皮膚給藥脂質(zhì)體制劑及其處方工藝

1、皮膚給藥脂質(zhì)體制劑及其處方工藝作者：佚名    科研信息來(lái)源：本站原創(chuàng)    點(diǎn)擊數(shù)： 24    更新時(shí)間：2001-8-14 關(guān)鍵詞：藥健康網(wǎng)訊：脂質(zhì)體（lipesome），或稱類脂小球，液晶微囊，是一種類似做形膠囊的新劑型， 1971年英國(guó)rymen等人開(kāi)始將脂質(zhì)體用作藥物載體。脂質(zhì)體是將藥物包封于類脂雙分子層形成的薄膜中間所制成的超微型球狀載體制劑。 脂質(zhì)體類似細(xì)胞結(jié)構(gòu)，有生物膜的特性和功能。它可以包裹水溶性和脂溶性藥物，是一種具有多功能的定向藥物載體。由于脂質(zhì)體與皮

2、膚角質(zhì)層脂質(zhì)有相似性，能增強(qiáng)藥物進(jìn)入角質(zhì)層，而且能穿透到皮膚深層。局部用藥，可在皮膚局部保持較高的藥物濃度，起到長(zhǎng)效緩釋作用作用，提高生物利用度，減少藥物全身吸收的毒副作用，與普通的乳劑、搽劑、軟膏相比，無(wú)疑是皮膚局部給藥的理想載體。 目前，國(guó)外已有益康唑脂質(zhì)體0.2外用制劑上市，比其1的一般制劑效果為優(yōu)。脂質(zhì)體作為一種新型的皮膚給藥系統(tǒng)，已日益受到國(guó)內(nèi)外專家的重視，并已開(kāi)發(fā)出不少造于皮膚給藥的脂質(zhì)體。本文將就皮膚給藥脂質(zhì)體的作用機(jī)制、處方工藝、研究實(shí)例、應(yīng)用療效等幾個(gè)方面進(jìn)行綜述。 1皮膚給藥脂質(zhì)體的作用機(jī)制 使用皮膚給藥脂質(zhì)體，可對(duì)創(chuàng)傷或病變皮膚、粘膜起到治療和保護(hù)作用，既有利于藥物與患處

3、接觸，在局部發(fā)揮藥效，又可避免因吸收而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。 脂質(zhì)體可以作為藥物載體，并可促進(jìn)透皮吸收已被公認(rèn)，但其作用機(jī)制尚未完全闡明?？梢哉J(rèn)為，脂質(zhì)體對(duì)皮膚有以下三種作用機(jī)制：（1）水合機(jī)制 皮膚由表皮、真皮和皮下脂肪組織組成。表皮的角質(zhì)層是限制化學(xué)物質(zhì)向內(nèi)、向外移動(dòng)的主要屏障。脂質(zhì)體提供了外源性脂質(zhì)雙層膜，使角質(zhì)細(xì)胞間結(jié)構(gòu)改變，脂質(zhì)雙層中流水性尾部排列紊亂，脂溶性藥物可通過(guò)擴(kuò)散和毛細(xì)管作用進(jìn)入細(xì)胞間隙，使角質(zhì)層濕化和水合作用加強(qiáng)。有人用親水性的磷脂與直徑200nm左右的多室脂質(zhì)體對(duì)皮膚角質(zhì)層的水合能力進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)后者的水合能力為前者的5 倍。（2）穿透機(jī)制作為轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的載體，完整的脂質(zhì)體可以

4、穿過(guò)角質(zhì)細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞之間的間隙和皮膚附屬管道開(kāi)口（毛囊、皮脂腺、汗腺），直達(dá)基底細(xì)胞層。因脂質(zhì)體大小組成不同，穿透皮膚濃度不一樣，同時(shí)把藥物帶入的深度亦不一樣。roding 等發(fā)現(xiàn)，將不同濃度的脂質(zhì)體涂布于豬背部脫毛皮膚，則皮膚中各層磷脂含量隨脂質(zhì)體濃度增高而增高。但當(dāng)磷脂濃度大于1. 0mg/cm2時(shí)不再增高，其中分布于角質(zhì)層中的磷脂含量占99.5。（3）融合機(jī)制提供必須脂肪酸和類脂雙層膜，脂質(zhì)體磷脂與角質(zhì)層脂質(zhì)融合使角質(zhì)層組成和結(jié)構(gòu)改變，形成一種扁平的顆粒結(jié)構(gòu)，通過(guò)脂質(zhì)顆粒間隙，脂質(zhì)體包封的藥物便于進(jìn)入皮膚，經(jīng)由脂質(zhì)交換、融合作用，維護(hù)皮膚生理功能。blume等用核磁共振方法研究不同組分

