臨床試驗總結(jié)報告的體例格式和內(nèi)容要求

1、臨床試驗總結(jié)報告的體例和內(nèi)容要求臨床試驗總結(jié)報告體例和內(nèi)容要求1 題目封面封面題頁應包括如下內(nèi)容：試驗題目試驗藥物研究產(chǎn)品的名稱試驗用藥品的適應癥如不能在題目中表明、則簡要描述（以12句話）設計（平行、交叉、雙盲、隨機）比較（安慰劑、活性成分、劑量反應），間隔，劑量和病例數(shù)。申辦者姓名原始規(guī)劃與計劃的確認（編碼或數(shù)目，確認日期）試驗預期進度與進程安排研究開始數(shù)據(jù)（受試的第一位病人，或任何其它數(shù)據(jù)）后期研究終末數(shù)據(jù)（最終一個受試者的名稱、或終末研究者完成的數(shù)據(jù)）試驗研究完整的數(shù)據(jù)（最后的受試者）參加者或合作者或主辦者責任醫(yī)務官等人士的名稱和職責。藥業(yè)公司名稱主辦方簽名（在公司主辦者中負責研究報告

2、的人，公司主辦方聯(lián)絡者的姓名，電話和傳真號碼，以備在回顧研究報告提出問題時，在此頁碼或應用的字母有所表明）。表明該項研究是否在優(yōu)良臨床試驗管理規(guī)范（GCP）條件下進行的包括應達到的基本文件、研究設施、人員知識結(jié)構(gòu)，統(tǒng)一培訓等。報告的資料（通過題目和資料，確定與該項研究相同的任何其它較早報告）2 內(nèi)容概述應提供個臨床試驗的主要內(nèi)容提要（通常限于3頁內(nèi)容），該提要應包括試驗題目、研究人員、研究出版物名稱、試驗時間、試驗目的、試驗方法、試驗研究樣本、診斷及進入研究的主要標準、試驗的產(chǎn)品、劑量、給藥方式及批號、治療持續(xù)時間、參考的治療、劑量、給藥方式及批號、評價標準（有效性、安全性）、統(tǒng)計方法、總結(jié)結(jié)

3、論（效能結(jié)論、安全性結(jié)論、結(jié)論）及報告日期。該提要應包括表明結(jié)果的數(shù)字資料，而不僅僅是文字和P值（見附件l，研究內(nèi)容概述）。3 內(nèi)容目錄內(nèi)容表格應包括：頁碼或其它每一個部分的局部資料，包括歸納性表格、圖和圖表。附錄、列表和任何能提供的病例報告形式的匯總和定位。4 名詞、術(shù)語縮寫和定義應提供報告中使用的系列縮寫符、特殊的或不常用的術(shù)語，或測量單位定義，應拼寫出縮寫術(shù)語，并在文中首次出現(xiàn)時表明其全稱。5 倫理學5.1 倫理委員（1EC）或研究評價機構(gòu)（IRB）由IEC或IRB驗證的研究方案和任何修正方案都必須加以確認。所有一系列協(xié)商的IEC或IRB都應在IEC或IRB列表（如權(quán)威管理部門要求，應給

4、予委員會主席的名字）有關(guān)受試者或試驗樣本同意書的書面形式。5.2 實施本研究過程中倫理學問題應該確認臨床試驗是在依據(jù)赫爾辛基宣言和藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）科學和道德原則指導下實施的，試驗研究開始前，臨床試驗方案、CRF表、知情同意書應得到倫理委員會的批準，通過知情同意和知情同意書來保障受試者的權(quán)益、安全和健康，同時制定嚴格受試者的選擇、排除病例的選擇，保證試驗研究的道德原則。5.3 受試者須知和知情同意書與受試者登記（如分配，預篩）有關(guān)的知情同意如何，在什么時候獲得的知情同意應該如何描述。6 研究人員和研究管理機構(gòu)研究的行政結(jié)構(gòu)（如主要調(diào)查者，參與調(diào)查者、策劃委員會、行政管理機構(gòu)，數(shù)

5、據(jù)/計劃監(jiān)督評估委員會、生物統(tǒng)計部門、中心實驗室設施及工作狀況、合同研究組織（CRO）、 臨床試驗、供應系統(tǒng)）應在報告的正文中簡要敘述。研究及研究相關(guān)人員應提供一系列簡短CV（附件16.1.4）及其在研究中的規(guī)章和資格（個人簡歷或相當內(nèi)容）、并應同時提供一系列類似的其它由于參與嚴重影響研究行為的人，而大規(guī)模臨床試驗中可省略為研究者總體文件而僅有姓名、學歷、執(zhí)行人員及職責。所列容應包括：（1）研究者（2）任何其它執(zhí)行初始觀察或其它主要效應變化的觀察員，如護士、醫(yī)師助理、臨床心理學家、臨床藥理學家、住院醫(yī)師，如可能應包括不良反應或暫時代替上述任何人的傳喚醫(yī)師。（3）報告的作者，包括生物統(tǒng)計學家。研

6、究者及研究相關(guān)人員（含合作者）簽名（見附錄16.1.5），7 引言引言應包括主要的陳述（最多為一頁），表明供試藥品研究產(chǎn)品開發(fā)的來龍去脈，與該研究有關(guān)的關(guān)鍵性指標（如基本原理，目的，目標群體，劑量設計、治療，階段，初步終點）。任何附在草案后展開的指南或任何其它主辦者公司和決策者間與特別研究相關(guān)的協(xié)議會議，應予以確認或描述。8 研究目的應提供描述臨床試驗的總體目標，其中包括試驗主要目的和次要目的的設定依據(jù)、樣 本量、劑量設計、對照組設計、標準、測量、評估、結(jié)果和結(jié)論等。9 試驗計劃9.1 試驗設計和試驗計劃的描述所有試驗計劃和試驗設計（結(jié)構(gòu)）（如平行、交叉）應該有主要的描述，但要簡潔，明了，必要

