淫羊藿對心血管疾病藥理作用的研究進展

1、淫羊藿對心血管疾病藥理作用的研究進展王東芝1劉小雨1李東萬1 （同濟大學附屬第十人民醫(yī)院中醫(yī)科，上海200072）1 摘要：目的:綜述淫羊藿在心血管疾病方面藥理作用的研究進展,展望其開發(fā)利用價值。方法:查閱近10 年來的文獻,對淫羊藿在心血管疾病方面的研究成果和開發(fā)利用作一綜述。結果:近年來研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿在心血管疾病方面有較強的藥理作用，表現(xiàn)在抗動脈粥樣硬化、抗心力衰竭、抗心律失常等方面。結論:淫羊藿在干預心血管疾病方面的藥理作用具有良好的開發(fā)利用前景。 關鍵詞：淫羊藿；心血管疾?。凰幚碜饔?；綜述基金項目：國家自然科學基金（30973845；30500681），上海市科委中醫(yī)藥現(xiàn)代化專項（09

2、dz1975000）作者簡介：王東芝(1990-)，女，陜西省，臨床醫(yī)學在讀本科生；wwwdddzzz通訊作者：劉小雨(1971-)，女，副教授，副主任醫(yī)師,Email：ffirain中圖分類號：R256.2 文獻標志碼：AAdvances in Studies on Pharmacological Activities of Epimedium on Cardiovascular DiseasesWang Dong-zhi，Liu Xiao-yu，Li Dong-wan，(Department of Traditional Chinese Medicine，Tenth Peoples Hos

3、pital of Tongji University，Shanghai 200072)Abstract：Objective To summarize the pharmacological effects of The Herba Epimedii in the cardiovascular system and provide a valuable reference for its research and developmentMethod Consult the literature of the past 10 years, do a review to summarize its

4、pharmacological effects in the cardiovascular systemResult Recent studies found that The Herba Epimedii has a strong pharmacological effects in cardiovascular disease, such as antiartery atherosclerosis，antiheart failure，antiarrhythmia and so onConclusion The Herba Epimedii has good prospects for de

5、velopment and utilization in the intervention of cardiovascular diseaseKey words：Epimedium；cardiovascular system；pharmacological activities；overview淫羊藿來源于小檗科淫羊藿屬(Epimedium) 的多年生植物，始載于神農(nóng)本草經(jīng)，別名仙靈牌，李時珍在本草綱目中稱其有“益精氣，堅筋骨，補腰膝，強心力”之功效。主要的藥用成分1是黃酮類化合物和多糖，具有廣泛的藥理作用，除了上述功能，現(xiàn)代藥理學研究還發(fā)現(xiàn)，淫羊藿也具有改善心腦血管的功能。本文主要針對近年來

6、淫羊藿在心血管疾病方面藥理作用的研究進行綜述。1 抗動脈粥樣硬化的作用動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種嚴重威脅人類健康的疾病，冠脈粥樣硬化更是心血管疾病中最常見的疾病之一。在動脈粥樣硬化的發(fā)病過程中，高脂血癥損傷內(nèi)皮細胞，影響內(nèi)皮細胞的正常功能，白細胞粘附于受損血管內(nèi)皮細胞，并遷移入內(nèi)皮下攝取脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，粘附分子介導粘附過程，最終造成內(nèi)皮細胞損傷及功能紊亂2。1.1 對高血脂癥粘附分子表達的影響高脂血癥引起的血管炎性病變是AS病理過程的早期改變，不僅是AS的促發(fā)因素，而且貫穿其發(fā)生、發(fā)展的全過程 3-5。高脂血癥損傷內(nèi)皮細胞，影響內(nèi)皮細胞的正常功能，低密度脂蛋

7、白（LDL）在血管壁被氧化后，透過血管內(nèi)膜進入動脈內(nèi)皮下層被巨噬細胞攝入變?yōu)榕菽毎瑫r誘導細胞間粘附分子1（ICAM-1）的表達，減少NO的釋放6。ICAM-1在AS早期單核細胞粘附于血管壁及在細胞增殖與遷移、泡沫細胞形成中發(fā)揮重要作用。淫羊藿苷（icariin，ICA）通過降低高脂血癥大鼠血脂并抑制ICAM-1 mRNA 表達，從而達到抗高脂血癥所致早期AS形成的作用7。NF-B作為一種重要的炎癥前基因的早期的轉(zhuǎn)錄調(diào)控子，與許多免疫炎癥相關基因(如黏附分子：VCAM-1、ICAM-1 等；趨化因子：MCP-1、IL-8等和各種細胞因子：TNF-、IL-6等) 表達密切相關，阻斷NF-B的

