朗運動不顯著，易受重力作用而沉降，即動力學不穩(wěn)定體系

9、。因此，混懸劑的處方設(shè)計應充分考慮微粒聚集與沉降等問題。根據(jù)上述特點制備工藝中可加入穩(wěn)定劑，包括：（1）潤濕劑：疏水性藥物配制時必須加入潤濕劑，使其能被水潤濕，潤濕劑應具有表面活性作用，具有合適的溶解度。（2）助懸劑：增加混懸劑中分散介質(zhì)的黏度，從而降低藥物微粒的沉降速度，防止微粒間互相聚集或結(jié)晶的轉(zhuǎn)變。（3）絮凝劑與反絮凝劑：降低電位，使微粒間排斥力低于吸引力，微粒成疏松的絮狀凝聚體。1.2 質(zhì)量研究中反應物理穩(wěn)定性的項目沉降體積比：用F表示，F(xiàn)值越大，表示沉降物的高度越接近混懸劑的原始高度，混懸劑就越穩(wěn)定。微粒大?。簻y定大小及其分布情況，可粗略地預測混懸劑的穩(wěn)定性?？芍苯佑霉鈱W顯微鏡觀察，

10、或用庫爾特粒度分析儀測定，也可用沉降分析法測定微粒大小及分布，如沉降天平法。絮凝度：比較混懸劑絮凝程度的重要參數(shù)，可用表示，值越大，絮凝效果越好，混懸劑余越穩(wěn)定。Zeta電位：Zeta電位高低可反映微粒帶電多少，亦可反應微粒間斥力強弱，理想的混懸劑應將Zeta電位調(diào)整在適當范圍內(nèi)，使微粒形成絮凝。粘度與流變參數(shù)：粘度對混懸劑穩(wěn)定性關(guān)系較大，但粘度過大會影響其流變性，實踐中常將塑性物質(zhì)加入用以調(diào)整合適的塑變值。推薦精選1.3 質(zhì)量標準中的要求中國藥典2005年版明確要求混懸劑需進行沉降體積比，以保證其物理穩(wěn)定性。2、混懸顆粒劑混懸顆粒屬于顆粒劑的一種，應符合顆粒劑的質(zhì)量要求。顆粒劑中的藥物與輔料

11、應混合均勻，顆粒應干燥、色澤一致，無吸潮、結(jié)塊、潮解等現(xiàn)象。顆粒劑通常需要制粒，其粒度和粒度分布應在一定范圍內(nèi)。2.1混懸顆粒制備工藝需關(guān)注問題混懸顆粒在制備的過程中必須制粒，其粒度必須控制在一定的范圍內(nèi)。其制粒過程包括濕法制粒和干法制粒兩種。濕法制粒一般需加入粘合劑和潤濕劑，再通過適宜的篩網(wǎng)，制粒，濕顆粒為防止軟化而粘結(jié)成塊干燥溫度一般為6080；干法制粒是指粉末的混合物通過加壓而不需熱和溶媒的一種制粒法，適用于濕、熱敏感的藥物。顆粒劑可根據(jù)需要加入適宜的矯味劑、芳香劑、著色劑、分散劑、防腐劑等添加劑。2.2 質(zhì)量標準中的要求中國藥典2005年版明確要求混懸顆粒需檢查溶出度、粒度（用以保證顆

12、粒分布的均勻性）。3、共性問題目前對于干混懸劑和混懸顆粒的界定標準比較模糊，主要表現(xiàn)在以下幾個方面： （1）中國藥典關(guān)于性狀一項，混懸顆粒直接描述為“本品為混懸顆?！保苫鞈覄┎糠制贩N描述為“本品為細小的顆?；蚍勰保瑑烧邇?nèi)容有交叉，即在工藝中采用制粒技術(shù)的應判定為干混懸劑還是混懸顆粒。（2）從目前申報情況看，關(guān)于干混懸劑制備工藝，大致分為以下三種情況：第一，粉末直接混合；第二，藥物與輔料混合后制粒，與混懸顆粒制備工藝基本一致；第三，藥物與部分輔料混合后制粒，在與剩余輔料混合，此工藝產(chǎn)生的干混懸劑從肉眼看即有粉末又有顆粒。毋庸置疑，第一種制備工藝完全符合藥典對干混懸劑要求，即混懸液應均勻分散

13、，而后兩種部分或全部顆粒，無法達到均勻分散。而將其歸屬于混懸顆粒，顆粒與粉末混合工藝的粒度又難以達到要求。（3）關(guān)于質(zhì)量標準，沉降體積比作為衡量干混懸劑質(zhì)量的重要指標，而藥典中部分干混懸劑卻在正文中明確規(guī)定不進行沉降體積比，此類品種包括：工藝中制粒品種和粉末直接混合品種，不進行沉降體積比的理由不明確。五、小結(jié) 對于干混懸劑和混懸顆粒目前界定模糊的現(xiàn)象建議采用下述兩種方法進行統(tǒng)一。1、參照國外藥典將干混懸劑和混懸顆粒合并，統(tǒng)一于混懸劑的一種，對制劑工藝無明確要求，可以制粒，可以直接混合，也可以部分制粒部分混合。關(guān)于質(zhì)量控制，重點為沉降體積比，考慮到單劑量混懸劑的特殊性，可一次性服用，不需長時間放置，可僅做研究，用以考察混懸劑的