7、時用圖、表等。試驗研究方案和任何修改都應像附錄（16.1.1協(xié)議及其增補）增加一份樣本病例報告，如同附錄16.1.2（個例樣本的報告），如果該部分任何信息來源而不是原始記錄，則應該被確定。所提供信息應包括：（1） 研究性治療（特殊的藥物，劑量和療程）（2） 試驗過程受試者群體及其所包括的受試者樣本（3） 盲法使掩蔽水平或數(shù)日（如開放、雙盲，單盲、盲法評估及非盲法受試者的測量和或調(diào)研者）（4） 對照的種類（如安慰劑、不治療、活性藥、量效關(guān)系、疾病史）和研究方法（平行、交叉）。（5） 整個研究階段的進程和時程，包括隨機化前和治療后，治療撤退期和單、雙盲治療期。隨機受試者應具有包括研究時間的圖、表的

8、標示很有用【見附錄a（試驗設計及評估步驟），IIIb（試驗設計及評估步驟）】9.2 對試驗設計的討論，包括如何選擇對照（比較）組一般考慮的對照（比較）組是安慰劑同步對照，不給藥同步對照，活性藥同步對照，劑量比較同步對照和歷史對照，除了對照形式外，其它需要討論的關(guān)鍵設計指標是使用交叉設計還是平行設計，具有特殊既往史的受試者諸如對一種藥或一類藥有反應或無反應，如果沒有采用隨機化或盲法對照設計，則應說明采用其它技術(shù)很重要，如有此種情況要謹防系統(tǒng)選擇性誤差，同時對對照試驗試驗設計的合理性、可行性進行描述。已知的和潛在的與試驗設計或?qū)φ沼嘘P(guān)的問題，應按特殊疾病或所研究的治療方案來討論，如對一交叉設計，其

9、它的一些方面應加以考慮，如疾病自發(fā)性變化的可能，和研究中治療的后遺（滯后）效應。設計的其它特殊指標也值得討論，包括具有或缺乏淘汰期和治療持續(xù)期，尤其是對慢性病受試者，如在上文無提示，還應解釋選擇劑量和劑量間隔的合理性。如半衰期短的藥物，其效應與時間和血藥濃度呈正相關(guān)，每日給藥一次是無效的，若試驗設計是這樣的則應尋找從給藥時間間隔末端藥物效應的“丟失”證據(jù)的方案，如給藥前即刻測量的效應。相似地，在平行設計劑量研究中，應闡明劑量的選擇的合理性。9.3 試驗人群的選擇9.3.1入選標準應闡明受試者群體及其選擇的標準，對該項研究目的而言該群體的合適性，采用的特殊診斷標準和特殊疾病的要求（如特別嚴重或持

10、續(xù)性疾病，特別試驗的結(jié)果或比率等級或體檢），臨床特異指標（如治療前的失敗和成功），或其它潛在的預兆因素（年齡、性別或少數(shù)民族因素）也應有記載，有關(guān)隨機性或涉及供試藥品研究產(chǎn)品治療部分的導向標準和任何其它標準應該加以闡明，如有跡象表明附加的入選標準沒有在草案中，則應討論這些標準的暗示性，如某些研究對象可能被排除或入選到其它研究中去，或患有特殊疾病或具有特殊基本特征的受試者，則應在方案中描述。9.3.2 排除標準排除入選研究的標準應具有特異性，提供其合理性（如安全考慮給藥理由或試驗缺乏合理性，倫理道德問題、依從性降低等）。在研究報告的第13部分應該討論有關(guān)研究具有普遍性的排除內(nèi)容，或安全有效性的總

11、結(jié)。9.3.3 從治療或評價中剔除受試者標準若有關(guān)于從治療或分析觀察剔除受試者的預定理由，應討論這些受試者任何計劃好實施的觀察的觀察本質(zhì)及持續(xù)時間以及剔除受試者標準的合理性，必要時列表陳述，同時應討論剔除受試者對整個試驗研究（數(shù)據(jù)是否正態(tài)分布、統(tǒng)計分析誤差、統(tǒng)計分析結(jié)淪的外推的合理性）的影響。9.4 治療9.4.1 研究治療的給藥方案在研究的各個種類中，所給的確切治療或診斷用藥，及各個研究階段，應該記錄包括給藥途徑和方式，預設的劑量和給藥量，劑量選擇的時間，隨訪治療時間窗，血藥濃度的觀察時點等，并描述其合理性。9.4.2 試驗用藥品的描述在報告的正文中，應給出供試藥物產(chǎn)品的主要處方（賦形劑、濃

12、度、批號），如采用多于一個批號的供試藥物待試產(chǎn)品，接受每個批號的受試者應按附錄16.1.6將接受每一批號藥品，則應列出接受每個批號的試驗藥品產(chǎn)品治療的受試者。應提供安慰劑和活性對照比較產(chǎn)品的來源。應注意比較產(chǎn)品與其通常市售狀態(tài)的變化，并應注意闡明測定生物利用度采用的步驟未經(jīng)改變。對有效期受限制的或不完全肯定的日期的研究產(chǎn)品的長期使用進行試驗研究，應闡明供試品的繼續(xù)供給來源，使用期限，受試者在繼續(xù)使用時應加以確定。如需要特殊的貯存方法也應加以說明。9.4.3 受試者分配到治療組的方法在報告的正文中應講述受試者的分組特殊方法，如集中分配、界內(nèi)分配、適應性分配 （即基于較早的分配或結(jié)果的分配），包括

13、任何分層或打破方案計劃，應解釋任何異常的原因和特征。如有必要，應在附錄16.1.7中表明隨機化的詳細方法，包括它是如何實施的隨機化及其編碼方法（每個受試者的編號及接受的治療方式和序列），也應體現(xiàn)隨機數(shù)字表，受試者的確認和治療分配。對于多中心研究，應由承辦單位提供資料，解釋隨機化的方式、步驟和結(jié)果。對于歷史性對照試驗，重要的是闡明如何選擇特定的對照，所采用的其它歷史經(jīng)驗和數(shù)據(jù)是否加以檢驗，如有的話，其結(jié)果是如何與采用的對照比較的，并在參考文獻中說明其出處。9.4.4 研究中所用劑量選擇概述所有治療都要提供使用的劑量和劑量范圍，說明選擇依據(jù)（以往用于人或動物的資料），劑量的設計與研究是藥品臨床試驗

