門脈性肺動(dòng)脈高壓要點(diǎn)

1、.;【關(guān)鍵詞】門脈性肺動(dòng)脈高壓高血壓門靜脈肺動(dòng)脈高壓的經(jīng)典定義為平均肺動(dòng)脈壓（MPAP）升高，靜息時(shí)25mmHg 或運(yùn)動(dòng)時(shí)30mmHg1。門脈性肺動(dòng)脈高壓（portopulmonary hypertension,PPHTN）是在門靜脈高壓基礎(chǔ)上發(fā)生的，以肺動(dòng)脈壓（PAP）升高，肺血管阻力（PVR）增加而肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）正常為特點(diǎn)的疾病2。Mantz 等于 1951 年首先描述了 PPHTN3，此后陸續(xù)有學(xué)者報(bào)道了這種疾病。在 1998 年前，PPHTN 與其它一些原因引起的肺動(dòng)脈高壓合稱為繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，以此與原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓相區(qū)別。根據(jù) WHO 的最新分類，PPHTN 不再歸為繼

2、發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的一種，而稱為肝病或門靜脈高壓相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓4。1 發(fā)病率發(fā)病率PPHTN 是終末期肝病患者的一種并不常見的并發(fā)癥。 關(guān)于 PPHTN 的發(fā)病率不同的報(bào)道之間差異較大， 可能與不同的檢測(cè)方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。 后來應(yīng)用血流動(dòng)力學(xué)的方法檢查發(fā)現(xiàn)在慢性肝病患者中 PPHTN 的發(fā)生率為 2%5%5。PPHTN 在準(zhǔn)備接受肝移植的終末期肝病患者中的發(fā)病率為 5%10%，而在接受原位肝移植手術(shù)的患者中發(fā)生率可高達(dá) 16%6，該病已日益引起肝移植醫(yī)師們的廣泛關(guān)注。患者一般在發(fā)現(xiàn)門靜脈高壓癥后 47 年被診斷為 PPHTN5，只有極少數(shù)患者肺動(dòng)脈高壓癥狀出現(xiàn)在門靜脈高壓之前。門靜脈高壓癥的持

3、續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生 PPHTN 的風(fēng)險(xiǎn)越大7。2 病病 理理PPHTN 是一種以肺動(dòng)脈高壓為主要特點(diǎn)的肺動(dòng)脈血管病， 其肺動(dòng)脈病理組織學(xué)改變與原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓類似，表現(xiàn)為叢源性動(dòng)脈病，動(dòng)脈中層肥厚，內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增生，內(nèi)膜纖維化和小動(dòng)脈纖維素樣壞死8。叢狀損害是肺動(dòng)脈高壓的特征性改變，多見于肺動(dòng)脈的末梢分支。內(nèi)膜增厚、阻塞和叢狀損害是血管的突出改變，尤以肺小動(dòng)脈和細(xì)小動(dòng)脈表現(xiàn)為明顯。 在狹窄或閉塞的動(dòng)脈近端可見管腔擴(kuò)張和新生血管形成。 由于缺乏不同的組織學(xué)特征，病理上難以辨別 PPHTN 和其它原因引起的肺動(dòng)脈高壓。3 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制雖然 PPHTN 大多發(fā)生在肝硬化門靜脈高壓癥患者，但

4、也見于非肝源性的門靜脈高壓癥患者，例如不伴有慢性肝病的門靜脈血栓9，提示 PPHTN 的始動(dòng)因素是門靜脈高壓而非肝臟疾病。目前，對(duì)門靜脈高壓導(dǎo)致 PPHTN 的機(jī)制仍不完全清楚。在 PPHTN 的早期階段幾乎所有的患者均存在高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)。高心輸出量和高動(dòng)力循環(huán)是進(jìn)展期肝病發(fā)展而來的門靜脈高壓癥患者的共同病理生理特點(diǎn)。 內(nèi)臟血容量超負(fù)荷和腸壁充血使內(nèi)毒素和細(xì)胞因子釋放入內(nèi)臟循環(huán)可能是產(chǎn)生高血流動(dòng)力學(xué)的原因5。門靜脈高壓時(shí)，肺血流量的增加導(dǎo)致肺循環(huán)血管壁的切應(yīng)力增加，由此引起的肺血管收縮，及肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增生而導(dǎo)致的肺血管重新塑型使肺血管阻力增加， 產(chǎn)生肺動(dòng)脈高壓10。在這過程中肺血

