晚期結(jié)直腸癌治療

1、會計學(xué)1晚期結(jié)直腸癌治療晚期結(jié)直腸癌治療隨隨機(jī)機(jī)N=109FOLFIRIN=111FOLFOX6FOLFOX6FOLFIRI直到進(jìn)展直到進(jìn)展直到進(jìn)展直到進(jìn)展直到進(jìn)展直到進(jìn)展直到進(jìn)展直到進(jìn)展 Tournigand et al. J Clin Oncol J. 2004;22:229-237A組組B組組研究設(shè)計研究設(shè)計2 h2 hL Folinic Acid200 mg/m25FU CIV 2,400 to 3,000 mg/m2Irinotecan180 mg/m22 h46 hBolus 5FU 400 mg/m2Bolus 5FU 400 mg/m2L Folinic Acid200 mg/

2、m25FU CIV 2,400 to 3,000 mg/m2Oxaliplatin100 mg/m22 h46 hTournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22, Jan 15.Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237.A組組FOLFIRI-FOLFOXn = 109 n=81 B組組FOLFOX-FOLFIRIn = 111 n=69中位第二無進(jìn)展生存中位第二無進(jìn)展生存14.2月月10.9月月中位一線無進(jìn)展生存中位一線無進(jìn)展生存 8.5月月8.0月月中位二線無進(jìn)展生存中位二線無進(jìn)展生存 2.5月月一線緩解率

3、一線緩解率二線緩解率二線緩解率56 % 54 %4 %接受二線化療的比例接受二線化療的比例7462中位總生存中位總生存21.5月月20.6月月A組組FOLFIRI-FOLFOXB組組FOLFOX-FOLFIRI一線治療后一線治療后PS 改善改善35%33%體重增加體重增加 5% 35%*P=0.0523%二線治療后二線治療后PS改善改善26%35%體重增加體重增加 5%9%6%Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22, 229-237A組組B組組FOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRI中位治療周期數(shù)中位治療周期數(shù)13 (1-43)8 (2-23

4、)12 (1-38)6 (1-33)總體總體3/4度不良反應(yīng)度不良反應(yīng)53%49%74%*44%60天死亡率天死亡率4%4%3%3%由于不良反應(yīng)導(dǎo)致由于不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥停藥6%12%11%1%Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22, 229237P=0.001一線化療的不良反應(yīng)一線化療的不良反應(yīng)Arm AFOLFIRI-FOLFOXn = 110Arm BFOLFOX-FOLFIRIn = 1103/4級腹瀉級腹瀉14%11%3級神經(jīng)毒性級神經(jīng)毒性0%34%*3/4級中性粒細(xì)胞減少級中性粒細(xì)胞減少24%44%*血小板減少血小板減少0%5%*粒缺性發(fā)熱粒缺

5、性發(fā)熱7%*0%3/4級粘膜炎級粘膜炎10%*1%3/4級惡心級惡心13%*3%Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22, Jan 15.*P .05.在晚期結(jié)直腸癌患者中，在晚期結(jié)直腸癌患者中，首先應(yīng)用首先應(yīng)用FOLFIRI具有具有SOS優(yōu)勢優(yōu)勢:更長的二線化療后無進(jìn)展生存時間更長的二線化療后無進(jìn)展生存時間(14.2月月vs.10.9月月) 更長的總生存時間更長的總生存時間(21.5月月)更多的病人接受二線化療更多的病人接受二線化療(74% vs.62%)更高的二線化療方案的緩解率更高的二線化療方案的緩解率(15% vs.4%)明顯更低的總體明顯更低的總

6、體3-4度不良反應(yīng)發(fā)生率度不良反應(yīng)發(fā)生率(53% vs.74% p=0.001)腹瀉的發(fā)生率腹瀉的發(fā)生率(14% vs.11%)與一線應(yīng)用與一線應(yīng)用FOLFOX方案無明顯差異方案無明顯差異較少的病人由于毒性而中斷治療較少的病人由于毒性而中斷治療(6% vs.11%)大量病人在生活質(zhì)量上得到改善，臨床明顯體重增加大量病人在生活質(zhì)量上得到改善，臨床明顯體重增加(35% vs.23% p=0.05)Survival生存生存Opportunity機(jī)會機(jī)會Safety安全安全Celecoxib400 mg bid晚期結(jié)直腸癌晚期結(jié)直腸癌一線治療一線治療N=430PlaceboArm A FOLFIRIu

7、Irinotecan: 180 mg/m2 (D1) uLV: 400 mg/m2 over 2 h (D1)u5-FU: 400 mg/m2 (bolus) (D1)u5-FU: 2400 mg/m2 (46-h infusion) (D1) uq2wksArm B mIFLuIrinotecan: 125 mg/m2 (D1, 8) u5FU: 500 mg/m2 (bolus) (D1, 8)uLV: 20 mg/m2 (D1, 8) uq3wksArm C CapeIRIuIrinotecan: 250 mg/m2 (D1)uCapecitabine: 1,000 mg/m2 bid

