更適合國情的乙肝規(guī)范治療

1、更適合國情的乙肝規(guī)范治療寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肝病科教授、主任醫(yī)師王德?lián)P我國自2005年發(fā)布首部乙肝防治指南以來，慢性乙肝的規(guī)范治療逐步推進(jìn), 特別自2010年更新版問世，以及期間歐美及亞太先后發(fā)布或更新相關(guān)指南，使 得近幾年的慢性乙肝治療更不斷與吋俱進(jìn)。最近，世界衛(wèi)生組織（who）發(fā)布 了有史以來首個(gè)慢性乙肝治療指南（全稱為2015 who慢性乙型肝炎感染患者 的預(yù)防，護(hù)理和治療指南下簡稱指南），而且又明確是主耍面向中低收入 國家的指南，因此更難能可貴。通過認(rèn)真學(xué)習(xí)，深感這部指南全面反映 了全球乙肝防治的主要研究成果和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，融科學(xué)性、權(quán)威性、實(shí)用性為一體, 特別對(duì)發(fā)展中國家具有非常重要的

2、實(shí)際指導(dǎo)意義。與以前的國內(nèi)外指南相比較， 有一些獨(dú)特z處和新的亮點(diǎn)，可謂是更適合我們國情的乙肝規(guī)范治療指導(dǎo)?，F(xiàn)將 其中部分重要內(nèi)容解讀如下。一、關(guān)于治療對(duì)象指南進(jìn)一步明確哪些需要治療，哪些不需要治療。需要治療的患者：首先是具有慢性乙型肝炎（chb）和代償期或失代償期 肝硬化臨床證據(jù)（或成人肝硬化apri積分>2）的成人、青少年和兒童，不論 其alt濃度、hbeag狀態(tài)或hbvdna水平如何，均應(yīng)該優(yōu)先進(jìn)行抗病毒治療。 因?yàn)檫@些患者已進(jìn)入肝病晚期，對(duì)生命具有重大威脅，而抗病毒治療可使疾病進(jìn) 展，包括肝失代償、肝癌或肝相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)減半，也可能使肝纖維化和肝硬化 逆轉(zhuǎn)。所以指南將其列為治療重

3、點(diǎn)。其次是推薦臨床上沒有肝硬化證據(jù)（或apri積分w2的成人）、年令超過 30歲、alt水平持續(xù)異常、乙肝病毒（hbv）復(fù)制率較高（hbvdna>20000iu） 的慢性乙型肝炎患者，不論hbeag狀態(tài)如何，也需進(jìn)行抗病毒治療。這主耍因 為上述人群得肝癌和發(fā)展為肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，在暫無條件對(duì)慢性乙型肝炎患者進(jìn)行hbvdna檢測的地區(qū)，也可僅 依據(jù)alt水平持續(xù)異常，而不論hbeag狀態(tài)如何，便考慮進(jìn)行抗病毒治療。 但必須排除糖耐量損害、血脂異常和脂肪肝等其他常見原因所引起的alt水平 異常。暫不需要治療而應(yīng)持續(xù)監(jiān)測的患者：臨床上沒有肝硬化的證據(jù)（或apri 積分w2的成人）、同時(shí)a

4、lt濃度持續(xù)正常、hbv復(fù)制率較低（hbvdna< 20000iu）的患者，無論hbeag如何或年齡大小，均不推薦進(jìn)行抗病毒治療， 或可以向后推遲治療。在不能檢測hbvdna的情況下，hbeag陽性、年齡w 30歲、alt濃度持續(xù)正常的患者，治療也可以向后推遲。因?yàn)檫@些患者的肝病 或肝纖維化程度很輕微，進(jìn)展至肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)較低，而實(shí)施長期抗病毒治 療的潛在危害可以大于收益。所有慢性乙型肝炎患者都需要持續(xù)監(jiān)測，特別對(duì)目前暫不符合上述適合或 不適合治療標(biāo)準(zhǔn)的患者更為重要，以便判斷未來是否需要通過抗病毒治療來阻 止疾疾進(jìn)展。這些患者包括：（1）未出現(xiàn)肝硬化、年齡w30歲、hbvdna 20