5、管的重新塑型較之血管收縮引起的張力改變可能起了更大的作用。.;研究表明，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞在 PPHTN 的發(fā)病機(jī)制扮演了關(guān)鍵的角色。肺血管壁的切應(yīng)力增加致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起血管生成調(diào)節(jié)因子如 VEGF、HIF1、HIF等的過度表達(dá)，從而促進(jìn)了血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生并最終形成叢狀的血管損害11。近來由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管活性介質(zhì)的失衡在 PPHTN 發(fā)病機(jī)制中的作用已引起了學(xué)者們的關(guān)注， 研究發(fā)現(xiàn)前列環(huán)素/血栓素和一氧化氮/內(nèi)皮素的失衡對(duì)于肺血管的舒縮及肺血管的重塑都有著重要的影響9。這些活性介質(zhì)的失衡可引起平滑肌細(xì)胞的增生和血管腔的狹窄。血管內(nèi)壓力的升高可引起以平滑肌細(xì)胞的進(jìn)一步增生和外膜膠原蛋

6、白的沉積為特征的血管結(jié)構(gòu)適應(yīng)性改變。 此外， 促凝血物質(zhì)的增加和纖維蛋白溶解的減少促進(jìn)了血栓的形成并進(jìn)一步導(dǎo)致了血管腔的狹窄12。4 臨床特點(diǎn)臨床特點(diǎn)PPHTN 患者的中位年齡為 50 歲，無性別差異，患者最常見的癥狀為進(jìn)行性勞力性呼吸困難，其他的癥狀如胸痛、疲勞、暈厥心悸和端坐呼吸相對(duì)較為少見13。常見的體征為肺動(dòng)脈瓣區(qū)第 2 心音增強(qiáng)伴收縮期雜音，提示有三尖瓣返流。輕中度 PPHTN 患者一般無明顯癥狀和體征，重度 PPHTN 患者病情會(huì)很快惡化導(dǎo)致右心功能衰竭，由于右心功能衰竭或肝硬化失代償，出現(xiàn)頸靜脈怒張、腹水、下肢水腫等體征。雖然 PPHTN 主要發(fā)生在門靜脈高壓癥患者， 但肺動(dòng)脈高

7、壓的嚴(yán)重程度與門靜脈壓力升高值、 肝功能不全等級(jí)無明顯相關(guān)。終末期肝病患者并發(fā) PPHTN，如不進(jìn)行有效治療，預(yù)后較差。PPHTN 患者診斷后平均生存時(shí)間 15 個(gè)月，中位生存時(shí)間 6 個(gè)月，5 年生存率僅為 10%左右。5 診診 斷斷患者如果符合以下各項(xiàng)即可診斷為 PPHTN4，15：（1）各種原因引起的門靜脈高壓癥； （2）經(jīng)右心導(dǎo)管檢測(cè)（MPAP）升高，靜息時(shí)25mmHg，運(yùn)動(dòng)時(shí)30mmHg； （3）肺血管阻力（PVR）240dynes s cm5;(4)PCWP15mmHg；（4）除外其他原因所致的肺動(dòng)脈高壓。心電圖、胸片、血?dú)夥治?、肺功能等檢查結(jié)果的異常可提示有肺動(dòng)脈高壓的存在9；胸

8、片可見肺動(dòng)脈段凸出；心電圖常有電軸右偏，右束支傳導(dǎo)阻滯，右心室肥厚等表現(xiàn)；血?dú)夥治鲲@示低氧血癥和低碳酸血癥，PaCO230mmHg 是肺動(dòng)脈高壓的一個(gè)敏感而特異的指標(biāo)；中重度 PPHTN 患者可有中度限制性通氣障礙。經(jīng)胸廓二維超聲心動(dòng)圖可用于 PPHTN 患者的初步診斷，它可顯示右心腔擴(kuò)大及三尖瓣返流9。多普勒超聲心動(dòng)圖可直接檢測(cè)右心室和右心房的收縮壓力梯度， 該數(shù)值加上 10mmHg 為收縮期肺動(dòng)脈壓（SPAP），正常情況下30mmHg，從出現(xiàn)三尖瓣返流至返流血流速度達(dá)峰值的時(shí)間（PAT）正常情況下120ms，如果 SPAP40mmHg 伴或不伴 PAT100ms時(shí)均提示有 PPHTN16，

