FDA以藥動(dòng)學(xué)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則(草案)介紹

1、發(fā)布日期20140404欄目化藥藥物評(píng)價(jià)>>綜合評(píng)價(jià)標(biāo)題FDA以藥動(dòng)學(xué)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則（草案）介紹作者李麗 張玉琥部門化藥藥學(xué)二部正文內(nèi)容       2013年12月美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）頒布了以藥動(dòng)學(xué)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則（草案）。該指導(dǎo)原則修訂并替代了兩個(gè)既往指導(dǎo)原則（即口服制劑生物利用度/生物等效性（BA/BE）研究的總體考慮（2003）和食物對(duì)生物利用度的影響以及餐后生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則）中有關(guān)仿制藥BE研究的內(nèi)容。  

2、0;    相比2003版口服制劑生物利用度/生物等效性（BA/BE）研究的總體考慮，本指導(dǎo)原則主要在以下方面進(jìn)行了更新：       1適用于BE研究，未涉及BA研究的有關(guān)內(nèi)容。       2適用于仿制藥（ANDA）申請(qǐng)及其補(bǔ)充申請(qǐng)。       3系統(tǒng)整合了餐后BE研究的相關(guān)內(nèi)容。       4具體技術(shù)要求的完善：

3、60;         1)系統(tǒng)歸納了三種BE試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案及其適用范圍。          2)明確了受試者的選擇要求。          3)強(qiáng)調(diào)進(jìn)行穩(wěn)態(tài)研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要出于安全性考慮，因而入選正在接受藥物治療的患者進(jìn)行多次給藥藥動(dòng)學(xué)達(dá)穩(wěn)態(tài)的BE臨床試驗(yàn)。      

4、0;   4)對(duì)于半衰期較長的（24小時(shí)以上）藥物，如果藥物分布和清除個(gè)體內(nèi)變異較大，明確說明不能截取部分AUC來評(píng)價(jià)藥物暴露量。          5)如果因?yàn)樵诮o藥后短時(shí)間內(nèi)（5-15分鐘）未采集早期的樣本，導(dǎo)致首個(gè)樣本即為Cmax，則一般不應(yīng)將該受試者的數(shù)據(jù)納入統(tǒng)計(jì)分析。          6)特殊問題點(diǎn)考慮到了酒精對(duì)非常釋制劑可能的影響，以及內(nèi)源性化合物BE研究的相關(guān)問題。   

5、       7)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般原則中整合了餐后BE的研究技術(shù)要求（包括適用范圍，研究方案設(shè)計(jì)，以及撒布性給藥方式和特殊飲料送服藥物的情況）以及其標(biāo)準(zhǔn)餐的要求。       總體上看，該指導(dǎo)原則對(duì)仿制藥BE研究的思路更清晰，要求更具體，更具有可操作性。但仍有些問題未明確解決方案，如窄治療窗藥物的BE研究，不進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的局部給藥的藥物的BE研究等。因此，申辦者應(yīng)基于指導(dǎo)原則的精神，并參考相關(guān)法規(guī)、參考文獻(xiàn)進(jìn)行BE研究。     

6、0; 以下是以藥動(dòng)學(xué)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則（草案）的主要內(nèi)容，供進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)研究參考：       本指導(dǎo)原則適用于仿制藥（abbreviated new drug applications，ANDA）及其補(bǔ)充申請(qǐng)，適用于機(jī)體內(nèi)藥物濃度能夠被準(zhǔn)確測定并可用于進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)的口服和非口服給藥制劑（例如透皮吸收，部分直腸給藥和鼻腔給藥的藥物）。       除本指導(dǎo)原則以外，針對(duì)有特殊考慮的藥物，F(xiàn)DA會(huì)常規(guī)發(fā)布特殊藥物的指導(dǎo)原則Bioequivalen

7、ce Recommendations for Specific Products，以幫助申辦者進(jìn)行BE試驗(yàn)設(shè)計(jì)。       一、以藥代動(dòng)力學(xué)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的生物等效性研究       1.總體考慮       生物等效性（bioequivalence，BE）可定義如下：在相似的試驗(yàn)條件下單劑或多劑服用相同摩爾數(shù)的治療組份后，受試制劑的吸收速度和程度與參比制劑相比沒有顯著差異。  