14、的重要內(nèi)容，也是施加因素控制過程中的一個重要內(nèi)容，在II期臨床試驗中，尤其是多中心試驗研究時，必要的情況下可進行特殊人群的劑量研究和劑量反應對照試驗。9.4.5 每一個受試者的劑量選擇和給藥時間應闡明選擇每個受試者供試藥品試驗用藥品、活性對照品、和活性對照比較產(chǎn)品的劑量方案，包括給藥品名、劑量、給藥周期、布藥（隨訪）時間、回收和清點、合并用藥及禁止用藥等。來自簡單隨機化分配到選擇的固定藥品劑量方案與分配到特殊滴定法方案，及分配到較精心設計的反應決定性選擇方案，如在什么情況下滴定直到不能耐受或某些特殊的終點己達到的間隔，這些方案之間可能存在某些波動。如有任何逆向滴定方案，也應予以說明。應講清給藥

15、時間（每日次數(shù)，間隔），給藥與用餐的關(guān)系，如果不是特殊的，應加以說明。應注明對受試者有關(guān)何時和怎樣服藥的任何特殊建議。9.4.6 盲法用來執(zhí)行盲法的特定過程的描述應該被提供（例如瓶子怎樣被標記，揭盲的標簽，受試者代碼表應急信封，雙模擬技術(shù)），包括為個人或所有的受試者而破盲的情形描述。例如嚴重不良事件，盲法供試藥品的使用過程、隨訪的受試者的編碼，如可使一些研究受試者保持非盲（如允許他們調(diào)整用藥計劃）；應提供防護其它受試者或研究者的方法和步驟，保證測試藥品研究產(chǎn)品和安慰劑難以區(qū)分和它們難區(qū)分的證據(jù)所采用的措施應該被描述，像外觀、形狀、氣味和測試材料的味道。其它如藥代動力學（生物利用度）的改變、藥品

16、的崩解度等也應被描述，外由實驗室測量方法也應有阻止其非盲性措施，如果使用應該被描述，如果有一個數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會保障全面盲態(tài)維持和揭盲的維護其過程亦應被描述期中分析時應該也被解釋。如果盲法為一些觀察減少偏移所認為不必要，應該被解釋，例如，閱讀血壓計和HOLTER磁帶時的隨機偏差，如果盲法被認為合乎需要然而又非可行，原因應該被討論。有時盲法被嘗試，但在一些受試者或研究者至少有顯而易見的藥代變化和/或治療作用的差異而易被解盲致使盲法失效或不完善（如發(fā)熱，注射部位的變化，實驗室數(shù)據(jù)的變化）。如此的問題或潛在的問題應該被查明，且有評定問題大小或管理它的任何嘗試（如，可能提示治療任務信息的一些重點方法），應

17、該被描述。9.4.7 進入試驗前和試驗研究期間的相伴用藥在試驗研究之前和之中被允許同步使用的藥物或過程，無論它們怎樣均應被記錄，以及任何與同步治療相關(guān)的特定規(guī)則和過程應該被描述，同步治療如何影響試驗供試藥品的相互作用或直接效果或研究終點，均應被討論。且同步獨立效果和研究治療應該被查明和解釋。9.4.8 治療依從性為了保證試驗研究的可靠性、一致性、規(guī)范化和完整性，應采取相應的保障措施和法規(guī)或標準操作程序，應被描述和解釋，如藥品記錄，日記卡片、血、尿或其它藥物水平，或監(jiān)視藥物事件，必要時列出公式計算用藥依從性。9.5 有效性和安全性變量9.5.1 有效性和安全性變量評價及時間流程圖對特定的有效性、

18、安全性變量和實驗室檢查進行評估，以及對操作程序、步驟、時間點、測量方法、同飲食的關(guān)系、同給藥方法有關(guān)的重要測量如下一個劑量前，給藥后某個或某幾個時間窗口和有關(guān)責任人員都應一一描述，如果執(zhí)行測量的人員有變更時，需及時上報和記錄。在試驗研究流程圖、表上應清晰地層示有效性和安全性的測量方法及其次數(shù)、頻率，同時顯示訪問的人數(shù)和次數(shù)或僅僅是次數(shù)。所有用來表述有效性和安全性測量的步驟、程序、部位、時間、標識和指標的定義、測量相應數(shù)據(jù)、結(jié)果均應完整解釋和說明（如急性心肌梗塞發(fā)生的標準、梗塞部位、大小的指定；血栓性或出血性中風的特征，TIA或中風的區(qū)分，死亡原因的說明，測量的時間與病情的關(guān)系等）。應該描述一切

19、可用于或不可用于對各種實驗室檢查的設備和正常值或其測量結(jié)果的標準化或比較的技術(shù)定義，這在多中心研究中尤為重要。必須確定那些評估臨床試驗數(shù)據(jù)和信息、研究結(jié)果、盲態(tài)審核的非研究人員（如X光片，CT片或心電圖來決定受試者是否有中風、心肌梗塞或突然死亡的研究參與者或外在委員會成員）。這些程序（包括：保持盲態(tài)的方法，測量讀數(shù)的歸納分析）都要應詳細描述。應該描述藥品不良事件的資料是如何取得的（如屬自愿的或通過核對表，或問詢得來），包括對不良事件或再次給藥的隨訪計劃。應該描述由研究人員、主辦者或其它有關(guān)機構(gòu)對不良事件的評級（如按嚴重性分類、或同藥品的因果關(guān)系程度分類），若存在這類標準，則必須提供，同樣有關(guān)的