5、脂質(zhì)體與皮膚角質(zhì)層模擬物的相互作用，將脂質(zhì)體涂布于皮膚角質(zhì)層模擬物上，在37下放置20-24小時(shí)，可觀察到脂質(zhì)互相混合，這可能是由于脂質(zhì)分子單體通過(guò)水相交換，但也可能是顆粒間的融合。 2處方組成 處方中不同的脂質(zhì)組成決定了所制備脂質(zhì)體的極性，其極性愈接近于皮膚，愈有利于藥物透過(guò)角質(zhì)層，因此對(duì)皮膚復(fù)雜結(jié)構(gòu)組成及其極性的了解，將有助于處方設(shè)計(jì)。研究發(fā)現(xiàn)，人、小鼠和豬的角質(zhì)層不含磷脂，它是由40的神經(jīng)酰胺、25的膽固醇、 25的脂肪酸和10的膽固醇硫酸酯組成的非極性脂質(zhì)?；谶@一脂質(zhì)組成，人們制備了角質(zhì)脂質(zhì)體，并發(fā)現(xiàn)這種脂質(zhì)組成的脂質(zhì)體比磷脂制成的脂質(zhì)體更易進(jìn)入皮膚角質(zhì)層。不同的脂質(zhì)組成對(duì)脂質(zhì)體的穩(wěn)

6、定性也有較大影響，研究表明，皮膚角質(zhì)脂質(zhì)脂質(zhì)體的穩(wěn)定性高于卵磷酯/膽固醇/十八胺脂質(zhì)體和卵磷脂/膽固醇/棕櫚酸脂質(zhì)體，但不如卵磷脂/膽固醇/膽固醇硫酸酯脂質(zhì)體，可見(jiàn)角質(zhì)脂質(zhì)是皮膚局部給藥脂質(zhì)體較理想的選擇。 但是角質(zhì)脂質(zhì)尚未作為成熟的輔料上市，一般而言，構(gòu)成脂質(zhì)體膜的主要成分以天然磷脂為主，磷脂有動(dòng)物性的（如卵磷脂）和植物性的（如豆磷脂），前者富含飽和脂肪酸，后者多以不飽和脂肪酸為主。研究發(fā)現(xiàn)膽固醇和炮和脂肪酸雖能增加脂質(zhì)體膜的堅(jiān)固性和非滲透性，但是含他和脂肪酸的脂質(zhì)體較含不飽和脂肪酸的脂質(zhì)體不宜滲透進(jìn)入皮膚。 當(dāng)分子中均含有不飽和脂肪酸鏈時(shí)，易發(fā)生氧化水解，使膜的流動(dòng)性降低，促使約物滲漏，滯

7、留性變差，產(chǎn)生聚集而沉淀，且產(chǎn)生毒性。為了提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，除了在脂質(zhì)體的混是液中加入緩沖溶液，低溫貯存外，可加入抗氧劑如vite，vitc，丁基化羥基甲苯等。在脂質(zhì)體雙分子層中加入膽固醇使股固化，可使自由基的生成減少，降低氧化水平，使穩(wěn)定性顯著增強(qiáng)。當(dāng)膜中膽固醇與磷脂的摩爾比為1：1時(shí)，脂質(zhì)體穩(wěn)定性最好，脂溶性好或水溶性特別好的兩類藥為脂質(zhì)體包裹的最佳藥物，否則既不易于包于脂質(zhì)體內(nèi)、且穩(wěn)定性差。 3制備工藝 皮膚給藥脂質(zhì)體的基本制備方法與普通脂質(zhì)體相似，主要方法如下： 1）注入法 將磷脂與膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物溶于有機(jī)溶劑中（一般采用乙醚），然后將此藥液經(jīng)注射器緩緩注入加熱至50（并用

8、磁力攪拌）的磷酸鹽緩沖液（或含有水溶性藥物）中，加完后，不斷攪拌至乙醚除盡止，即制得大多孔脂質(zhì)體，其位徑較大，再將脂質(zhì)體混懸液透過(guò)高壓乳勻機(jī)二次，則所得的成品，大多為單室脂質(zhì)體，少數(shù)為多室脂質(zhì)體，粒徑絕大多數(shù)在2 （m以下。脂質(zhì)體粒徑的大小與制劑的穩(wěn)定性有關(guān)，大的脂質(zhì)體在體內(nèi)半衰期較短而小單室脂質(zhì)體能增加靶部位的聚集和延長(zhǎng)其在血液中的半衰期。該法特點(diǎn)是操作迅速，重視性好，包封率高，但對(duì)熱敏性藥物不適，且有機(jī)溶劑無(wú)法完全除盡，對(duì)人體有毒害。 2）薄膜分散法 將磷脂、膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物溶于氯仿（或其它有機(jī)溶劑中），然后將氛仿溶液在一玻璃燒瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，使在燒瓶中內(nèi)壁上形成一薄膜，將水溶性藥

