淺談重癥肌無(wú)力的治療方法

1、淺談重癥肌無(wú)力的治療方法南通市第四人民醫(yī)院 江蘇南通226000【摘 要】重癥肌無(wú)力是一種慢性遷延、反復(fù)發(fā)作的疾病，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致呼吸肌麻 痹，危及患者牛命。但重癥肌無(wú)力并非不治之癥，只要得到及時(shí)、合理的治療, 大多數(shù)患者癥狀可以減輕甚至完全緩解。木文比較詳細(xì)地介紹重癥肌無(wú)力的治療 方法，為臨床治療提供多?；岣咧委熜Ч??！娟P(guān)鍵詞】重癥肌無(wú)力；治療方法眾所周知，重癥肌無(wú)力(mg)是累及神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上 乙酰膽堿受體(achr)的自身免疫性疾病。近20年來(lái)，由于對(duì)mg發(fā)病機(jī)制的 深入研究和新療法的開(kāi)展和應(yīng)用，使該病的病死率從20年前的35%降至今天幾 乎為零，且有75%85%的患者經(jīng)治療后

2、可獲得顯著改善或完全緩解。重癥 肌無(wú)力是當(dāng)今抗原、抗體最為明確，免疫學(xué)發(fā)展機(jī)制相對(duì)最為清楚的自身免疫性 疾病之一，這有可能成為攻克自身免疫性疾病的突破口。重癥肌無(wú)力已經(jīng)成為近 年神經(jīng)病學(xué)和免疫學(xué)的重點(diǎn)研究課題之一，木文比較詳細(xì)地介紹重癥肌無(wú)力的治 療方法，具體如下。1膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶抑制劑是治療重癥肌無(wú)力的首選用藥。由于毗喘斯的明的膽堿 能副作用小、半衰期長(zhǎng)，因此比新斯的明應(yīng)用更廣泛。毗噪斯的明通常在15 30分鐘內(nèi)起作用，盡管可能有衰減效應(yīng)，但療效可持續(xù)34小時(shí)，一般是每4 6小時(shí)給予3060mg,單劑量可高達(dá)90mg甚至120mg來(lái)達(dá)到臨床最佳療效， 但3小時(shí)的攝入量超過(guò)120mg不

3、可能再增加療效，而且會(huì)有嚴(yán)重的膽堿能副作 用。如患者半夜或清晨醒來(lái)時(shí)肌無(wú)力的癥狀重可在睡前服用澳化毗唳斯的明控釋 片(mesti-nontimespan) 180mg,但控釋片的吸收情況不明，許多mg專家不主 張頻繁使用或白天使用控釋片。膽堿酯酶抑制劑的副作用與毒蕈堿和煙堿能突觸 間乙酰膽堿(ach)的濃度有關(guān)，常見(jiàn)的是毒蕈堿樣副作用，包括胃腸痛性痙攣、 腹瀉、惡心、嘔吐，淚液、唾液和支氣管分泌物增加，多汗，心動(dòng)過(guò)緩。毒蕈堿 受體拮抗劑，如漠環(huán)扁毗酯、董君堿和阿托品可減輕這些副作用，但不宜預(yù)防性 使用。多數(shù)患者單用膽堿酯酶抑制劑開(kāi)始療效很明顯，幾個(gè)月后即使加人劑量療 效也會(huì)逐漸減弱，而且大量的

4、澳化物可引起澳中毒和急性精神病，因此應(yīng)考慮與 其他藥物聯(lián)合使用2。2抗cd4抗體阻斷法在mg患者胸腺內(nèi)，achr反應(yīng)性t細(xì)胞含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于同一患者外周血 中的含量，盡管正常人胸腺內(nèi)也存在這類細(xì)胞，但數(shù)量明顯低于mg患者，這說(shuō) 明mg患者體內(nèi)的確存在achr反應(yīng)性t細(xì)胞株。hobldfed等從mg患者外 周血中分離出淋巴細(xì)胞，經(jīng)原代培養(yǎng)建立了對(duì)achr反應(yīng)性t細(xì)胞株，培養(yǎng)的t 細(xì)胞株每714天用電鰻(torpedo)的achr刺激1次，并用il-2維持細(xì)胞生長(zhǎng)， 3個(gè)月后，這些細(xì)胞仍保持對(duì)achr的反應(yīng)性。用單克隆抗體鑒定這些細(xì)胞的亞 型，均為cd3、cd4陽(yáng)性，而cd8陰性，視為典型的th亞群，

5、且體外實(shí)驗(yàn)證明 該細(xì)胞株能促進(jìn)achr-ab的產(chǎn)生，這一作用受mhcii類分子限制。這些研究結(jié) 果不僅證實(shí)了針對(duì)achr的體液免疫反應(yīng)有特異性的th參與，而口為針對(duì)th的 作用進(jìn)行mg的免疫治療提供了可行性。近年歐美有學(xué)者就根據(jù)th能促進(jìn) achr-ab產(chǎn)生這一現(xiàn)象，用抗cd4單克隆抗體對(duì)mg患者進(jìn)行治療，并收到一定 療效。ahlberg等在用抗cd4單克隆抗體對(duì)mg患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)治療時(shí)，患者在 用使用抗cd4抗體7天后，其臨床癥狀得到改善，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)發(fā)現(xiàn)cd+4/cd+8 細(xì)胞比值下降，il2產(chǎn)生降低，achr反應(yīng)性th細(xì)胞增生反應(yīng)消失。3 皮質(zhì)類固醇皮質(zhì)類固醇是一種廣泛用來(lái)治療mg的免疫抑制