9、17。據(jù) Torregrosa 等19報(bào)道，170 例等待肝移植的患者在術(shù)前接受超聲心電圖和右心導(dǎo)管檢查，在多普勒超聲心電圖篩查出 17 例懷疑患有PPHTN，后經(jīng)右心導(dǎo)管檢查確診了其中 10 例，由此可見，超聲心動(dòng)圖的靈敏度較高但特異性差。由于是無創(chuàng)性檢查且無假陰性結(jié)果，故其可作為篩選檢查是適宜的，現(xiàn)已成為篩查的首選方法。.;經(jīng)右心導(dǎo)管檢查是目前確診 PPHTN 的惟一方法。它可直接測(cè)量 MPAP 和 PCWP，通過溫度稀釋法測(cè)得心輸出量（CO），由下列公式可計(jì)算出肺 PVR：PVR=（MPAP-PCWP）80/CD對(duì)首次行右心導(dǎo)管檢查的患者，如證實(shí)為 PPHTN，應(yīng)進(jìn)行急性血管反應(yīng)試驗(yàn)。試

10、驗(yàn)采用短效藥物進(jìn)行，如靜脈注射依前列醇、阿糖腺苷或吸入一氧化氮，以判斷患者對(duì)血管擴(kuò)張劑的反應(yīng)。如 MPAP 下降20%，而心輸出量不變或增加，是為反應(yīng)良好，預(yù)示長(zhǎng)期口服血管擴(kuò)張劑效果良好4。根據(jù)平均肺動(dòng)脈高壓力（MPAP）、心臟指數(shù)（CD）、肺血管阻力（PVR）等指標(biāo)將PPHTN 分為輕度，中度和重度（表 1），有助于判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療10。 表 1 門脈性肺動(dòng)脈高壓的分度 輕度 PPHTN 患者一般無癥狀和體征，無須特別治療，但需定期復(fù)查，根據(jù)病情每年進(jìn)行 12 次的超聲心動(dòng)圖檢查。在一些特殊情況下，例如較大的外科手術(shù)，即使是輕中度 PPHTN 對(duì)于患者而言也是危險(xiǎn)的，應(yīng)引起足夠的重視并進(jìn)行

11、相應(yīng)的處理。重度 PPHTN 患者預(yù)后較差，積極的治療對(duì)于患者是有益的，并需根據(jù)患者的不同情況制定個(gè)體化的治療方案。5.1 藥物治療5.1.1 前列環(huán)素（prostacyclin）及其類似物 前列環(huán)素是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的強(qiáng)有力的血管擴(kuò)張劑，還有明顯的抗增生和抗血小板聚集的作用，很早就用于肺動(dòng)脈高壓的治療。依前列醇（epoprostenol）是一種新的前列環(huán)素制劑，靜脈使用可降低 PVR 和 MPAP，增加心輸出量，改善患者的呼吸困難等癥狀18，是目前治療 PPHTN 的經(jīng)典方法。依前列醇是 PPHTN 患者肝移植圍手術(shù)期治療的重要藥物， 對(duì)于術(shù)前和術(shù)后發(fā)生的 PPHTN 均有肯定的療效，可明

12、顯改善 PPHTN 患者肝移植的治療效果19。但依前列醇治療并不提高PPHTN 患者的遠(yuǎn)期生存率20。給藥不便是依前列醇的最大缺點(diǎn)，該藥不穩(wěn)定、半衰期短，需長(zhǎng)期置管靜脈持續(xù)滴注給藥，容易引起感染、血栓形成等并發(fā)癥。20002003 年，穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物如皮下注射的曲前列素（treprostinil）、吸入的依洛前列環(huán)素（aerosolised iloprost）及口服的貝雷普羅鈉（beraprost sodium）等相繼出現(xiàn)10。與依前列醇相比，這些藥物具有用藥方便、安全的特點(diǎn)，現(xiàn)已進(jìn)入臨床應(yīng)用。5.1.2 內(nèi)皮素受體拮抗劑 內(nèi)皮素 1（ET1）由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，是一種強(qiáng)效的內(nèi)源性血管