8、60;    對(duì)于大多數(shù)藥物而言，BE研究著重考察藥物自制劑釋放進(jìn)入機(jī)體循環(huán)的過程，這種情況下，通常將受試制劑在機(jī)體內(nèi)的暴露情況與參比制劑進(jìn)行比較。       在上述定義的基礎(chǔ)上，以藥代動(dòng)力學(xué)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的生物等效性研究又可表述為：通過測定可獲得的生物基質(zhì)（如血液、血漿、血清）中的活性物質(zhì)，以取得的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)，藉此反應(yīng)藥物釋放并被吸收進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的速度和程度。通常分別采用的藥代動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)指標(biāo)Cmax和AUC來評(píng)價(jià)。      

9、如果血液、血漿、血清等生物基質(zhì)中的活性物質(zhì)難以測定，也可采用尿液來做生物等效性評(píng)價(jià)。       2.預(yù)試驗(yàn)       正式試驗(yàn)開始之前，可在少數(shù)志愿者中進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)，以驗(yàn)證分析方法、評(píng)價(jià)變異情況、優(yōu)化采樣時(shí)間，并獲得其他相關(guān)信息。       3.生物等效性正式試驗(yàn)       詳見附件。     

10、0; 4.研究設(shè)計(jì)       根據(jù)藥物特點(diǎn)，可選用1）兩制劑、兩序列、兩周期、單劑、交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)；2）單劑、平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)；3）重復(fù)序列設(shè)計(jì)。       對(duì)于一般藥物，推薦選用第1種試驗(yàn)設(shè)計(jì)，納入健康志愿者參與研究。在這種設(shè)計(jì)中，每位受試者依照隨機(jī)順序服用受試制劑和參比制劑。對(duì)于半衰期較長（大于24小時(shí)）的藥物，可選擇第2種試驗(yàn)設(shè)計(jì)，即每個(gè)制劑分別在具有相似人口學(xué)特征的兩組受試者中進(jìn)行試驗(yàn)。第3種試驗(yàn)設(shè)計(jì)是前兩種的備選方案，重復(fù)序列設(shè)計(jì)是指將同一制劑重復(fù)給予同一受試者，可設(shè)

11、計(jì)為部分重復(fù)（單制劑重復(fù)，即三交叉）或完全重復(fù)（兩制劑均重復(fù)，即四交叉）。重復(fù)序列設(shè)計(jì)在藥物變異性較高的情況下很有用，優(yōu)勢在于納入較少的受試者進(jìn)行試驗(yàn)，即可獲得相似的統(tǒng)計(jì)效力。       對(duì)于上述三種試驗(yàn)設(shè)計(jì)，推薦采用藥代參數(shù)的均值進(jìn)行生物等效性統(tǒng)計(jì)分析（average BE）。詳見統(tǒng)計(jì)分析指導(dǎo)原則（Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence）。       對(duì)于高變異藥物（個(gè)體內(nèi)變異30%），可采用重復(fù)序列設(shè)

12、計(jì)，也可以采用單劑量、隨機(jī)、三周期的研究方法，采用均值法做BE評(píng)價(jià)，并根據(jù)個(gè)體內(nèi)變異值（來自三交叉重復(fù)序列設(shè)計(jì)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，即參比制劑重復(fù)給藥一次，受試制劑僅服用一次），將等效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)作適當(dāng)比例的調(diào)整（reference-scaled average BE）。具體方法參見：Davit B, Conner D. Reference-scaled average bioequivalence approach. In: Kanfer I, Shargel L, eds. Generic Drug Product Development-International Regulatory Requir

13、ements for Bioequivalence. New York, NY: Informa Healthcare, 2010:271-272.         如果采用非常規(guī)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，如序貫試驗(yàn)（sequential design）或 scaled-average BE，建議在試驗(yàn)開始前先提交完整的試驗(yàn)方案以供評(píng)閱。       5.受試人群       受試者的選擇一般應(yīng)符合以下要求：&

14、#160;      年齡在18歲以上（含18歲）       應(yīng)涵蓋一般人群的特征，包括年齡、性別和種族       如果藥物擬用于兩種性別，那么研究入選的男性和女性應(yīng)占相似的比例       如果藥物主要適用于老年人群，那么入選受試者應(yīng)盡可能多地選擇老年人（60歲以上的人）       入選受試者的例數(shù)應(yīng)

