TDFFTC與TDF3TC的差異

1、TDF/FTC與TDF/3TC的差異2舒發(fā)泰基本信息成分：恩曲他濱200mg + 富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg適應(yīng)癥：用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用，治療成人和12歲（含）以上兒童的HIV-1感染。有效期：48個月孕婦及哺乳期婦女用藥：美國妊娠分級B類用法用量：成人和12歲（含）以上、體重大于或等于35 kg的兒童患者，本品的推薦劑量為每日口服一次，每次一片，隨食物或單獨(dú)服用均可。舒發(fā)泰 說明書.2恩曲他濱FTC 韋瑞德Viread+舒發(fā)泰TruvadaTDF/FTC 劑量調(diào)整3a.使用理想（瘦）體重計(jì)算。 對輕度腎損害患者應(yīng)對計(jì)算的肌酐清除率和血清磷濃度進(jìn)行定期監(jiān)測肌酐清除率（肌酐清除率

2、（mL/分鐘）分鐘）a 50304970 mL/minRAL (BID) + FTCc/TDF DTG + FTCc/TDFDTG + 3TCc/ABC只適用于只適用于HLA-B*5701 陰性患者陰性患者蛋白酶抑制劑蛋白酶抑制劑ATV + RTV +FTCc/TDFDRV + RTV + FTCc/TDF只適用于在抗病毒治療前血漿只適用于在抗病毒治療前血漿HIV RNA 200 cells/mm3EFV +3TCc/ABC只適用于只適用于HLA-B*5701 陰性患者陰性患者蛋白酶抑制劑蛋白酶抑制劑ATV + RTV +3TCc/ABC只適用于只適用于HLA-B*5701 陰性患者陰性患者D

3、HHS Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. May 1, 2014. Available at: /GuidelinesDHHS 2014 指南指南在初治成人患者中推薦的一線在初治成人患者中推薦的一線 ARV藥物藥物a,b a Rating: A= Strong; I = Data from randomized controlled trials;b For non-pregnant women.

4、When designing a regimen for a pregnant woman, consult the current DHHS Perinatal Guidelines c 3TC may substitute for FTC or vice versad CD4 count 200 cells/mm3成人一線治療方案成人一線治療方案 世界衛(wèi)生組世界衛(wèi)生組織和中國標(biāo)準(zhǔn)織和中國標(biāo)準(zhǔn)WHOWHO標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)中國標(biāo)準(zhǔn)中國標(biāo)準(zhǔn)首選首選 TDF + 3TC(FTC) + EFV次選次選 AZT + 3TC + EFV AZT + 3TC + NVP TDF + 3TC (or FTC) +

5、NVP停止使用停止使用d4T, 因?yàn)橛忻鞔_的代謝因?yàn)橛忻鞔_的代謝毒副反應(yīng)。毒副反應(yīng)。TDF 或或 AZT + 3TC + EFV 或或 NVP已經(jīng)在使用已經(jīng)在使用d4Td4T的患者，逐漸用的患者，逐漸用TDFTDF或或AZTAZT替換替換1.國家免費(fèi)抗艾滋病毒藥物治療手冊（第三版). 20122.國家衛(wèi)生計(jì)生委辦公廳關(guān)于修訂艾滋病患者免費(fèi)抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的通知. 2014年四月。3.World Health Organization (WHO) 30th June, 2013. Available at: /hiv/en8Dutch ATHENA HIV Coh

6、ort - FTC/TDF vs. 3TC + TDF臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)/隊(duì)列研究隊(duì)列研究 FTC/TDF vs. 3TC+TDFcART 初治 HIV-1 患者的觀察性隊(duì)列(N=4740)， 基線無耐藥. 在2002 至 2012年間初始3TC或FTC，與TDF+EFV* 或TDF+NVP 聯(lián)用主要終點(diǎn)主要終點(diǎn): 48 周和240周的病毒學(xué)失敗1.Rokx C. Glasgow 2014, Oral #1542.Rokx C. CID 2014. Published online 3rd Nov荷蘭ATHENA艾滋病觀察性隊(duì)列研究初始初始3TC 或或 FTC為基礎(chǔ)的藥物組合的特征為基礎(chǔ)的藥物組