6、劑，80%以上的病人使 用后可獲得顯著改善，盡管缺乏隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，但許多mg專家認(rèn)為皮質(zhì)類固醇 是mg最有效的口服免疫抑制劑。每天11.5mg/kg, 24周內(nèi)就可發(fā)揮臨床療 效，如果在該劑量范圍內(nèi)效果明顯，4周后可改為每天11.5mg/kg,隔日1次。多數(shù)病人靜脈給予大劑量甲基強(qiáng)的松龍后18周癥狀改善，且賴受性好。開(kāi)始 應(yīng)用大劑量皮質(zhì)激素時(shí)1/31/2患者病情會(huì)惡化,8.6%患者可能需要?dú)夤懿骞埽?只有住院患者才有可能用大劑量皮質(zhì)激素治療。為避免病情暫時(shí)性惡化，先使用 小劑量強(qiáng)的松1025mg/d,每隔幾天增加1020mg至最大劑量，病人癥狀明 顯改善后，不能快速減量。4免疫抑制劑對(duì)于作為自

7、身免疫性疾病的mg患者來(lái)說(shuō)，免疫抑制劑治療是有效的, 一般應(yīng)用于chei和類固醇皮質(zhì)激素療效不佳的病人，常用藥物包括環(huán)磷酰胺、 硫卩坐卩票吟、氨甲喋吟、環(huán)抱素a等，其作用機(jī)理主要是抑制細(xì)胞及體液免疫，從 而使多數(shù)病情得以緩解，總有效率達(dá)60%80%,主要副作用有惡心、嘔吐、厭 食、口腔潰瘍、脫發(fā)、白細(xì)胞及血小板減少、出血以及肝腎功能損害。5胸腺切除術(shù)行胸腺切除術(shù)治療mg已有60余年歷史，普遍認(rèn)為胸腺切除術(shù)對(duì)從青 春期到60歲發(fā)病的全身型mg患者有益，但從未進(jìn)行過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究。最近， 美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)冋顧性分析了 mg胸腺切除術(shù)的非隨機(jī)對(duì)照研究，選擇了 19531998年發(fā)表的28篇研究5,多數(shù)

8、研究認(rèn)為胸腺切除術(shù)有益，但總的說(shuō)來(lái) 益處很小，手術(shù)優(yōu)于非手術(shù)治療的相對(duì)中位數(shù)是2.1 （考慮到非手術(shù)治療的緩解 率中位數(shù)為:l0%,手術(shù)治療僅輕度優(yōu)于非手術(shù)治療），其完全緩解的相對(duì)中位數(shù) 是1.6,改善是1.7,存活是l.lo亞組分析表明僅中度或重度mg患者（osserman 2b）胸腺切除術(shù)后可獲得顯著改善，手術(shù)組和非手術(shù)組的基線水平不同，且很多 患者做的是部分胸腺切除術(shù)，這些因素可會(huì)干擾療效評(píng)估。沒(méi)有一項(xiàng)研究是用盲 法評(píng)估的，因此不能確定mg患者癥狀改善是胸腺切除術(shù)的結(jié)果還是手術(shù)組和非 手術(shù)組的基線水平不同所致。目前正在對(duì)非胸腺瘤患者進(jìn)行一項(xiàng)國(guó)際性前瞻、單 盲、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。6靜脈注射免疫

9、球蛋白（ivig）該療法首例報(bào)告在1984年，55例病人應(yīng)用大劑量免疫球蛋白后均出現(xiàn) 可喜的反應(yīng)，有學(xué)者治療12例全身型mg患者，獲顯著效果。其作用機(jī)理可能 為靜注免疫球蛋白可在achr位點(diǎn)上取代achrab,從而保護(hù)achr免遭achrab 的損害。有關(guān)重癥肌無(wú)力的治療方法還有降低血中achrab的措施、中藥治療、 特異性免疫治療、t細(xì)胞疫苗接種等，目前對(duì)mg的治療缺乏有效且對(duì)機(jī)體免疫 反應(yīng)無(wú)廣泛抑制的方法，許多有關(guān)mg免疫治療的研究還僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或個(gè)例 報(bào)道，真正用于臨床還需進(jìn)一步探討，隨著mg分子發(fā)病機(jī)制的深入，必將找到 一種較為理想的免疫治療方法。綜上所述，mg的治療，不論藥物或手術(shù)

10、，以早期治療效果較好，且應(yīng) 根據(jù)病情及早選用綜合療法，分階段治療。目前許多療法的機(jī)理尚不夠清楚，藥 物治療劑量，療程等方面也存在許多爭(zhēng)議。但隨著免疫學(xué)及分子生物學(xué)方面對(duì) mg發(fā)病機(jī)制的不斷研究，探索新的高效和特異性療法，可望進(jìn)一步提高療效。 參考文獻(xiàn)：張潤(rùn)希，李保華，徐金枝，張?zhí)K明.重癥肌無(wú)力治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展j.臨床神 經(jīng)病學(xué)雜志，1999, 05： 313-314.2 richmandp, agiusma.treatment of autoimmune myasthenia gravisj.neurology, 2003, 61： 1652-1661.3 lefvert ak. human and experimental myasthenia gravis. im wiley, et autoimmunity： physiology and diseasej.stockholm： wiley-liss, 1994, 267272.4 ahlberg r, yi q，pirskanen r, et al. treatment of myasthenia gravis with anti cd4 antibodyj,n