15、足以使生物等效性評(píng)價(jià)具有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力，但并不要求所劃分的亞組也滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求（一般不鼓勵(lì)劃分亞組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析）       篩選受試者時(shí)的排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)主要基于安全性方面的考慮。當(dāng)入選健康受試者參與試驗(yàn)可能面臨安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可入選試驗(yàn)藥物擬適用的患者人群，并且在試驗(yàn)期間應(yīng)保證患者病情穩(wěn)定。入選患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)可能需要先申請(qǐng)，獲得批準(zhǔn)后才能予以實(shí)施，舉例來說，細(xì)胞毒藥物屬于此類情況。       6.單劑給藥研究     

16、  通常推薦單劑給藥藥代動(dòng)力學(xué)方法評(píng)價(jià)生物等效性，因?yàn)閱蝿┙o藥在評(píng)價(jià)藥物釋放的速度和程度方面比多次給藥穩(wěn)態(tài)藥代研究的方法敏感，更易發(fā)現(xiàn)制劑釋放的差異。       7.穩(wěn)態(tài)研究       當(dāng)出于安全性考慮，入選正在接受藥物治療的患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，唯一可行的生物等效性評(píng)價(jià)方法就是考察不間斷藥物治療的情況下的穩(wěn)態(tài)研究。       8.生物分析方法     

17、  用于生物等效性研究的生物分析方法需準(zhǔn)確、精密、選擇性高、靈敏、可重復(fù)。方法學(xué)考核的指導(dǎo)原則參見guidance for industry on Bioanalytical Method Validation.       9.用于評(píng)價(jià)藥物暴露速度和程度的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)       （1）吸收速度（Rate of Absorption, Peak Exposure）      對(duì)于單劑和多劑研究，推薦直接從實(shí)際檢測數(shù)據(jù)

18、讀取藥物峰濃度Cmax來評(píng)價(jià)吸收速度。藥物血漿達(dá)峰時(shí)間Tmax也是評(píng)價(jià)吸收速度的重要信息。       （2）部分暴露量（Partial Exposure）       對(duì)于口服常釋制劑，可通過測定藥物暴露的峰值和總暴露量來評(píng)價(jià)生物等效性。特定情況下，推薦采用部分暴露量來測定早期暴露值。部分暴露量測定的時(shí)間設(shè)置應(yīng)符合臨床藥效學(xué)評(píng)價(jià)要求。建議采集足夠的可定量樣本，以便充分估計(jì)部分暴露量。有關(guān)特殊藥物（specific products）的信息，請(qǐng)參見FDA官網(wǎng)上的針對(duì)該藥的個(gè)別

19、指導(dǎo)原則（Bioequivalence Recommendations for Specific Products）。       （3）吸收程度/總暴露量（Extent of Absorption，Total Exposure）       對(duì)于單劑給藥研究，建議采用如下兩個(gè)參數(shù)評(píng)價(jià)吸收程度：       1)從0時(shí)到最后一個(gè)可測定濃度的采集時(shí)間t的血漿/血清/血液藥物-時(shí)間曲線下面積（AUC0-t） &

20、#160;     2)從0時(shí)到無限時(shí)間inf的血漿/血清/血液藥物-時(shí)間曲線下面積（AUC0-inf），其中：       AUC0-inf= AUC0-t+Ct/z       Ct  最后一個(gè)可測定的藥物濃度       z  用適當(dāng)方法計(jì)算而得的末端消除速率常數(shù)      

21、0;對(duì)于多劑給藥穩(wěn)態(tài)研究，建議采用達(dá)穩(wěn)態(tài)后給藥間隔期（tau）內(nèi)的藥時(shí)曲線下面積AUC0-tau評(píng)價(jià)吸收程度。       10.餐后生物等效性研究       食物與藥物同服，可能影響藥物的生物等效性。因此，有時(shí)需進(jìn)行餐后生物等效性試驗(yàn)來評(píng)價(jià)進(jìn)食對(duì)受試制劑和參比制劑生物等效性的影響。建議采用單劑量、兩周期、兩制劑、兩序列交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行餐后生物等效性試驗(yàn)。       對(duì)于口服常釋制劑，需要進(jìn)行空腹體內(nèi)生物等效性試

22、驗(yàn)，通常也應(yīng)進(jìn)行餐后生物等效性試驗(yàn)。但是當(dāng)參比制劑說明書中明確說明該藥物僅可空腹服用（飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)服用）時(shí)，則不考慮進(jìn)行餐后試驗(yàn)。       對(duì)于僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有安全性方面風(fēng)險(xiǎn)的情況外，均建議進(jìn)行空腹和餐后兩種生物等效性試驗(yàn)。如空腹服藥可能有安全性風(fēng)險(xiǎn)，則僅需進(jìn)行餐后生物等效性試驗(yàn)。       對(duì)于口服非常釋制劑（modified-release products），建議進(jìn)行空腹和餐后等效性試驗(yàn)。   