7、合的特征*大多數(shù)患者接受了TVD+EFV治療，但不是單一片劑3TC+TDF+NVP or EFV(N=728)FTC+TDF+NVP or EFV (N=4012)男性男性76%88%cART 起始年起始年20052009MSM 傳染傳染47%69%西方人種西方人種54%70%HIV-RNA 100,000 c/mL51%45%CD4 350 cells/mm394%79%CD4 200 cells/mm354%29%CD4 100 cells/mm327%13%基線特征基線特征總體上總體上, FTC組對比組對比3TC 組更多的患者是男性，組更多的患者是男性，MSM，來自西方國家，來自西方國家

8、， 基線基線CD4 數(shù)數(shù)量量較較高高和和HIV-RNA載載量較低量較低病毒學(xué)失敗率- 3TC 對比 FTC荷蘭ATHENA艾滋病觀察性隊(duì)列研究240周內(nèi)出現(xiàn)病毒學(xué)失敗的時間周內(nèi)出現(xiàn)病毒學(xué)失敗的時間403020100096192240Time to Virologic Failure (Weeks)14448Virologic Failure (%)3TC+TDF+NVPFTC+TDF+NVP3TC+TDF+EFVFTC+TDF+EFV% VF TDF+EFVTDF+NVPFTC3TC 病毒學(xué)失敗病毒學(xué)失敗 -調(diào)整后的調(diào)整后的OR(95%CI (3TC vs. FTC)TDF+EFV1.78 (

9、1.11-2.84) P=0.016TDF+NVP2.09 (1.25-3.52) P=0.00548周內(nèi)病毒學(xué)失敗率周內(nèi)病毒學(xué)失敗率OR=Odds Ratio*Adjusted for transmission, origin, treatment hospital, sex, HBV/HCV不管與何種不管與何種 NNRTI聯(lián)用，對比聯(lián)用，對比FTC 組，組，3TC組病毒學(xué)應(yīng)答結(jié)組病毒學(xué)應(yīng)答結(jié)果較差果較差，3TC vs. FTC 組總組總體病毒學(xué)體病毒學(xué)失失敗敗病病人百分?jǐn)?shù)較多人百分?jǐn)?shù)較多和進(jìn)展到病毒學(xué)失敗的時和進(jìn)展到病毒學(xué)失敗的時間較短間較短 在在兩組所兩組所有病毒學(xué)失敗的病例（有病毒學(xué)失

10、敗的病例（3TC組組:38，F(xiàn)TC組組:15）中）中, 40 /44名名出現(xiàn)了出現(xiàn)了 任何耐藥性突變?nèi)魏文退幮酝蛔?(總總病人數(shù)：病人數(shù)：3TC組組 728，F(xiàn)TC組組 4012）cART在被推薦的一線聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法中，在被推薦的一線聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法中， 3TC 和和FTC可能不能互相替代可能不能互相替代 1.Rokx C. Glasgow 2014, Oral #1542.Rokx C. CID 2014. Published online 3rd Nov11體外藥效與逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合的親和力連續(xù)10天單藥治療的病毒抑制效果細(xì)胞內(nèi)半衰期與TDF聯(lián)用協(xié)同作用更強(qiáng)FTC 和和3TC的藥理學(xué)

11、差異的藥理學(xué)差異 12FTC 與與3TC 的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)拉米夫定拉米夫定(3TC)FNNNH2SOHOCH2O恩曲他濱恩曲他濱(FTC)FNNNH2SOHOCH2O1. Emtriva US Prescribing Information, Gilead Sciences, Inc. July 20122. Epivir US Prescribing Information, ViiV Healthcare. November 201113FTC 對比對比 3TC有更強(qiáng)藥效有更強(qiáng)藥效在體外抗HIV-1研究中FTC 展現(xiàn)了11倍高于3TC的藥效1 FTC EC50 = 0.02 M (PBMC)

12、3TC EC50 = 0.23 M (PBMC)FTC-TP 在病毒DNA合成過程中擁有與HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合的高度親和力，快速地與之結(jié)合21. Schinazi RF, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2003;34:243-2452. Feng JY, et al. 14th ICAR 2001. Seattle. #65Kpol 是聚合速率kd 是解離常數(shù), 反映了結(jié)合的親和率Kpol (s-1)Kd(M)Kpol/ Kd(M-1s-1)相對底物相對底物特異性特異性FTC-TP0.0821.40.060103TC-TP0.0335.00.00671

13、14Rousseau F, et al. J Infect Dis 2003;118:1652-1658FTC 102恩曲他濱與拉米夫定短期抗病毒活性的對比恩曲他濱與拉米夫定短期抗病毒活性的對比 (10 天天) 單藥治療研究單藥治療研究3TC 150 mg bid (n = 20)FTC 25 mg qd (n = 21)FTC 100 mg qd (n = 19)FTC 200 mg qd (n = 21)研究天數(shù)病毒載量均值變化病毒載量均值變化 (log10)-1.7 log-1.5 logp 0.05*0.51.01.52.01234567891011120*FTC 200 mg qd