20、組織機構(gòu)應明確列出。若按照分類評級、數(shù)字評分來評估有效性和安全性，必須提供評分標準，對于多中心試驗研究應指明標準化方法。9.5.2 指標的設定和測量方法的合理性若有效性和安全性的評估的效應指標的設定和測量方法不屬標準化的那種，卻已被廣泛的應用和認可（屬可信的、準確的和有關(guān)能區(qū)分有效和無效）。則它的可信性、準確性和相關(guān)性都要用相關(guān)文件證明，這可以對描述那些曾經(jīng)考慮過但遭否決的方法有好處，如用一個代用結(jié)果（不直接有臨床好處的方法或?qū)嶒炇覝y量或征象）作為研究結(jié)果，就必須對它的正確性、合理性進行說明和證實，這可以參閱管理機構(gòu)制定的有關(guān)臨床試驗資料、發(fā)表文章、準則和先前的做法等，并將其相關(guān)文獻列于參考文

21、獻中。9.5.3 主要有效變量。用于決定有效性的最初變量的測量方法、采集的數(shù)據(jù)和信息、結(jié)果應該清楚地被描述和說明，且為下一步試驗試驗設計確立主要有效變量（有效變量的指標，測量時點、方法、評價）。雖然重要的有效變量的測量是明了的，然而當有多種變量或當變量被反復測量時，草案中應該指明，同時應解釋為何選擇最初的變量，以及指明這些重要的發(fā)現(xiàn)的類型及其它可作為有效性的方法，如在草案中未闡明最初的有效變量是如何選擇的和何時被選定的，如果在草案中提及有效性閾值，也應該被描述和闡明。9.5.4 藥物濃度的測定應該描述測量的藥物濃度、樣品的采集時間和同給藥時間有關(guān)的周期，給藥采樣同進食、體位、同服藥物酒精咖啡尼

22、古丁之間的可能關(guān)系也應被提及，參考已發(fā)表的或內(nèi)部的分析證實文件（有關(guān)方法學），對生物樣本的測量、處理及其方法都應該描述，在評估藥品的藥動學（可溶性循環(huán)受體、肝腎功能等）另外一些因素及其測量時間和計劃也應一同描述。9.6 數(shù)據(jù)質(zhì)量保證 應該簡潔地說明數(shù)據(jù)和信息的質(zhì)量控制系統(tǒng)。如無這種系統(tǒng)應該在報告中說明，實驗室有關(guān)標準化方法和質(zhì)量保證程序文件應在附錄16.1.10（有關(guān)研究中使用的實驗室標準化方法及質(zhì)量保證系統(tǒng)文件）中提供加以說明。 應該描述任何研究觀察（測）時間點采用的步驟或其用于確保使用標準的術(shù)語、收集準確、統(tǒng)一、完整和可靠的原始資料。這些步驟包括培訓計劃，主辦者對研究人員的調(diào)控、指導手冊資

23、料的核實、交叉核對、某些檢驗的中心實驗室使用、集中心電圖結(jié)果或數(shù)據(jù)和信息的審核等應該提到是否有研究者會議或其它措施來保證研究者行為規(guī)范化。如主辦者使用個獨立的內(nèi)部或外部審計程序，那就應提到并在附錄16.1.8【審核合格證明（見指南的附件a和b）】中描述，同樣若有審計證書亦應在附錄中描述。9.7 設計書中計劃的統(tǒng)計學方法和樣本大小的測定9.7.1統(tǒng)計和分析計劃應描述在方案起草中已制定的統(tǒng)計計劃分析方法及其在試驗研究數(shù)據(jù)和信息采集結(jié)束、數(shù)據(jù)鎖定、盲態(tài)審核后統(tǒng)計計劃的任何變更情況，在這節(jié)中應強調(diào)何種分析、對照和統(tǒng)計檢驗方法被計劃使用，而不是關(guān)于實際被應用的方法。同樣如果采用多次的分析徑路，如藥品的基

24、本反應變化、斜率的變化、壽命表的分析等，則已計劃采用的徑路應該在報告中明確，同樣，最初分析是否包括對協(xié)變量的調(diào)整也應被說明。如果有已制定的理由，把具有可獲得的數(shù)據(jù)的受試者排除在分析之外，應該描述這些理由，如果分類的反應（根據(jù)綜合評分，嚴重程度評分，反應評分）在分析中使用，也應指出。應描述已計劃的結(jié)果監(jiān)測方法，如存在一個數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會，都應對其組織情況進行描述，同樣應該提供其保持“旨態(tài)”的方法，應描述階段分析的頻率和性質(zhì)，導致試驗研究中止的特殊情況，因階段分析而做的樣本大小、觀測指標、劑量選擇和統(tǒng)計計劃調(diào)整亦應被描述。9.7.2 樣本大小確定應該提供計劃樣本的大小和制定依據(jù)，如果出于統(tǒng)計上的考慮

25、或因?qū)嶋H操作上的限制，應該提供樣本大小的計算方法以及它們的參考來源，應提供在計算中運算的計算方法，以及它們是如何獲得的。對于旨在揭示不同治療方法之間差異的研究，其設計的差異性應該指明。9.8 實施過程中試驗計劃或分析計劃的改變在試驗計劃和已計劃的分析在研究開始后發(fā)生的任何變動和更改（如剔除一個治療組，改變?nèi)脒x標準、調(diào)整試驗研究劑量、調(diào)整樣本的大?。┒家右悦枋?。不管變更是否屬正規(guī)草案增補，還是非正式草案均應加以詳述理由，包括變更的時間和理由、變更的決定的程序，負責變更的人員或組織、以及一旦變更將對整個試驗研究產(chǎn)生的影響均應加以簡要討論，而具體內(nèi)容應留給其它相應章節(jié)，在報告的任何章節(jié)，必須區(qū)分在

26、草案和增補（或附加內(nèi)容）中的不同方法，并述其相應影響。對于試驗研究統(tǒng)計學內(nèi)容的變更，應在統(tǒng)計分析開始前和數(shù)據(jù)鎖定后做出變更分析計劃，并詳盡敘述理由，變更的時間是特別重要的尤其是與破盲有關(guān)時，對方案和統(tǒng)計計劃變更對試驗研究結(jié)果的有效性和可靠性應很好的表示。10 試驗病例10.1 受試者的配置對所有入選研究的受試者均應有清晰的記錄（在報告中使用圖表）。隨機化的受試者的數(shù)量和那些進入試驗并完成研究的每一個階段（如每周或每月）都要提供記錄，同樣應描述：隨機化入選后終止的理由，應根據(jù)治療方案和終止理由（隨訪丟失，副反應、順應性差）不同而進行的分組。應提供入選受試者的數(shù)量及受試者中止試驗、不良事件、順應性