23、;    11.撒布性藥物生物等效性研究       有些藥品說明書中說明可將該藥物撒布于柔軟的食物表面上服用，仿制此類藥品，建議增加相應(yīng)的研究。此類研究應(yīng)將兩種制劑分別撒布于參比制劑說明書中提到的其中一種柔軟食物的表面上，蘋果醬較為常見。試驗(yàn)過程除給藥方式不同外，其余同空腹生物等效性研究。       12.特殊飲料送服藥物的生物等效性研究       有些藥物說明書中說明該藥物僅可用

24、特定的飲料送服，此時(shí)生物等效性研究需用說明書中提到的其中一種飲料給藥。對(duì)于說明書中提到的其他飲料，申辦方需證明換用這些飲料服藥不會(huì)導(dǎo)致生物等效性的差異。       二、其他生物等效性研究       按照研究方法的優(yōu)先順序，BE研究方法包括藥動(dòng)學(xué)研究、藥效學(xué)研究、臨床研究、體外研究。一些特定情況下，可用除藥代動(dòng)力學(xué)以外的其他方法進(jìn)行生物等效性研究。以下是對(duì)這些方法的基本考慮，具體還需參照有關(guān)指導(dǎo)原則：       

25、1.體外試驗(yàn)預(yù)測人體內(nèi)生物利用度（體外體內(nèi)相關(guān)性研究，In Vitro-In Vivo Correlation Studies, IVIVC）       IVIVC是一種描述藥物制劑體外釋放（如藥物釋放的速度或程度）與相關(guān)的人體內(nèi)響應(yīng)（血漿藥物濃度或藥物吸收量）之間關(guān)系的方法。       有關(guān)IVIVC方法建立和確證的相關(guān)內(nèi)容請(qǐng)見指導(dǎo)原則Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and App

26、lication of In Vitro/In Vivo Correlations。       2.藥效動(dòng)力學(xué)       經(jīng)過驗(yàn)證的藥效動(dòng)力學(xué)方法可用于生物等效性研究。但是FDA不推薦藥效動(dòng)力學(xué)方法用于吸收進(jìn)入機(jī)體循環(huán)且藥代動(dòng)力學(xué)方法仍然可行的情況。       3.臨床研究       當(dāng)上述方法均不適用時(shí)，申辦者可采用把控良好的以患者臨床療效為評(píng)價(jià)終

27、點(diǎn)指標(biāo)的生物等效性研究。       4.體外研究       FDA不推薦進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)起效的藥物采用體外研究的方法來評(píng)價(jià)。體外研究適用于一些特殊情況，例如在腸道內(nèi)結(jié)合膽汁酸的藥物。       三、各種劑型的生物等效性研究       （一）口服溶液       對(duì)于口服溶液、酏劑、糖漿、酊劑或其

28、他溶液劑型，生物等效性是顯而易見的（self-evident）,此類中的一些藥物的生物等效性研究可以豁免，認(rèn)為申辦者已經(jīng)滿足了體內(nèi)生物等效性的數(shù)據(jù)要求。例如，口服溶液制劑與參比藥含有相同的活性成分、相同濃度、相同的劑型，并且不含可能顯著影響藥物吸收和生物利用度的輔料，則體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)可以豁免。       （二）常釋制劑：膠囊和片劑       1.批準(zhǔn)上市以前       對(duì)于速釋的膠囊和片劑，建議進(jìn)行如下試驗(yàn)

29、：（1）單劑給藥、空腹、最高規(guī)格的試驗(yàn)制劑與參比制劑比較；（2）單劑給藥、餐后、最高規(guī)格的試驗(yàn)制劑與參比制劑比較。       若最高規(guī)格有安全性方面風(fēng)險(xiǎn)，在滿足如下條件的情況下，獲得FDA批準(zhǔn)后，可采用非最高規(guī)格的藥物進(jìn)行體內(nèi)研究：        在治療劑量范圍內(nèi)藥代具有線性消除特征       受試制劑和參比制劑的最高規(guī)格與其較低規(guī)格的制劑處方比例相似。     