13、收縮劑。 研究發(fā)現(xiàn)， PPHTN 患者血漿 ET1 濃度明顯高于正常對(duì)照者和不伴有肺動(dòng)脈高壓的肝硬化患者 6 。 因此， ET 受體拮抗劑對(duì)治療 PPHTN 有重要作用。 波生坦 （bosentan）是一種特異性、競(jìng)爭(zhēng)性的雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，可同時(shí)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制 ET1 與受體 ETA 和ETB 的結(jié)合，從而阻止 ET1 的作用。波生坦是 FDA 批準(zhǔn)用于治療包括 PPHTN 在內(nèi)的肺動(dòng)脈高壓的第 1 種口服藥物。每天口服 2 次 125mg 劑量可舒張肺部血管，氦善患者的血液動(dòng)力學(xué)和運(yùn)動(dòng)耐量21。此藥服用方便，可改善患者生活質(zhì)量，效果與依前列醇相似。該藥有一定的肝毒性，但不會(huì)引起嚴(yán)重的肝功能

14、損害10。Sitaxsentan 是一種新的口服、活性的選擇性 ETA 受體拮抗劑，也由于肝毒性的緣故，限制了在 PPHTN 患者中的應(yīng)用，.;目前仍處于臨床試驗(yàn)階段22。Ambrisentan 是另一種口服、活性的選擇性 ETA 受體拮抗劑，已進(jìn)入 3 期臨床試驗(yàn)，是否潛在肝毒性仍不明了23。5.1.3 一氧化氮（NO） NO 作為一種信使因子，具有多種生物學(xué)作用，NO 被證實(shí)為內(nèi)皮細(xì)胞舒張因子（EDRF），具有選擇性肺血管舒張作用，能改善肺內(nèi)通氣/血流比，減少肺血管的液體靜力，改善氧合，吸入 NO 可降低部分 PPHTN 患者的肺動(dòng)脈壓力24。目前，NO 治療 PPHTN 仍較多地停留在實(shí)

15、驗(yàn)階段，需進(jìn)一步臨床論證。5.1.4 抗凝劑 在原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者，抗凝治療有助于延緩疾病的發(fā)展10。由于PPHTN 患者多伴有凝血功能障礙，抗凝治療是否適用于 PPHTN 患者，口服抗凝劑的有效性和安全性如何，尚有待于進(jìn)一步的臨床研究論證。5.2 肝移植 肝移植是一種治療 PPHTN 的有效方法。但并非所有 PPHTN 患者均適宜進(jìn)行肝移植手術(shù)。PPHTN 可增加肝移植圍手術(shù)期的風(fēng)險(xiǎn)，MPAP35mmHg 死亡率較低，而 MPAP35mmHg 可明顯增加術(shù)后死亡率25。一個(gè) 1205 例肝移植患者的回顧性研究顯示， 收縮期 PAP60mmHg 的 PPHTN 并不增加原位肝移植后的死亡率，

16、 而收縮期 PAP60mmHg 則術(shù)后 9 個(gè)月死亡率高達(dá) 42%且生活質(zhì)量普遍較差26。因此，PPHTN 患者必須經(jīng)過認(rèn)真篩選以決定是否行肝移植手術(shù)。輕中度 PPHTN 對(duì)肝移植無明顯影響，肝移植治療效果較好。肝硬化患者由于心輸出量過多而導(dǎo)致 PPHTN，移植術(shù)后可望得到糾正27。中重度 PPHTN 可明顯增加肝移植圍手術(shù)期死亡率，且移植后血流動(dòng)力學(xué)亦難以恢復(fù)正常。對(duì)于這些患者，肝移植術(shù)后應(yīng)用依前列醇等血管擴(kuò)張劑可改善治療效果18，19。重度 PPTN 一般認(rèn)為是肝移植的禁忌證。隨著肝移植的發(fā)展，對(duì)于血管擴(kuò)張劑有效的 PPHTN 患者，如果治療后血流動(dòng)力學(xué)改善，符合肝移植的治療標(biāo)準(zhǔn)，也可以行

17、肝移植，效果肯定28。對(duì)于重度的難治性 PPHTN，經(jīng)過嚴(yán)格篩選，也可考慮行肝肺聯(lián)合移植甚或心肺肝聯(lián)合移植手術(shù)，目前已有成功報(bào)道29 。參參 考考 文文 獻(xiàn)獻(xiàn)1 The international pulmonary hypertension study (IPPHS) J .Chest,1994,105:3741.2Mandell MS,Grove BM.Pulmonary hypertension in chronic liver diseaseJ.ClinChest Med,1996,17:1733.3Mantz FA,Craig E.Portal axis thrombosis wit