14、與其它每一治療組相比 (p0.05)FTC QD 的抗病毒劑量反應(yīng)優(yōu)于的抗病毒劑量反應(yīng)優(yōu)于 3TC 150 mg BID病毒病毒RNA相較基線的變化均值（相較基線的變化均值（ Log10 )病毒載量病毒載量2 Log10 的患者比例的患者比例跨研究對比跨研究對比: :NRTINRTI藥物的藥代動力學(xué)差異藥物的藥代動力學(xué)差異1. Anderson PL, et al. AIDS 2003;17:2159-21684. Mathias A, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2007;46:167-1732. CDC. MMWR Recomm Rep 2002;

15、51:1-645. Wang LH, et al. IAC 2002. Barcelona. #4546 3. Piliero P, et al. ICAAC 2003. Chicago. #A-17976. Hawkins T, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2005;39:406411ApprovedApprovedApproved ApprovedApprovedApprovedApprovedas bidas qd or bidas qd or bidas qd or bidas qd or bidas qd as qd24 hrs12 hrs小

16、時05101520253035404550ZDV1d4T2ABC33TC1FTC4,5ddI2血清血清/ /血漿半衰期血漿半衰期細(xì)胞內(nèi)半衰期細(xì)胞內(nèi)半衰期TDF4,660 hrs162Strong Synergy1,2Moderate Synergy2Minor Synergy20501001502002503003TC+TDF1FTC+TDF1FTC+TDF2EFV+TDF2Level of Synergy in PBMC cells(mcM %)2Strong Synergy1,2Moderate Synergy2Minor Synergy20501001502002503003TC+TDF

17、1FTC+TDF1FTC+TDF2EFV+TDF2Level of Synergy in PBMC cells(mcM %)0501001502002503003TC+TDF1FTC+TDF1FTC+TDFFTC+EFV22EFV+TDF2Level of Synergy in PBMC cells(mcM %)TDF與其他藥物合用時抗與其他藥物合用時抗HIV-1的協(xié)同作用的協(xié)同作用1. Borroto-Esoda K, et al. Antiviral Therapy 2006:11:377-384 2. Feng JY, et al. Retrovirology 2009;6:44-60

18、觀察到 TDF + (FTC or EFV) 組合相比TDF + 3TC組合有更強(qiáng)協(xié)同作用 通過單磷酸TFV- 或FTC 終止DNA，EFV促進(jìn)穩(wěn)定的失活復(fù)合物的有效生成 可能FTC+TDF的協(xié)同作用使抗病毒活性更強(qiáng)從而延緩耐藥的出現(xiàn)體外研究評估了 TDF+3TC, TDF+FTC and TDF+EFV藥物組合在細(xì)胞培養(yǎng)中的細(xì)胞內(nèi)協(xié)同作用17NRTI藥物藥物藥效和藥代動力學(xué)差異導(dǎo)致的結(jié)果藥效和藥代動力學(xué)差異導(dǎo)致的結(jié)果1. Sax PE, et al. N Engl J Med 2009; 361:2230-22404. Svicher V, et al. JAIDS 2010;55:336-

19、442. Hill A and Sawyer W. HIV Med 2009;10:527-5355. Maserati R, et al. AIDS 2010;24:1013-83. Gallant J, et al. N Engl J Med 2006;354;251-60FF研究者發(fā)現(xiàn)藥效和藥代動力學(xué)差異可能用來解釋FTC方案優(yōu)于3TC方案的原因A5202 (Sax)1 - “該研究對高病毒載量組的結(jié)論可能是由于3TC/ABC藥效弱于FTC/TDF， 也可能是藥物的藥代動力學(xué)差異造成的”Meta-analysis (Hill)2 “FTC/TDF相比ABC/3TC治療效果明顯更優(yōu)的原因可

20、能是其藥效的差異，TDF和FTC也比ABC和3TC的半衰期更長.”GS 934 (Gallant)3 “是否耐藥率的差異未出現(xiàn)K65R 以及 M184V更少可以通過FTC比3TC藥效更強(qiáng)或半衰期更長來解釋， 目前還不明確”GNOMO Cohort (Svicher)4 “M184V突變率更少可以由FTC相比3TC藥效更強(qiáng)和/或藥代動力學(xué)差異半衰期更長來解釋ARCA Cohort (Maserati)5 “盡管3TC和FTC結(jié)構(gòu)相似, 但兩者在與TDF同時服用治療失敗后出現(xiàn)的耐藥率有明顯差異，且與第三種藥物無關(guān).”18FTC 302隊(duì)列研究: French Clinic, GNOMOMonogr