30、  已提交受試制劑和參比制劑最高規(guī)格的溶出試驗(yàn)結(jié)果，且兩者具有可比性。       若滿足以下條件，其它規(guī)格的體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)可豁免：        規(guī)定的規(guī)格生物等效性試驗(yàn)結(jié)果可接受        所有規(guī)格體外溶解試驗(yàn)結(jié)果可接受        所有規(guī)格制劑的處方比例相似。      

31、本指導(dǎo)原則所指的制劑處方比例相似是指以下情況：       不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例相似（例如，規(guī)格為50mg片劑含有的各非活性組分，其總量幾乎恰好是規(guī)格為100mg片劑的一半，又幾乎是25mg片劑的兩倍）       對(duì)于高活性的藥物（high-potency）（活性藥物組分占制劑的比重較?。?）所有規(guī)格制劑總重量一致（波動(dòng)在用于生物研究批次的總重的±10%以內(nèi)），（2）所有規(guī)格使用相同的非活性組分，（3）規(guī)格的變更系通過改變活性組分的用量以及一

32、個(gè)或多個(gè)非活性組分的用量來實(shí)現(xiàn)       各規(guī)格之間活性和非活性組分不是相似的比例，但可通過適當(dāng)方法論證其可被認(rèn)為等同于比例相似       符合上述任一種情況，建議進(jìn)行體內(nèi)生物等效性研究的同時(shí)，提供所有規(guī)格的體外溶出曲線。FDA建議采用Orange Book（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations）中規(guī)定的規(guī)格進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。    

33、0;  另外，對(duì)于高溶解高滲透、快速溶出的口服常釋制劑，可能可以依照BCS分類系統(tǒng)（Biopharmaceutics Classification System），通過體外試驗(yàn)證明生物等效性。詳見Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System。       對(duì)于特

34、殊藥物（specific products），請(qǐng)參見FDA官網(wǎng)上的針對(duì)該藥的特別指導(dǎo)原則（Bioequivalence Recommendations for Specific Products）。       2. 批準(zhǔn)上市之后       上市后變更的生物等效性試驗(yàn)的相關(guān)要求參見Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, Scale-up and Postapproval changes: Chemistry, Manufactu

35、ring, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation.       推薦在上市后變更申請(qǐng)中，提供產(chǎn)品變更前后的體外比較試驗(yàn)結(jié)果。當(dāng)需要進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)來支持ANDA上市后變更時(shí)，F(xiàn)DA推薦采用reference listed drug(RLD)中的藥物作為參比制劑，而不是將變更前的制劑作為參比藥。       （三）混懸液  &

36、#160;    混懸液通常需進(jìn)行和固體口服制劑類似的生物等效性試驗(yàn)。體內(nèi)研究和溶出試驗(yàn)要求與上文的常釋制劑或下文的非常釋制劑相同。       （四）非常釋制劑       非常釋制劑包括延遲釋放制劑（delayed release）和緩釋制劑（extended release）。       1.延遲釋放制劑（Delayed Release Products）  

37、     延遲釋放制劑指藥物在口服后比常釋制劑延遲一段時(shí)間釋放的制劑（例如，可定量的藥物血漿濃度表現(xiàn)出遲滯時(shí)間（lag time）。腸溶片即設(shè)計(jì)為藥物制劑經(jīng)過胃中酸性環(huán)境之后再釋放藥物。延遲釋放制劑的體內(nèi)研究要求與緩釋制劑的要求相似。FDA建議在體外溶出試驗(yàn)中證明該制劑在酸性環(huán)境中穩(wěn)定，并且僅在中性介質(zhì)中（如pH6.8）釋放。       2.緩釋制劑（Extended Release Products）       緩釋制劑與常釋制劑

38、相比，給藥頻率低，血藥濃度波動(dòng)小。緩釋制劑包括膠囊、片劑、顆粒劑或混懸液等。       3.生物等效性研究       建議非常釋制劑進(jìn)行以下研究：（1）單劑給藥、空腹、最高規(guī)格的試驗(yàn)制劑與參比制劑的比較研究；（2）單劑給藥、餐后、最高規(guī)格的試驗(yàn)制劑與參比制劑的比較研究。一般認(rèn)為單劑給藥的試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)于回答藥物生物等效性評(píng)價(jià)的問題（藥物自制劑中釋放并進(jìn)入機(jī)體循環(huán)）較多劑給藥試驗(yàn)更加敏感。因此FDA一般不推薦進(jìn)行多劑給藥研究。    &#