18、h spontaneous portacaval shunt andresultant cor pulmonateJ.Arch Pathol Lab Med,1951,52:9197.4Rich S.Executive summary from the world symposium on primary pulmonaryhypertensionR.Evian,France.Cosponsored by the World HealthOrganization,September 610,1998.5Hadengue A,Benhayoun MK,Lebrec D,et al.Pulmona

19、ry hypertension complicationportal hypertension:prevalence and relation to splanchnic hemodynamicJ.Gastroenterology,1991,100:520528.;6Benjaminov FS,Prentice M,sniderman KW,et al.Portopulmonary hypertension indecompensated cirrhosis with refractory ascitesJ.Gut,2003,52:13551362.7Auletta M,Oliviero U,

20、Iasiuolo L,et al.Pulmonary hypertension associated with livercirrhosis:an echocardiographic studyJ.Angiology,2000,51:10131320.8Krowka MJ,Edwards WD.A spectrum of pulmonary vascular pathology inportopulmonary hypertensionJ.Liver Transpl,2000,6:241242.9Budhiraja R,Hassoun PM.Portopulmonary hypertensio

21、n:a tale of two circulationsJ.Chest,2003,123:562576.10Hoeper MM,Krowka MJ,Strassburg CP.Portopulmonary hypertension andhepatopulmonary syndromeJ.Lancet,2004,363:14611468.11Tuder RM,Cool CD,Yeager M,et al.The pathobiology of pulmonaryhypertension:endotheliumJ.Clin Chest Med,2001,22:405418.12Welsh CH,

22、Hassell KL,Badesch DB,et al.Coagulation and fibrnolytic profiles inpatients with severe pulmonary hypertensionJ.Chest,1996,110:710717.13Herve P,Lebrec D,Brenot F,et al.Pulmonary vascular disorders in portalhypertensionJ.Eur Respir J,1998,11:11531166.14Robalino BD,Moodie DS.Association between primar

23、y pulmonary hypertensionand portopulmonary hypertension:analysis of its pathophysiolosy and clinical,laboratoryand hemodynamic manifestationsJ.J Am Coll Cardiol,1991,17:492498.15Krowka MJ,Mandell SM,Ramsay MA,et al.Hepatopulmonary syndrome andportopulmonary hypertension:a report of the multicenter l

24、iver transplant database J .LiverTranspl,2004,10(2):174182.16 Kim WR,Krowka MJ,Plevak DJ,et al.Accuracy of Doppler echocardiography in theassessment of pulmonary hypertension in liver transplant candidatesJ.LiverTranspl,2000,6:453458.17Torregrosa M,Genesca J,Gonzalez A,et al.Role of Doppler echocard

25、iography inthe assessment of portopulmonary hypertension in liver transplant candidatesJ.Transplantation,2001,71:572574.18Kuo PC,Johnson LB,Plotkin JS,et al.Continuous intravenous infusion ofepoprostenol for the treatment of portopulmonary hypertensionJ.Transplantation,1997,63:604606.;19Tan HP,Marko

26、witz JS,Montgomery RA,et al.Liver transplantation in patients withsevere portopulmonary hypertension treated with preoperative chronic intravenousepoprostenolJ.Liver Transplant,2001,7:745749.20Swanson KL,McGoon MD,Krowka MJ.Survival in patients with portopulmonaryhypertensionJ.Am J Respir Crit Care

27、Med,2003,157:A693.21Hoeper MM,Halank M,Marx C,et al.Bosentan therapy for portopulmonaryhypertensionJ.Eur Respir J,2005,25(3):502508.22Barst RJ,Rich S,Widlitz A,et al.Clinical efficacy of sitaxsentan,an endothelinareceptor antagonist,in patients with pulmonary arterial hypertension:openlabel pilot studyJ.Chest,2002,121:18601868.23Channick RN,Sitbon O,Barst RJ,et al.Endothelin receptor antagonists inpulmonary arterial hypertensionJ.J Am Coll Cardiol,2004,43:62S67S.24Findlay JY,Harrison BA,Plevak DJ,et al.Inhaled nitricoxide reduces pul