9、物溶于磷酸鹽緩沖液中，加入燒瓶中不斷攪拌，即可形成脂質(zhì)體，其特點(diǎn)是操作簡(jiǎn)單，所用特殊儀器少，形成多室脂質(zhì)體，包封率低，有機(jī)溶劑難免有殘留。 3）超聲波分散法 將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液中，加入磷脂、膽固醇與脂溶性藥物共溶于有機(jī)溶劑的溶液，攪拌、蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，殘液經(jīng)超聲波處理，然后經(jīng)葡聚糖凝膠柱層析法分離出脂質(zhì)體，再混懸于磷酸鹽緩沖液中，制成脂質(zhì)體的混懸型注射劑，經(jīng)超聲波處理的大多為單室脂質(zhì)體，但超聲時(shí)間難以掌握，且包封率也不夠理想。 4）高壓乳勻法 系將各成分加入溶媒中通過(guò)高壓乳勻機(jī)均勻分散成脂質(zhì)體。 5）逆向蒸發(fā)法 將脂溶性藥物及形成脂質(zhì)體的磷脂和膽固醇共溶于有機(jī)相，水溶性藥物溶于磷酸

10、鹽緩沖液，將水相注入油相中，蒸去有機(jī)溶劑即得。 其它還有一些方法，如脫水水化法、冷凍干燥法、超聲波與高心法相結(jié)合的技術(shù)等。 4. 應(yīng)用療效 schhreier等研究表明，0.5丁卡因脂質(zhì)體對(duì)人完整皮膚開(kāi)放式給藥1小時(shí)后，可產(chǎn)生4小時(shí)局麻作用，較1丁卡因乳膏更有效。 arrmann等用市售豆磷脂作實(shí)驗(yàn)證實(shí)，分子量在2000-50000的單克隆抗體脂質(zhì)體能很快進(jìn)入皮膚深層，但不能穿透皮膚，而這種抗體的水溶液不能滲透皮膚。同時(shí)yarosh等有關(guān)dna修復(fù)酶脂質(zhì)體應(yīng)用于皮膚的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。說(shuō)明水溶性藥物脂質(zhì)體也能很快地進(jìn)入皮膚深層，高分子量物質(zhì)可以以脂質(zhì)體為載體透皮吸收。這對(duì)于用生物大分子藥物防

11、治皮膚病方面具有重要意義。 李國(guó)鋒等制備的維甲酸脂質(zhì)體軟膏，臨床應(yīng)用結(jié)果顯示：0.1g（kg1維甲酸脂質(zhì)體混懸液與0.5g（kg1維甲酸軟膏總有效率相關(guān)不顯著，但同0.1g（kg1軟膏相比，0.g（kg軟膏總有效率46. 2，0.1g（kg1脂質(zhì)體為76.9，且 0.1g（kg1維甲酸脂質(zhì)體的局部不良反應(yīng)比5g（kg1的維甲酸軟膏少。 michelson通過(guò)研究證實(shí)，超氧化物歧化酶（sod）本身不穩(wěn)定，半衰期只有幾分鐘，用脂質(zhì)體包封sod后，穩(wěn)定性增強(qiáng)，半衰期延長(zhǎng)。在大白鼠機(jī)械性外傷和x射線引起皮膚損傷的實(shí)驗(yàn)中，用sod脂質(zhì)體治療，治愈時(shí)間縮短一半。 row等以黃體酮脂質(zhì)體治療多毛癥時(shí)發(fā)現(xiàn)，真

12、皮層及皮下組織（毛囊處）中藥物濃度較高。體外試驗(yàn)證明，與傳統(tǒng)制劑相比，益康唑脂質(zhì)體在表皮中有較高的藥物濃度。 脂質(zhì)體作為新型的皮膚給藥系統(tǒng)，在皮膚局部能保持較高的藥物濃度，作用時(shí)間長(zhǎng)，全身吸收藥量較少，減少了藥物全身吸收的副作用，顯示了其特有的優(yōu)越性，加上脂質(zhì)體的一些固有特性如低毒性、可生物降解，容易制備等，顯示這種新型制劑推廣的潛力和美好前景。 目前，對(duì)于脂質(zhì)體的研究無(wú)論是在作用機(jī)理和研究方法方面都有一些需要深入探索的問(wèn)題：如脂質(zhì)體滲透的機(jī)理；脂質(zhì)體在角質(zhì)層表面如何被融合；在研究方法上將不同處方的脂質(zhì)體與其它外用制劑進(jìn)行對(duì)比研究時(shí)是否保持等價(jià)的熱力學(xué)活性；制備脂質(zhì)體的材料（不同的磷脂或表面活性劑）對(duì)脂質(zhì)體滲透性能的影響；哪些藥物的脂質(zhì)體制劑適用于乳膏，軟膏或凝膠制劑等都有待作更進(jìn)一步的研究。同時(shí)，脂質(zhì)體的某些物理化學(xué)性質(zhì)可根據(jù)治療上的需要加以改變，例如其半徑大小與給藥途徑及藥物釋放速度有