39、160;  4.其他規(guī)格制劑的生物等效性       若以下條件全部滿足，則非常釋制劑的其他規(guī)格與相應(yīng)規(guī)格參比制劑的生物等效性可以被接受：       其他規(guī)格制劑的活性和非活性組分與體內(nèi)研究所用受試制劑處方比例相似        其他規(guī)格制劑的釋藥原理與體內(nèi)研究所用受試制劑相同       所有規(guī)格溶出試驗(yàn)結(jié)果可接受。建議至少在3種溶媒（例如pH

40、1.2，4.5和6.8）中通過f2值判斷其他規(guī)格的溶出曲線與生物等效性試驗(yàn)中受試制劑的相似。       建議繪制受試制劑和參比制劑所有規(guī)格的溶出曲線。       5.批準(zhǔn)上市后的變更申請(qǐng)       詳見SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Scale-up and Postapproval Changes: Chemistry Manufactu

41、ring and Controls; In Vitro Dissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation。       對(duì)于上市后變更申請(qǐng)，建議申辦方進(jìn)行變更前后產(chǎn)品的體外對(duì)比試驗(yàn)?？赏ㄟ^f2值比較溶出曲線。溶出曲線不一致時(shí)，需進(jìn)行體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)。建議仿制藥的變更申請(qǐng)采用RLD中所列的藥物作為參比制劑，而不是與變更前的產(chǎn)品做比較。       （五）咀嚼片    

42、;   咀嚼片的給藥方法應(yīng)參照說明書。如說明書中要求吞咽之前先咀嚼，進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)時(shí)，受試者需咀嚼后吞咽給藥。如說明書中說明該藥可以咀嚼也可以整粒吞服，則生物等效性試驗(yàn)時(shí)，要求以240mL 水整粒送服。體外溶出試驗(yàn)也建議用整片制劑。       四、特殊問題考慮要點(diǎn)       （一）檢測物質(zhì)       1.原藥/代謝物（Parent Drug/Metabolites）  

43、;     一般要求測定生物樣品中的原形藥物，除非用當(dāng)前最好的檢測方法仍無法準(zhǔn)確定量。一般推薦僅測定原形藥物，而不測定代謝產(chǎn)物，因?yàn)樵嗡幬锏乃帟r(shí)曲線比代謝產(chǎn)物的能更靈敏地反映制劑的變化，而代謝產(chǎn)物的藥時(shí)曲線則更多反映的是代謝物的生成、分布和消除。對(duì)于從原形藥物直接代謝產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物，如果同時(shí)滿足以下兩點(diǎn)，則應(yīng)予以測定：（1）代謝產(chǎn)物基本上產(chǎn)生于進(jìn)入機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)以前，如首過效應(yīng)、腸壁細(xì)胞內(nèi)、腸道內(nèi)代謝等（2）代謝產(chǎn)物顯著影響藥物的安全性和有效性。以上原則適用于包括前體藥物在內(nèi)所有藥物。     

44、60; 建議用置信區(qū)間法評(píng)價(jià)原形藥物的生物等效性。代謝產(chǎn)物的數(shù)據(jù)用于支持臨床療效的可比性。如果原形藥物濃度過低，不足以獲得生物樣品中足夠長時(shí)間的藥物濃度信息，則可用代謝產(chǎn)物數(shù)據(jù)通過置信區(qū)間法評(píng)價(jià)藥物的生物等效性。       2.對(duì)映體/外消旋體（Enantiomers/Racemates）       通常推薦用非手性的方法（achiral assay）進(jìn)行生物等效性研究。若同時(shí)滿足如下條件，則需分別測定兩個(gè)異構(gòu)體：（1）兩對(duì)映異構(gòu)體PD不同，（2）兩對(duì)映異構(gòu)體PK不同，（

45、3）兩對(duì)映異構(gòu)體中占少數(shù)的異構(gòu)體發(fā)揮主要療效，（4）至少有一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體吸收過程呈現(xiàn)非線性（隨著藥物吸收速率的變化，兩對(duì)映異構(gòu)體濃度比例發(fā)生改變）。       3.復(fù)方制劑       有些藥物由復(fù)雜的多種活性成分共同組成，包括合成的和天然的組分。其中有些成分結(jié)構(gòu)不能完全確證，或生物活性物質(zhì)不能完全確證。不推薦藥代動(dòng)力學(xué)研究中把有活性或可能有活性的所有組分均進(jìn)行測定。建議選擇其中少部分組分作為標(biāo)志物來反映藥物的吸收速度和程度。標(biāo)志物的選擇應(yīng)考慮組分在制劑中所占的比例、生物樣