27、差受試者的數(shù)量及分類原因描述，其明確最終藥物使用人群總數(shù)和受試者隨機化總數(shù)的關(guān)系，流程圖表是最有用的選擇（參見附件IVa和IVb）。即使藥物被停用，應弄清受試者是否一直在隨訪研究過程中。在附錄16.2.1中斷治療的受試者中應該有退出研究或被中心或治療組剔除的所有受試者的名單（或代碼表）應該提到：受試者的識別碼，終止的理由，采用的治療（藥名和劑量），累積劑量和終止前的治療時間，在終止研究時是否去盲，同樣應該有其它信息，如重要的人口資料（如年齡、性別、種族）、同服的藥物、最終的反應劑量等，參見附件V中列表。10.2 偏離方案的受試者情況同研究入選或剔除的標準，研究者的實施，受試者的依從性，或評估有

28、關(guān)重要偏差都應描述。在報告中，草案中的偏差應由中心作合適的歸納并分類如下，受試者不符合入選標準，但進入研究；受試者符合退出標準，但沒有退出；受試者接受錯誤的治療和不正確的劑量；受試者接受已剔除的同步治療。有這些偏差的受試者應在附錄16.2.2協(xié)議中規(guī)定受試者偏離方案的數(shù)量中列表，由中心分類并用于多中心研究。11 有效性評價11.1 所分析的數(shù)據(jù)集對每一個有效性分析的受試者必須準確定義，如所有接受試驗藥品的受試者；所有接受有效性觀察或最少量觀察的受試者：完整的完成試驗研究的受試者：所有經(jīng)過特定階段研究的受試者；具有一定順應性的受試者等。若在試驗研究中未明確規(guī)定的話，應弄清入選病例標準和排除病例標

29、準是怎樣產(chǎn)生的，即使申請者提議的最初分析是根據(jù)減少了子組受試者的資料和數(shù)據(jù)，仍應體現(xiàn)建立在所有隨機化受試者治療數(shù)據(jù)和信息基礎上的有效性分析。應建立所有從有效性分析中剔除的受試者名單，包括隨訪和觀察表，都要有在附錄 16.2.3（排除在效能分析外的受試者的數(shù)據(jù)和信息分析）中（參見附件）。對剔除的理由也應該另外進行分析。11.2 人口學和其它基線特征與在研究過程中產(chǎn)生并可能影響藥品反應的因素一樣，受試者的主要人口學資料和基線特征都應這節(jié)中進行說明，并在14.1節(jié)的圖表中說明，屬“所有具有實驗數(shù)據(jù)的受試者”的樣本資料分析應首先提供，隨后對其它組（如具有順應性，伴發(fā)疾病治療，或人口統(tǒng)計基線特征）的數(shù)據(jù)

30、進行分析，多中心試驗中各中心應該評估在多中心研究中那些是合適的，可比較的，中心之間也應比較。應提供有關(guān)整體樣本的任一另外分析組之間區(qū)別的圖表。關(guān)鍵的變量是根據(jù)疾病的特性和方案，常常包括：人口統(tǒng)計學變量年齡性別種族基線特征（疾病因素）特定的入選標準（如果不是種疾病的話）、持續(xù)時間、疾病的分級和嚴重程度、其它正在廣泛使用的或具可預期意義的臨床分類和分組。在研究過程中的臨床測量方法、步驟、程序、效應指標、或治療反應的基本數(shù)據(jù)。在試驗開始時伴發(fā)的疾病如腎病、糖尿病、心力衰竭等。有關(guān)的先前疾病和先前治療。在研究過程中變更劑量（包括口服避孕藥、替代激素療法）、同步治療是否仍在維持，在入選終止階段中止原治療

31、。可能影響藥物反應的其它因素（體重、腎素水平、抗體水平、代謝狀態(tài)）。其它可能影響試驗研究的有關(guān)變量（如飲酒、吸煙、特殊飲食）和婦女月經(jīng)狀況和最后經(jīng)期時間。除了提供試驗研究數(shù)據(jù)和信息圖表外，單個受試者的人口統(tǒng)計和基本數(shù)據(jù)，以及被剔除多中心試驗研究的所有受試者同服藥物都要在受試者列表中列出，見附錄16.2.4人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)。11.3 治療依從性的度量必須對每個受試者的治療順應性和體液中的藥物的濃度進行測量、分析、討論（根據(jù)不同時刻和治療組）并在16.2.5依從性血藥濃度數(shù)據(jù)中列表。11.4 有效性結(jié)果和受試者數(shù)據(jù)列表11.4.1 有效性分析在有效性分析中應對所有的效應指標的測量進行比較和分析，同時

32、對組中的每個受試者的情況進行效應性和安全性評估，以此為基礎建立有效性數(shù)據(jù)分析的依據(jù)。對持續(xù)性變量（如平均血壓或抑郁評分）和分類效應指標（如感染或治愈）的分析應同樣清晰，如果分類方法是新創(chuàng)立的（在統(tǒng)計計劃中不存在），則應闡明其應用依據(jù)，即使一個變量引起最初的注意（如一個血壓的研究，在某周的平臥血壓）其它適當?shù)臏y量（如立位血壓和特定時間的血壓）都要進行評估和分析，至少要簡單地評估，另外，效應指標的測量和評估時間，如果是多中心研究，應有每一個中心的數(shù)據(jù)測量、記錄和分析以顯示每處的結(jié)果，尤其是大的實驗站點。很多情況下，有效性和安全性的分析結(jié)果很難區(qū)分（如在致命性疾病的研究中出現(xiàn)死亡，應提供臨床和技術(shù)專