8、表達能顯著抑制炎癥相關因子的產(chǎn)生，ICA可抑制NF-B的活化，抑制生成活性氧基團，繼而抑制細胞黏附因子和趨化因子的轉(zhuǎn)錄，使細胞黏附因子和趨化因子的表達明顯減少，進而干預動脈粥樣硬化的形成8。1.2 對血管平滑肌細胞（VSMC）的促凋亡作用高同型半胱氨酸血癥( hyperhomocysteinemia，HHCY)是動脈粥樣硬化發(fā)生的獨立危險因子。研究發(fā)現(xiàn)9 同型半胱氨酸血癥（HCY）通過增加調(diào)控相關蛋白同期素(CyclinD1)mRNA表達水平促進VSMC的增殖導致AS的發(fā)生，CyclinD1的mRNA表達增加，誘導靜止期細胞進入細胞分裂期，從而促進VSMC迅速增殖。ICA可以拮抗HCY誘導的V

9、SMC過度增殖，促進其凋亡。細胞周期的進程受Cyclin和周期素依賴性激酶(CDK4)所形成的復合物調(diào)節(jié)，其為細胞分裂周期起始點G1/ S 期的正性調(diào)節(jié)因子，使細胞分裂加速10。ICA通過下調(diào)Cyclin和CDK4表達水平，負調(diào)控G1S期檢查點，使細胞不能由G1期進入S期，從而抑制VSMC 細胞周期。后續(xù)研究11發(fā)現(xiàn)ICA誘導VSMC凋亡的同時GRP78基因高表達，而GRP78是熱休克蛋白 (Heatshockproteins，Hsp) 70家族的成員之一，存在于胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，與新生多肽以非共價鍵形式短暫結合以促進蛋白質(zhì)的正確折疊。在應激反應調(diào)節(jié)時其基因的轉(zhuǎn)錄活性可顯著提高，從而維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣

10、穩(wěn)態(tài)及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。ICA誘導VSMC凋亡的同時GRP78基因高表達提示過度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激促進VSMC凋亡。1.3 抗血管氧化的作用裴志芳12等采用細胞培養(yǎng)技術，以終濃度為10 g·mL-1的溶血性磷脂酰膽堿(LPC)作用于人臍靜脈內(nèi)皮細胞(human umbilical vein endothelial cell，HUVEC) 建立細胞損傷的模型，研究淫羊藿總黃酮( total flavonoids of epimedium，TFE)對內(nèi)皮細胞損傷的保護作用及作用機制，結果TFE可劑量依賴性地降低LPC誘導的細胞培養(yǎng)上清液中MDA、LDH含量增加，并抑制細胞內(nèi)ROS 活性，同時可濃度

11、依賴性地增加細胞上清液中NO 含量。證明TFE 對LPC 誘導的內(nèi)皮細胞損傷具有保護作用， 其機制與抑制細胞內(nèi)ROS活性有關。TFE通過抑制細胞內(nèi)ROS活性，升高SOD活性可顯著縮小心肌梗死范圍。淫羊藿總黃酮注射液(epimedium flavonoids injection，EFI)可促使心肌細胞處于還原狀態(tài)，對H2O2誘導的心肌細胞損傷具有保護作用。其機制可能與抗氧化作用，使細胞內(nèi)呈還原狀態(tài)，逆轉(zhuǎn)H2O2引起的氧化應激性損傷有關13。1.4 刺激內(nèi)皮細胞增值，促進血管新生一氧化氮(NO)可松弛血管平滑肌，抑制血小板聚集及單核細胞黏附，防止血栓和粥樣斑塊形成，升高NO含量使缺血損傷的心臟功能