46、品中的含量、生物活性大小等因素。       （二）長半衰期藥物       對(duì)于半衰期較長（24小時(shí)以上）的口服常釋制劑，若試驗(yàn)設(shè)計(jì)了足夠長的清洗期，申辦者仍然可以采用單劑給藥的交叉試驗(yàn)進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。必要時(shí)可采用平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。無論交叉設(shè)計(jì)還是平行設(shè)計(jì)，生物樣本采集時(shí)間均應(yīng)足以使藥物通過腸道并被吸收（通常需2-3天）?？煞謩e用Cmax和適當(dāng)截取的AUC來描述藥物吸收的峰值和總暴露量。如對(duì)于藥物分布和清除個(gè)體內(nèi)變異較小的藥物，可用AUC0-72hr來代替AUC0-t或AU

47、C0-inf。但對(duì)于藥物分布和消除個(gè)體內(nèi)變異較大的藥物， 則不能采用截取的AUC。       （三）Cmax出現(xiàn)在首個(gè)樣本       生物等效性研究中，有時(shí)出現(xiàn)第一個(gè)生物樣本即為最高濃度值的現(xiàn)象，可能導(dǎo)致對(duì)真實(shí)Cmax值的估計(jì)偏差。預(yù)試驗(yàn)有助于避免此種現(xiàn)象的出現(xiàn)。第1個(gè)采樣點(diǎn)設(shè)計(jì)在給藥后5-15分鐘以內(nèi)，之后在給藥后1小時(shí)以內(nèi)采集2-5個(gè)樣本，一般就足以獲得藥物的峰濃度。FDA對(duì)試驗(yàn)整體數(shù)據(jù)的分析中一般不納入由于早期樣本（給藥后5-15分鐘之內(nèi)采集的樣本）未采集而導(dǎo)致的首

48、個(gè)樣本為Cmax的受試者的數(shù)據(jù)。       （四）含酒精飲料對(duì)非常釋制劑的影響       飲用含酒精的飲料會(huì)影響藥物自非常釋制劑中釋放。酒精會(huì)改變藥物釋放特性，導(dǎo)致藥物過快釋放，并改變藥物體內(nèi)暴露量，進(jìn)而影響藥物的安全性和有效性。       FDA建議研發(fā)緩釋固體口服制劑的申辦者進(jìn)行體外研究，用以評(píng)價(jià)藥物在體內(nèi)酒精環(huán)境中出現(xiàn)藥物突釋的可能性。應(yīng)考察藥物在不同濃度的酒精溶媒中的釋放情況。某些特定情況下可能需要進(jìn)行

49、體內(nèi)藥物與酒同服時(shí)的生物等效性研究?？蓞⒖糉DA個(gè)藥的相關(guān)指導(dǎo)原則以獲取更多信息。       （五）內(nèi)源性化合物       內(nèi)源性化合物是指體內(nèi)產(chǎn)生或飲食中含有的化合物。體內(nèi)的與從藥物中攝入的化合物相同，很難準(zhǔn)確定量有多少藥物自制劑中釋放并被每個(gè)個(gè)體吸收。建議先估算內(nèi)源性化合物在血中（血漿中）的基線值，再從給藥后測得的每個(gè)人的總血藥濃度中減去這一基線值，依次估算自藥物釋放的真實(shí)藥量。因內(nèi)源性化合物來源不同，生物等效性研究方法可能有所不同：   

50、;    由機(jī)體產(chǎn)生：建議給藥前根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特征多點(diǎn)測定基線值，從給藥后的血藥濃度中減去相應(yīng)的基線值。       來源于食物：建議試驗(yàn)前及試驗(yàn)過程中嚴(yán)格控制該化合物自飲食攝入。受試者應(yīng)自試驗(yàn)前即進(jìn)入研究中心，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化飲食，控制餐飲中內(nèi)源性化合物的量與正式試驗(yàn)相當(dāng)。       有些內(nèi)源性化合物的基線值可能是周期特異性（period specific），此時(shí)建議每個(gè)試驗(yàn)周期均采集基線值。若經(jīng)過基線校正后血藥濃度出現(xiàn)負(fù)值，則以零計(jì)。校正前和校正