5、000iu / ml但alt濃度持續(xù)正常的患者；（2） hbeag陰性、無肝硬化、年 齡w30歲、hbvdna濃度在2000-20000iu / ml之間或alt濃度間斷異常的 患者；（3）不能檢測hbvdna的情況下，無肝硬化、年齡w30歲、alt濃度 持續(xù)正常的患者，無論hbeag壯態(tài)如何?？傊?，指南充分考慮到chb不同階段啟動(dòng)抗病毒療治療的整休利益與 危害，平衡了長期治療臨床效果的潛在益處與可能發(fā)牛藥物耐藥或毒性所致的潛 在風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)調(diào)對(duì)生命有威脅的肝?。ㄊТ鷥敻斡不┖痛鷥斊诟斡不òㄓ信R 床證據(jù)和apri積分2）優(yōu)先緊急治療。這無論對(duì)醫(yī)生或病人都是必須掌握的 治療準(zhǔn)則。既要對(duì)急需治療

6、的病人及時(shí)規(guī)范治療，又要防止避免過早治療、過度 治療。二、關(guān)于治療方法指南慎重推薦了一線抗病毒治療與二線抗病毒治療藥物。 一線抗病毒治療：所有有抗病毒治療適應(yīng)證的成人、青少年或年齡$12歲 的兒童，都推薦應(yīng)用高耐藥屏障的核昔酸類似物（替諾福韋或恩替卡韋）。年 齡211歲的兒童推薦應(yīng)用恩替卡韋。低耐藥屏障的核昔酸類似物（拉米夫定、 阿德福韋或替比夫定）可以導(dǎo)致耐藥抵抗，不推薦使用。指南作出上述推薦的理由是基于對(duì)現(xiàn)有抗病毒藥物（包括6種核昔酸類 似物拉米夫定、阿德福韋、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋、恩曲他濱，以及 標(biāo)準(zhǔn)干擾素和2種聚乙二醇干擾素）的全面評(píng)估。平衡核昔酸類似物（nas）與 干擾素類（

7、ifn）使用利弊，nas勝于ifn的主要優(yōu)勢是用藥方便（1天1次， 可口服）、耐受性好和可負(fù)擔(dān)得起。nas的缺點(diǎn)則是大多數(shù)病人需要終身治療, 并由此帶來的較高累積成本以及耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。nas中，替諾福韋和恩替卡韋是hbv的強(qiáng)抑制劑，是初治chb病人最有效的抗病毒治療（實(shí)現(xiàn)hbvdna測不 到和alt復(fù)常）且長期治療耐藥率很低，故被推薦為一線抗病毒治療藥物。此 外這二種藥的不良反應(yīng)更少，故可減少毒性監(jiān)測需求，有利于減輕負(fù)擔(dān)。指南未推薦ifn的應(yīng)用。雖然它也有某些優(yōu)點(diǎn)，如有限療程，可能有 較高h(yuǎn)bsag轉(zhuǎn)陰率，但有更多缺點(diǎn)，如需注射給藥應(yīng)用不便、價(jià)昂貴、不好耐 受和需要仔細(xì)監(jiān)測。因而只建議限定在某些

8、具體情況下使用，例如要有條件檢測 病毒載量和基因型分型，要有藥并用得起，或合併hdv感染，以提供有限的短 程治療機(jī)會(huì)。但必須考慮到ifn的絕對(duì)和相對(duì)禁忌證，包括失代償肝硬化和脾 功能亢進(jìn)，甲狀腺疾病，自身免疫疾病，嚴(yán)重冠心病，腎移植，妊娠，癲癇和精 神病，同時(shí)用某些藥物，視網(wǎng)膜病，血小板減少，白細(xì)胞減少。小于1歲的嬰兒 不能用ifno二線抗病毒治療用于（一線治療）治療失敗的處理。確認(rèn)或懷疑患者對(duì)抗病毒藥物（拉米夫定、恩替卡韋、阿德福韋或替比夫定） 耐藥（例如以前應(yīng)用過或原發(fā)無應(yīng)答）的，均推薦改用替諾福韋進(jìn)行治療。治療失敗可以是原發(fā)或繼發(fā)。原發(fā)抗病毒治療失敗是指啟動(dòng)治療3個(gè)月后 hbvdna濃度