33、家的鑒定報告，以判斷與試驗用藥品有無邏輯關(guān)系），以上提到的原則同樣可用于重要的安全性測量。11.4.2 統(tǒng)計分析在統(tǒng)計計劃報告中，有關(guān)統(tǒng)計方法的詳細文件在附錄16.1.9有關(guān)統(tǒng)計分析計劃的文獻（附件）中已詳細闡述，重要的分析特征包括：特定的方法、統(tǒng)計人口的調(diào)整、基本的測量和求值、中途退出和丟失的數(shù)據(jù)處理、多種比較的調(diào)整、多中心研究的特殊分析、中期分析的調(diào)整、數(shù)據(jù)鎖定、盲態(tài)審核和數(shù)據(jù)統(tǒng)計評估等，尤其是在破盲后所有統(tǒng)計分析方法的改變均應給予指明和解釋。11.4.2.1 調(diào)節(jié)協(xié)方差在報告中應闡述入口統(tǒng)計或基線值的調(diào)整和測量選擇、同服藥物或其它協(xié)變或預后因素。調(diào)整的方法、分析的結(jié)果、應處理信息和數(shù)據(jù)的

34、一致性和均衡性、其它有助的分析等都應包括在有關(guān)統(tǒng)計分析處理方法的詳細文件中，如果在這些分析中使用的協(xié)變量和方法同草案中計劃的不同，必須解釋差異存在原因。已計劃的分析結(jié)果也應提供。11.4.2.2 退出或缺失數(shù)據(jù)的處理有許多因素可以影響試驗研究的進程和完成率，這些因素包括研究的時機、疾病的性質(zhì)、藥品的有效性和毒性、受試者的病情的衍變、受試者的心理和生理因素及其與藥品無關(guān)的因素。如果只根據(jù)完成研究的受試者而忽視那些中途退出的受試者所得出的結(jié)論往往會起誤導作用。雖然有時很難判斷是早期退出的影響還是主觀偏愛的誤導，理應盡可能發(fā)現(xiàn)其影響并做出判斷，在不同的時間階段檢查所觀察的受試者是在非常有益的，若有受

35、試者頻繁退出，而大多數(shù)受試者仍在觀察而整個藥物起作用的時段上進行重點分析，應用用于檢查這種不全資料的數(shù)學模型分析方法是大有裨益的。臨床試驗結(jié)果評估不應只評估那些完成研究的受試者，而應對全部受試者進行評估，并對中途退出者進行評估與分析，包括不同組別和不同劑量的中途退出的時間、不同時間的治療組的中途退出的比例均應描述。處理丟失資料的方法應給予描述，詳細的解釋應該包括如何估算、推算和潛在的設想等等。11.4.2.3 中期分析和數(shù)據(jù)監(jiān)控 在試驗研究過程中檢查和分析數(shù)據(jù)和信息，不管正規(guī)與否，均能導致分析偏向和增加I類錯誤機會，因此所有中期分析，無論次數(shù)多少、正規(guī)與否、參加人員和資料的監(jiān)測和控制、中期分析

36、的目的、分析的程序、對外盲態(tài)的控制、對試驗研究的影響等均應在方案和報告中一一闡明，并在附錄16.1.9有關(guān)統(tǒng)計學方法中提供，11.4.2.4 多中心臨床試驗多中心臨床試驗是目前新藥臨床試驗的一個趨勢，有可能涉及到多個中心和一個中心的多個分支（門診、社區(qū)和醫(yī)院），其收集的數(shù)據(jù)和信息作為整體來分析研究，各個中心的結(jié)果應分別加以分析和評估，合適的話，當中心受試者分析時具有潛在的臨床價值時，定量和定性分析中心治療之間的影響具有一定的臨床意義?？紤]到多中心研究過程中的一致性和均衡性，可能存在某些差異，受試者的特征、臨床試驗工作的背景、試驗研究的順應性、施加因素的控制差異和效應指標的沒定和測量的系統(tǒng)誤差等

37、，均應一一列舉和說明，并進行分析和評估。11.4.2.5 多重比較多重性隨著優(yōu)效性檢驗性試驗研究數(shù)目的增多，假陽性發(fā)現(xiàn)亦增加，在以下幾種情況下，統(tǒng)計分析應能反映對這種情況的分析和評估，并為減少I類錯誤而進行統(tǒng)計學調(diào)整或不作調(diào)整的解釋；多個試驗研究終點（結(jié)果的變量），對一個特定終點有多個分析方法，有多個不同的治療組，受試者被分層等。11.4.2.6 受試者的有效性“子集”對于研究中出現(xiàn)的因依從性差、失訪、己進入試驗而中途退出試驗或因其它原因而導致受試者丟失某些數(shù)據(jù)和信息所造成的影響應引起足夠的重視，同時應使用一個可利用的全部數(shù)據(jù)和信息進行統(tǒng)計分析和綜合評價（統(tǒng)計學、臨床試驗），并針對主要研究結(jié)論

38、和目的進行數(shù)據(jù)列表、數(shù)據(jù)評估、數(shù)據(jù)分類，數(shù)據(jù)統(tǒng)計和評估。 11.4.2.7 證明等效性的陽性對照研究 如果用一個有效性藥物對照來發(fā)現(xiàn)試驗產(chǎn)品產(chǎn)品活性藥物對照品之間的等效性（即差別小于特定值±10即在90110之間），分析方法應能顯示兩種藥物在試驗研究終點時的可靠差別，及這種差別與預定不可接受的最終值之間的關(guān)系。11.4.2.8 亞組檢查如果試驗研究樣本的大小允許，應檢查些重要的人口統(tǒng)計學或基線值等亞層狀態(tài)下不同尋常的指標效應，并列出其結(jié)果。如對年齡、性別、種族的作用比較，嚴重程度和預后之間的比較，若試驗樣本太小而不能支持一個非支持性研究，但能提出一些值得進一步研究的假說，或幫助進一步

39、完善已有的信息、受試者的樣本量、和劑量的選擇等給予相應的描述。如果已有的關(guān)于特定人群（亞層）中有不同效應的假說，這類假說及其評價應成為研究統(tǒng)計的重要部分。11.4.3 受試者反應數(shù)據(jù)列表除總的數(shù)據(jù)和信息表格、圖形外，個體的效應數(shù)據(jù)及相關(guān)研究信息應表達至表格、圖形中，一些權(quán)威管理部門要求所有的個人數(shù)據(jù)和信息記錄在報告表中。不同的研究、不同的藥物的分類，報告的內(nèi)容也不相同，并且申請人應決定（可能的話征求權(quán)威管理部門的意見）研究報告附錄部分的內(nèi)容。報告應說明為什么作為附錄，什么出現(xiàn)在進步的報告中，以及如果權(quán)威部門要求，說明申請上提供了什么。如果個研究中重要的效應指標的測定和評價（如血尿常規(guī)、肺功能、