51、后的數(shù)據(jù)應(yīng)分別進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算和統(tǒng)計(jì)分析。采用校正后的數(shù)據(jù)進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。       （六）口服給藥局部作用的藥物       對(duì)于在胃腸道內(nèi)局部發(fā)揮作用的藥物，有時(shí)也可以用藥代動(dòng)力學(xué)方法評(píng)價(jià)生物等效性，有時(shí)則需用臨床指征或藥效指標(biāo)，甚至設(shè)計(jì)實(shí)施較好的體外試驗(yàn)來作為補(bǔ)充或替代評(píng)價(jià)方法。詳情可參考個(gè)別具體藥物的相關(guān)指導(dǎo)原則。       （七）體外溶出試驗(yàn)    &#

52、160;  有關(guān)溶出試驗(yàn)方法的開發(fā)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立及溶出試驗(yàn)方法的應(yīng)用方面的指導(dǎo)原則詳見：       Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms         Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlat

53、ions        1常釋制劑       建議申辦者采用美國藥典（USP）藥物各論中闡述的方法。如USP中沒有相應(yīng)的方法，建議采用FDA推薦的方法，并要求其符合USP總論對(duì)溶出試驗(yàn)的要求。詳見以下網(wǎng)址：/scripts/cder/dissolution/index.cfm.       如果自建新方法，需提供以下信息：  &#

54、160;    藥物在不同pH條件下的溶解度曲線        在不同攪拌條件下獲得溶出曲線（如籃法100-150rpm，或槳法50-100rpm）       在至少3種溶出介質(zhì)中獲得的所有規(guī)格制劑的溶出曲線（如pH1.2, 4.5和6.8緩沖液）。水可以作為額外的溶出介質(zhì)。難溶藥物可適當(dāng)加入表面活性劑。       2非常釋制劑    

55、0;  建議申辦者采用美國藥典（USP）藥物各論中闡述的方法。如USP各論中沒有相應(yīng)的方法，建議采用FDA推薦的方法（見上述網(wǎng)址），或自建方法。此外，建議依照USP總論或FDA關(guān)于溶出度的要求提交上述三種條件（如pH1.2, 4.5緩沖液和6.8緩沖液）下的溶出曲線。若采用USP和FDA推薦方法以外的自建方法，建議將USP和FDA方法與自建方法結(jié)果做比較。       申辦方應(yīng)選擇不同攪拌速度和介質(zhì)，納入各種體內(nèi)體外影響因素，使方法具有足夠的區(qū)分能力。       

56、建議非常釋制劑采用近期生產(chǎn)的三個(gè)批次參比制劑進(jìn)行溶出試驗(yàn)，建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。       附件：一般試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)處理原則       建議重復(fù)和非重復(fù)設(shè)計(jì)的生物等效性試驗(yàn)均采用如下設(shè)計(jì)原則，可做個(gè)別的參數(shù)調(diào)整。       1.試驗(yàn)的實(shí)施       在空腹?fàn)顟B(tài)下用8盎司（240mL）水送服受試制劑和參比制劑（餐后等效性試驗(yàn)除外）  

57、60;    餐后等效性試驗(yàn)：試驗(yàn)前夜至少空腹10小時(shí)，試驗(yàn)日給藥前30分鐘時(shí)開始進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐。受試者應(yīng)在30分鐘內(nèi)用餐完畢，并在開始進(jìn)餐時(shí)間的30分鐘后準(zhǔn)時(shí)服用試驗(yàn)藥，用8盎司（240mL）水送服。       服藥后4小時(shí)內(nèi)禁食。服藥前1小時(shí)至服藥后1小時(shí)內(nèi)禁止飲水，其他時(shí)間自由飲水。每個(gè)試驗(yàn)周期受試者應(yīng)在相同的特定時(shí)間點(diǎn)用標(biāo)準(zhǔn)餐。       通常最高規(guī)格的制劑可以一個(gè)單位（單片或單粒）服用，如需獲得足夠的生物分析靈敏度，在安全性允許的條件下，在說明書服藥總量范圍內(nèi)可同時(shí)服用多片/粒最高規(guī)格制劑。       試驗(yàn)周期之間應(yīng)有足夠長的洗脫期（待測物5倍半衰期以上）。       應(yīng)說明受試制劑和參比制劑的批號(hào)、參比制劑的有效期等信息。建議受試制劑藥物含量與參比制劑藥物含量差值小于5%。申辦者應(yīng)提供受試制劑和參比制劑的組成說明，盡可能提供二者成分一一對(duì)比的資料。試驗(yàn)資料等應(yīng)保存至試驗(yàn)后5年。詳見Handling and Retention of Bioavailabilit