9、下降小于ilog；繼發(fā)抗病毒治療失敗是指在初治抗病毒治療有效 的最低點(diǎn)上出現(xiàn)hbvdna反彈大于1 logo指南僅推薦替諾福韋用于作為二線抗病毒治療選擇，主要針對(duì)日前廣泛 應(yīng)用的拉米夫定耐藥。有可靠證據(jù)顯示，所有的抗病毒藥物中，唯有替諾福韋在 1年內(nèi)使拉米夫定耐藥患者實(shí)現(xiàn)hbvdna濃度降低或測不到的概率最高。對(duì)所 有耐藥（拉米夫定、恩替卡韋、阿德福韋或替比夫定）患者均改用替諾福韋單藥 治療，還可簡化臨床管理和藥物供應(yīng)。在中低收入國家，通過一系列機(jī)制減低藥 價(jià)，替諾福韋有潛力成為更廣泛的可用的和負(fù)擔(dān)得起的乙肝抗病毒藥物。上述治療方法和一、二線治療藥物的推薦，簡單明確，易于掌握，特別對(duì)患 者有利

10、。但對(duì)我國患者來說，目前替諾福韋還未列入醫(yī)保目錄，且市價(jià)昂貴，期 待國家層而的干預(yù)。三、關(guān)于治療期限終生nas治療：所有臨床上有肝硬化證據(jù)（或apri評(píng)分>2的成人）患者需要終生應(yīng)用核 背酸類似物治療，因?yàn)橛胁《驹俅渭せ畹娘L(fēng)險(xiǎn)，所以不應(yīng)停用抗病毒治療。病 毒再次激活可以導(dǎo)致嚴(yán)重的慢加急肝損傷（衰竭）。指南強(qiáng)烈推薦肝硬化患者絕不能停止抗病毒治療，是基于對(duì)患者整體利 益與停藥風(fēng)險(xiǎn)的充分考慮。因?yàn)楦斡不颊叩母蝺?chǔ)備功能不足，中止治療有引發(fā) 己被控制的疾病再激活的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致難以預(yù)測的疾病惡化，可能發(fā)展為暴發(fā)型肝 炎和慢加急肝衰竭，以及帶來重新治療（stop-start therapy）的耐藥風(fēng)險(xiǎn)

11、。所以 終生治療顯然優(yōu)于有限治療。停藥指征：臨床上沒有肝硬化證據(jù)的患者（或apri積分w2的成人）；可以對(duì)病毒再激活情況進(jìn)行長期隨訪者;陽性慢性乙型肝炎患者達(dá)到hbeag轉(zhuǎn)陰和抗hbe轉(zhuǎn)陽后至少已鞏固治療1 年；alt濃度持續(xù)正常、hbvdna持續(xù)檢測不到的患者;在不能檢測的情況下，當(dāng)有證據(jù)顯示hbsag持續(xù)轉(zhuǎn)陰并己鞏固治療至少1 年的患者。再次治療：停用nas后可能會(huì)復(fù)發(fā)。如出現(xiàn)hbvdna可測到，hbsag、 hbeag轉(zhuǎn)陽性等提示hbv再激活，推薦再次治療。四、關(guān)于監(jiān)測方法在治療前、中、后均應(yīng)定期監(jiān)測alt、ast、hbsag> hbeag、hbvdna等。指南還特別推薦2種簡便的非侵襲性檢測方法來評(píng)估疾病分期：apri 積分，即 ast/血小板比例指數(shù)。apri = * （ast/uln） x 100） / platelet count （109/l） apri積分2提示肝硬化（有較高特異性，很少假陽性）； apri積分v2提示無肝硬化（有較高敏感性，很少假陰性）瞬時(shí)彈性成像（fibroscan） , 7-8.5 kpa,提示肝纖維化，11-14 kpa提 示肝硬化。指南認(rèn)為，在中低收入國家