40、心絞痛的頻率）是在一定時期或不一定時期上重復進行的，則報告中的數(shù)據(jù)和信息列表應包括每一個受試者的編號、重要的測量結(jié)果（包括基礎值）、測定的時間、特定時間給予的藥物劑量（有用的話使用mg/kg體重為單位）、依從性的測定、測定時的同步治療，如果除此之外，研究中尚有全或無的效應（抗菌治療的有效或失?。矐话ㄔ谄渲?，除重要的數(shù)據(jù)和信息外，表格中應有受試者是否包括在效能評價之中（及何種評價），提供受試者的依從性信息。重要的基礎性信息如年齡、性別、體重、疾病的分類及分級是非常有用的，基礎值常在效能評價中作為0時間的值。上述內(nèi)容應包括在附錄16.2.6個人效能的反應數(shù)據(jù)中，因為它提供了支持總結(jié)表的基本

41、數(shù)據(jù)，盡管一份概括性表格能夠用于問題的回顧研究，但很不可行和可靠，最好采用有針對性的更強的表達方式，如果有很多個數(shù)據(jù)時提供每一個受試者的數(shù)據(jù)表（如某次訪問時的血壓值及其處理信息）并把每一個人的情況用一行或幾行總結(jié)，是大有裨益的。11.4.4 藥物劑量，藥物濃度及與反應關(guān)系藥品劑量（血藥濃度）的設計以及由此產(chǎn)生的治療效應即藥效作用研究是II期臨床試驗的一個重要內(nèi)容，也是試驗研究過程中的一個重要環(huán)節(jié)，以驗證試驗藥品的劑量一效應關(guān)系，為下步臨床試驗提供設計依據(jù)、數(shù)據(jù)和信息，在此進程中應提供受試者個人劑量數(shù)據(jù)列表，以發(fā)現(xiàn)可提供的任何信息，檢驗量效關(guān)系時，劑量應以mgkg體重或mgm2體表面積的方式來計

42、算可能更有用。血藥濃度信息，在試驗研究過程中測定值亦應列表計入，同藥代動力學非臨床試驗結(jié)果進行比較分析，并盡可能與藥效學建立聯(lián)系，以資研究。探索量效關(guān)系是臨床試驗的一個重要內(nèi)容，也是評估新藥安全性、經(jīng)濟性、風險利益比的個重要指標。11.4.5 藥物一藥物和藥物疾病相互作用在描述藥物藥效尤其是量效關(guān)系的同時，在試驗研究過程中應根據(jù)文獻記載和非臨床試驗的信息，進行藥物藥物間藥物疾病間關(guān)系的研究與評估。即在小規(guī)模，小范圍的試驗研究為后續(xù)的大規(guī)模、適應癥的試驗研究提供數(shù)據(jù)和信息支持，即在藥物的合并（針對合并癥或單一適應癥）應用過程中的效應指標的測量、分析、判定和評估，以決定試驗用藥品與合并用藥之間，與

43、適應癥疾病之間的量效、時效關(guān)系。11.4.6 按受試者列出數(shù)據(jù)當受試者個人數(shù)據(jù)能通過個人列表方式表達，通過其它方式如圖形的方式來構(gòu)成受試者個人數(shù)據(jù)和信息資料對數(shù)據(jù)和信息的分析是大有幫助的，如血藥濃度和時間的關(guān)系；劑量和療效的關(guān)系；發(fā)生某種特定不良事件的時間等，但當以平均數(shù)據(jù)為基礎進行的研究分析時，其意義不大，在個人效應評價是研究至關(guān)重要的部分時，是極有幫助的。11.4.7 有效性結(jié)論新藥的有效性是試驗用藥品的一個重要特質(zhì)，應該給予精確的描述和分析（臨床試驗、生物統(tǒng)計學、專業(yè)性分析），要考慮到主要試驗終點和次要研究終點以及不同統(tǒng)計分析方法和探索性分析結(jié)果，應善于獲得和發(fā)現(xiàn)那些非預期和潛在的有效性

44、結(jié)論。12 安全性評價對安全性數(shù)據(jù)的分析應在三個水平加以考慮，首先必須確定暴露的程度（劑量、用藥時間、受試者的數(shù)量）來決定研究在多大程度上評價安全性。其次常見的不良反應、實驗室檢查結(jié)果改變等應被確認，通過合理的分類、各治療組、不良反應發(fā)生的時間、同年齡人群發(fā)生不良發(fā)應的時間和劑量關(guān)系等，合理的分析出那些可能影響不良反應或事件發(fā)生的頻率的因素，如時間依賴性、與人口統(tǒng)計學因素的聯(lián)系、與劑量和藥物濃度的聯(lián)系等，最后，通過對那些因不良反應而退出研究或已死亡的受試者進行分析來發(fā)現(xiàn)危重不良反和其它重要的未預期的不良反應，其有關(guān)標準請參照不良事件隨訪、記錄和報告的SOP。12.1 暴露程度試驗用藥品或觀察產(chǎn)

45、品的暴露程度應包括受試者的數(shù)量、暴露時間的長度、暴露的劑量等幾個方面。時間長度：任何劑量下的暴露時間長度可通過一個中值或平均數(shù)據(jù)來表達，但若列出每一個暴露時間下的受試者數(shù)目，如將時間分為1天以下，2天至1周，1周以上至1個月，1個月至6個月等，每一個不同暴露時間的受試者可根據(jù)年齡、性別和種族進步分組，或通過其它形式分組如疾?。ㄈ绮皇且环N疾病）、疾病的嚴重程度等。劑量：在此節(jié)中應列出中值、平均使用劑量、暴露于特定的每日劑量下的受試者數(shù)目、每日劑量中的最大劑量、暴露最長時間的劑量和平均每日劑量。提供組合的劑量時間信息是有益的，如在個普通的劑量、最大劑量或最大推薦劑量下有定的暴露時間（少一個月）的受