12、和冠脈血管功能得到改善。Kim等14發(fā)現(xiàn)ICA可激活血管生成調(diào)質(zhì)，如ERK，PI3K（磷酸肌醇3激酶），Akt和eNOS（內(nèi)皮型一氧化氮合酶），并增加NO生成，而不影響血管內(nèi)皮生長因子的表達，提示淫羊藿苷可以直接刺激血管新生。ICA誘導ERK的活化和血管生成事件被MEK的抑制劑PD98059顯著抑制了，但不影響Akt和eNOS的磷酸化。此外，eNOs抑制劑NMA(羧甲基丙基酰胺)部分減少淫羊藿苷的血管生成作用。這些結果提示淫羊藿苷刺激血管生成通過激活MEK /ERK 和PI3K /Akt/ eNOS依賴的信號途徑，這也許會成為血管新生治療的有效藥。ICA能促進人外周血內(nèi)皮祖細胞（EPCs）增殖

13、，從而刺激缺血組織血管新生和再生。ICA在10-7mol時可誘導小鼠胚胎干細胞(ES)定向分化為心肌細胞， P53基因是該過程重要的調(diào)控因子， 調(diào)控分化和凋亡的平衡，活性氧(ROS)的產(chǎn)生及P38有絲分裂激活蛋白(P38MAPK)也參與該過程，NO作為潛在的一種分化信號轉(zhuǎn)導分子，可能是ICA誘導ES細胞向心肌細胞分化的促發(fā)因素之一15。2 對心力衰竭的作用 心力衰竭(heart failure，HF)是一種嚴重而常見的臨床綜合征，是各種心血管疾病的共同轉(zhuǎn)歸，嚴重威脅著人類的健康。HF不僅是單純的血流動力學障礙，而是由于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞因子系統(tǒng)的激活及由此而介導的心室重塑的過程16。CHF的左室重

14、構主要表現(xiàn)為心肌細胞肥大和心肌間質(zhì)纖維化。王靜等17研究發(fā)現(xiàn)TFE長期給藥后可改善HF大鼠的血液動力學參數(shù)，逆轉(zhuǎn)HF大鼠的心肌病理改變，減輕心肌纖維化（MF），調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌-細胞因子網(wǎng)絡，這些效應可能與其具有的受體阻滯作用有關。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAAS) 在心力衰竭時顯著提高，與心肌纖維化密切相關。蔡輝等18以異丙腎上腺素致大鼠充血性心衰，發(fā)現(xiàn)淫羊藿提取物具有減輕慢性心衰(CHF)大鼠左心室重塑的作用，能改善大鼠的心臟舒縮功能，抑制血漿TNF-、一氧化氮合酶抑制劑、磷酸二酯酶5抑制劑等作用，通過多環(huán)節(jié)、多靶點干預心力衰竭。3 對循環(huán)系統(tǒng)血流變學的的影響心肌缺血往往伴隨心臟血流動力學改變

15、，同時，氧的供需平衡在心肌代謝中也占有重要地位，供氧不足，耗氧增加是缺血性心臟病的主要矛盾。因此，心臟血流動力學指標和心肌耗氧量是研究抗心肌缺血藥物的重要指標。黃秀蘭等19發(fā)現(xiàn)TFE對正常麻醉開胸犬具有如下作用：(1)減慢心率，升高收縮壓，短暫降低舒張壓；(2)對左室內(nèi)壓無明顯影響，但可降低左室內(nèi)壓最大變化速率，增高心臟做功指數(shù)；(3)增加心輸出量和心臟指數(shù)，降低外周阻力；(4)劑量依賴性增加冠脈流量，降低冠脈阻力；(5)降低心肌耗氧指數(shù)。TFE不僅可改善心臟血流動力學，降低心肌耗氧量，還可增加心肌供血供氧，從而提高心臟的工作效率。TFE對左室內(nèi)壓雖無明顯影響，但能降低左室內(nèi)壓最大變化速率，推

16、測TFE對心肌收縮性可能無改善作用。心輸出量的增加，可能與外周阻力和心臟后負荷降低有關。王秋娟等20以垂體后葉素制備大鼠急性心肌缺血模型和用高分子右旋糖酐制備大鼠急性血瘀模型，發(fā)現(xiàn)TFE各劑量組均可明顯降低急性血瘀模型大鼠的全血黏度、紅細胞壓積、纖維蛋白原的量以及延長小鼠的凝血時間。提示TFE能改善血瘀模型大鼠的血液流變學，減少血栓的形成，降低外周阻力，改善缺血心肌微循環(huán)，維持組織的正常代謝，使血液免于瘀滯，避免了心肌缺血的進一步加重。4 對血壓調(diào)節(jié)的影響作用原發(fā)性高血壓是常見的心血管疾病，也是導致心腦血管疾病的重要危險因素。伴隨生活節(jié)奏的加快，精神緊張、心理失衡成為促進高血壓患病率升高不可忽