21、am 2003-2008 分析區(qū)分區(qū)分FTC 與與 3TC 的耐藥突變的耐藥突變19 研究 FTC 302 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)根據(jù)病毒載量分層: 400copies/mL,或病毒學(xué)反彈在達(dá)到病毒載量400copies/mL)在南非的前瞻性，隨機(jī)在南非的前瞻性，隨機(jī) 對對照，雙盲照，雙盲48周研究周研究20研究FTC 30248周病毒學(xué)失敗數(shù)據(jù)顯示周病毒學(xué)失敗數(shù)據(jù)顯示FTC組出現(xiàn)組出現(xiàn)M184V突變的比例小于突變的比例小于3TC組組% 出現(xiàn)出現(xiàn)M184V突變的病毒學(xué)失敗比例突變的病毒學(xué)失敗比例p=0.0115/2310/33服用服用3TC的病人出現(xiàn)的病人出現(xiàn)M184V突變的概突變的概率比服率比服用

22、用FTC病病人高人高Sanne I, et al. IAC 2002. Barcelona. #443321研究FTC 301 和302基線病載基線病載 100,000 c/ml患者的患者的48周病毒學(xué)失敗率周病毒學(xué)失敗率Sanne I, et al. IAS 2003. Paris. #5468.1%21.1%012243648WeekProbability of Virologic Failure (%) ControlFTC FTC 153 132 127 120 116 Control 151 136 120 98 88Number At Risk 80%100% 20% 0%FTC

23、(N=153)Control (N=151)log-rank p-value = 0.0378病毒學(xué)失敗率%22法國臨床隊(duì)列數(shù)據(jù)庫 耐藥數(shù)據(jù)集耐藥數(shù)據(jù)集: 含含TDF治療方案中治療方案中FTC vs. 3TC 的差異的差異 使用FTC出現(xiàn)M184V/I突變的更少， 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 FTC 與3TC相比未觀察到有顯著性差異的NNRTI突變和PI突變 可能的解釋FTC藥效更強(qiáng)FTC的血漿/細(xì)胞內(nèi)半衰期更長TDF和FTC的協(xié)同效應(yīng)以固定劑量片劑的形式（FDC）能更多使用FTCMarcelin AG, et al. J Antimicrob Chemother 2012;67:1475-1478p 0

24、.0001p = 0.002M184V (%)EFVPI + RTV首次病毒學(xué)失敗后的耐藥基因檢測首次病毒學(xué)失敗后的耐藥基因檢測 880 位患者其中服用位患者其中服用FTC/TDF (n=535) ，服用，服用3TC+TDF (n=345) 聯(lián)合聯(lián)合 EFV 或或 PI+RTV23GNOMOFTC+TDF相比相比. 3TC+TDFM184V突變發(fā)生率更低突變發(fā)生率更低1. Svicher V, et al. CROI 2009. Montreal. #642. 2. Svicher V, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2010;55:336-44意大利前

25、瞻性多中心研究探索治療失敗患者的耐藥數(shù)據(jù) (n=1370) 一線治療失敗患者一線治療失敗患者1N=39N=29N=203P 0.001P = 0.04M184V突變患者, %多變量分析2 發(fā)現(xiàn)M184V突變的出現(xiàn)受限于以下藥物的使用： FTC (OR = 0.32, p=0.04) TDF (OR = 0.47, p=0.05)34.5經(jīng)治患者經(jīng)治患者2N=42N=40N=270P 0.001P = 0.01M184V突變患者, %40.0“M184V突變率更少可以由FTC相比3TC藥效更強(qiáng)和/或藥代動力學(xué)差異半衰期更長來解釋“1,224Monogram AnalysisK65R和和M184V突變發(fā)生率的趨勢突變發(fā)生率的趨勢 （US）Miller MD, et al. Antivir Ther 2012;17:993-999耐藥率下降意味著治療選擇更多，需要服用的藥物更少，患者花費(fèi)越少耐藥率下降意味著治療選擇更多，需要服用的藥物更少，患者花費(fèi)越少M(fèi)184V 和和 K103N 突變發(fā)生率與突變發(fā)生率與FTC,3TC市場占有率差