46、試者數(shù)，對于一些具有蓄積性能的藥品或緩釋試驗藥品累積劑量是極其重要的，且可以年齡、性別、種族或其它情況進行分組。藥物濃度：如果可能，提供藥物濃度數(shù)據(jù)（如某一事件發(fā)生時的濃度、最高血藥濃曲線下面積）來明確其與不良反應及其實驗室結(jié)果間的相互關(guān)系，這里假定了至少接受了一個劑量治療的受試者的安全性分析。12.2 不良事件12.2.1 不良事件的簡述 研究中所有不良事件均應有敘述性說明，并有詳細的列表及分析。在這些表格及分析中，與試驗藥物及對照研究有關(guān)的事件均應給予說明。12.2.2 不良事件總表一張從治療開始的不良事件（含可能的與原有的或伴隨的疾病有關(guān)的事件，除非權(quán)威性結(jié)論認定事件只與疾病有關(guān)）均應總

47、結(jié)于表內(nèi)，表格中應包括危重的不良反應的生命體征和任何實驗室檢查結(jié)果的改變以及其它未預期的不良事件。因此確定一張TESS（危重癥狀、體征處理）表格，表格內(nèi)應包括每一個不良事件、每一個治療組出現(xiàn)此事件的受試者數(shù)目及發(fā)生率，如治療為周期性的（腫瘤化療），應據(jù)周期列出每個周期中出現(xiàn)不良事件情況，不良事件應根據(jù)系統(tǒng)分組，每一個不良事件被歸類于各個不同的嚴重性范疇（輕、中、重度）。而有關(guān)不良事件的分級標準、與試驗研究用藥因果關(guān)系判定標準應在試驗研究方案中列出。不良事件列表：表1.1 受試者數(shù)和發(fā)生率組別X（或Y） N=輕度中度重度總計 合計RNRRNRRNRRNRR+NR器官系統(tǒng)A事件16（）3（）3（）

48、1（）3（）1（）N2N4N5N38N51N16N6N15N9N35N29N27N18N19事件2注：R相關(guān)； NR與試驗藥品無關(guān)；N代表受試者編號； 在表達不良事件時，即要對不同類型的不良事件進行適當分類、分析、判定與試驗藥物的關(guān)系，同時又要澄清研究使用的術(shù)語，并對此進行歸類，來保證明確的真正的發(fā)生率，因此理應配備一本標準的不良事件反應辭典。 12.2.3 不良事件分析采用“肩比肩”比較法進行不良事件的分析是目前比較常用的分析方法，此種方法的要點是對于治療組和對照組之間的比較是將事件的嚴重程度與邏輯關(guān)系分類方法相結(jié)合，得到一種更簡單有效的分析方法。如研究的樣本大小與試驗計劃許可，可將一個藥物

49、有關(guān)的常見不良反應與可能影響因素的關(guān)系其因素包括：劑量（或按體重、面積換算成）、給藥途徑與方法、治療持續(xù)的時間、總劑量、人口因素、肝腎功能、血藥濃度等，在試驗研究樣本量大小許可的情況下，可在一個完整的安全性研究中完成其評價分析。 有一點值得注意，并非每一個試驗研究的不良事件評價都要通過統(tǒng)計學評價分析，對數(shù)據(jù)的初步觀察可能就會發(fā)現(xiàn)不少其與人口統(tǒng)計學和其它基線值特征有關(guān)的因素，如樣本量太小，僅僅與對照組進行數(shù)據(jù)比較便可。12.2.4 不良事件詳細列表（按研究人員和治療組）其列表內(nèi)容如下：受試者的編號年齡、種族、性別、體重、身高；CRF表的位置； 不良事件名稱；不良事件的持續(xù)時間；嚴重程度（輕、中、

50、重度）；危重性（危重的或非危重的）；處理措施（沒有、減量、停止治療、其它特殊治療）； 結(jié)果（CIOMS）；嚴重程度與邏輯關(guān)系（有或無）；發(fā)生的日期或臨床上發(fā)現(xiàn)的日期；不良事件的發(fā)生與藥物最后一次給藥之間的時間間隔；發(fā)生不良事件時的治療或最近的治療措施；發(fā)生不良事件時的試驗藥品的試驗品的絕對量（mgkgmgm2）；發(fā)生不良事件時的血藥濃度；研究時的合并治療；12.3 死亡、其它嚴重不良事件，其它有意義的不良事件列表12.3.1 死亡、其它嚴重不良事件，其它有意義的不良事件列表12.3.1.1 死亡同12.2.2中列表，但應注意最終的解剖學診斷和最終診斷；并判斷與試驗藥品的邏輯關(guān)系。12.3.1.

51、2 其它嚴重不良事件所有危重不良事件（不是死亡，但與死亡有關(guān)或可能發(fā)展成為死亡）均應在14.3.2中列出，列出的內(nèi)容亦應包括可被認為是危重不良事件的實驗室檢查異常、生命體征異常及異常的體檢結(jié)果。12.3.1.3 其它有意義的不良事件其它的不良事件是指血液學或其它實驗室檢查的異常，及任何需要處理的不良反應，如需要停止治療、減量或增加其它治療，且排除了危重不良事件，應列于14.3.2中。12.3.2 死亡、其它嚴重不良事件，其它有意義的不良事件的描述對于死亡、其它危重不良事件和其它有重要意義的不良事件均應有簡短的描述和解釋，根據(jù)其數(shù)量和類別在14.3.3中詳細列表說明，其內(nèi)容應包括：事件的性質(zhì)與嚴重程度、造成事件的臨床過程、與最后一次給藥的時間的關(guān)系、有關(guān)試驗室檢查指標的異常、是否及時停藥、處理措施、死亡后有重要意義的發(fā)現(xiàn)、觀察者與研究者對于事件的邏輯關(guān)系觀點。另外還應包括