17、視的誘因。國內(nèi)外有觀點認為，在前腦室周系統(tǒng)尤其是下丘腦存在著一個內(nèi)源性“GABA能抑制機制”，對中樞交感心血管系統(tǒng)具有緊張性抑制作用21 。荷包牡丹堿為GABAA受體拮抗劑，可以解除這種緊張性抑制，從而使血壓升高。付立波等22等研究發(fā)現(xiàn)，荷包牡丹堿可以翻轉(zhuǎn)TFE的降壓作用，并呈劑量效應關系，表明TFE的降壓作用可能是通過GABAA受體介導的。其產(chǎn)生機制可能是由于TFE促進了前腦室周系統(tǒng)GABA的分泌，也可能是增強了GABA對GABAA受體的親和力，使“GABA 能抑制機制”對中樞交感心血管系統(tǒng)緊張性抑制加強，從而促使血壓下降。淫羊藿苷也能通過對冠脈血管、股動脈血管及腦血管的擴張作用，達到降壓目

18、的23。而血管擴張作用是由于ICA抑制了血管平滑肌細胞的Ca2+內(nèi)流所致。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)24，淫洋藿總黃酮對ACE活性無影響(P>0.05)；對ET有抑制作用(P<0.01)；NO含量明顯降低(P<0.01)。此實驗證明淫洋藿總黃酮的降壓作用與其降低血漿內(nèi)皮素的含量有關。5 抗心律失常的作用曾靖等25研究發(fā)現(xiàn)箭葉淫羊藿葉( Epimedium Breuicornum Maxin，EBM)水提取液對氯仿誘發(fā)小鼠室顫，氯化鈣誘發(fā)的大鼠室顫均有保護作用，對烏頭堿誘發(fā)的大鼠心律失常具有明顯的冶療作用，可降低蟾蜍離體坐骨神經(jīng)動作電位，但不能對抗腎上腺素誘發(fā)的家兔心律失常。表明EBM具有明

19、顯的抗心律失常作用，可能與抑制Na+，Ca2+內(nèi)流有關，而與阻斷-腎上腺素受體無關。ICA能明顯抑制心肌細胞上Ica-L，可以減少鈣離子內(nèi)流，以減輕細胞內(nèi)鈣超載，對心肌有一定保護作用。這可能是其抗心律失常的重要機理之一26。討論與展望淫羊藿為用藥歷史最為悠久的傳統(tǒng)補腎中藥是近年來國內(nèi)外重點研究的中藥之一，目前對其有效化學成分及其臨床應用已有較深的研究，淫羊藿苷、淫羊藿總黃酮、淫羊藿多糖等被用于很多藥物中，其獨特的藥理作用也是其他藥用植物無法取代的，淫羊藿在心血管方面具有多種藥理活性，有較高的藥用價值，但是淫羊藿對心臟起作用的主要成分及其機制，以及如何獲得純化的單劑，宏觀上觀察到的藥理作用的微觀

20、的作用機制尚有待進一步研究。心血管疾病是現(xiàn)在和將來很長一段時間內(nèi)人類必須面對的最重大的公共衛(wèi)生問題之一。要應對這一挑戰(zhàn)，必須更新理念、轉(zhuǎn)換模式在這種形勢下，從下游救治轉(zhuǎn)向上游預防，將心血管防治陣線前移、更早期識別亞臨床血管病變信號及干預的策略無疑才是降低各種心血管事件、改善患者遠期預后的根本措施。近年來，隨著動脈內(nèi)皮功能研究的迅速進展和高血壓治療中對收縮壓、脈壓控制問題的重視，動脈彈性功能已成為臨床心血管疾病領域的一個重要研究熱點， 更深入地研究與開發(fā)淫羊藿將有更重要的應用價值。參考文獻：1 Xie JP, Sun WJ. Pharmacological Advance in Study on

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