8、(D1-14) uq3wksDana-Farber, Fuchs CS, et al. J clin Oncol, 2007; 25: 4779-86Arm A FOLFIRIuIrinotecan: 180 mg/m2 (D1)uLV: 400 mg/m2 over 2 hr (D1)u5-FU: 400 mg/m2 (bolus) (D1)u5-FU: 2,400 mg/m2 (46-hr infusion) (D1)uq2wksArm B mIFLuIrinotecan: 125 mg/m2 (D1, 8) u5FU: 500 mg/m2 (D1, 8) uLV: 20 mg/m2 (D

9、1, 8) uq3wks1st-line mCRCN=117Period 1, no BEVPeriod 2, + BEVEfficacyFOLFIRIN=144mlFLN=141CaplriN=145FOLFIRIN=57mlFLN=60RR(%)4743395853PFS (mo)7.65.9 (p=0.004)5.8 (P=0.015)11.28.3 (P=NS)OS (mo)23.117.6 (P=NS)18.9 (P=NS)2819.2 (P=0.037) 生存期（月）生存期（月） 生存患者的比例生存患者的比例19.228.0中位隨訪中位隨訪34.4個月，個月，F(xiàn)OLFIRI+Bev

10、組患者的總生存期顯著優(yōu)于組患者的總生存期顯著優(yōu)于mIFL+Bev組患者，組患者，28.0個月個月 vs 19.2個月（個月（P=0.037）。）。FOLFIRI+Bev組和組和mIFL+Bev組患者的組患者的1年生存率分別為年生存率分別為87%和和61%。C. Fuchs et al. J Clin Oncol. 2008;26:689-90 Irinotecan (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-h continuous infusion)+ LV (every 2 weeks) + Cetuximab (IV 40

11、0 mg/m2 on day 1,then 250 mg/m2 weekly)Irinotecan (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-h continuous infusion) + LV (every 2 weeks)N=611 N=610 n 研究終點主要終點: PFS次要終點: 總生存,緩解率，有效時間，安全性，生活質(zhì)量n 樣本量: 189 中心， 1,221例患者 Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000)587 例患者進(jìn)行例患者進(jìn)行 KRAS 表達(dá)狀態(tài)

12、檢測表達(dá)狀態(tài)檢測540 (45%) 例患者例患者: KRAS 檢測可評估檢測可評估348 (64.4%) KRAS 野生型野生型192 (35.6%) KRAS 突變型突變型Group A: 105 (54.7%)Group B: 87 (45.3%)1198 例患者例患者(ITT)Group A: 172 (49.4%)Group B: 176 (50.6%)FOLFIRIFOLFIRI + CetuximabITT人群KRAS野生型KRAS突變型FOLFIRICetuximab+ FOLFIRIFOLFIRICetuximab + FOLFIRIFOLFIRICetuximab + FOL

13、FIRI患者數(shù)59959917617287105ORR (%)394743594036p = 0.0038p = 0.0025p=0.46PFS (months)8.08.98.79.98.17.6HR0.850.681.07 p = 0.048p = 0.017p=0.75KRAS 突變率 35.6%（192/540）PFS and Response Rates by KRAS Mutation StatusBokemeyer C, et al. ASCO 2008. Abstract 4000 ; C. Allegra et. al., J Clin Oncol 27: 1, 2009;

14、2009 ESMO abstract:6077KRAS statusCetuximab +chemoChemo aloneP valuePFS in CRYSTALWide-type9.98.70.017Mutant7.68.10.47OS in CRYSTALWide-type23.5200.0094PFS in OPUSWide-type7.77.20.016Mutant5.58.60.0192OS in OPUSWide-type22.818.50.3854與與Erbitux聯(lián)合的理想方案是聯(lián)合的理想方案是FOLFIRIConclusion:FOLFIRI does not harm K

15、RAS Mutant tumor patients (p=0.47) ;FOLFOX may harm KRAS Mutant tumor patients (p=0.0192)FOLFIRI significantly improve OS; FOLFOX canntFOLFIRI should be agent of choice in all including KRAS-unknown patients FOLFOX + cetuximabFOLFIRI + cetuximabFOLFOX + bevacizumabFOLFIRI + bevacizumabBICC-C period

16、254% vs 47%(period 1 & 2 )N1696638% (vs 38%) CRYSTAL(WT) *59% (vs 43%)OPUS(WT)*61% (vs 37%)MRC COIN(WT)59%(vs 50%)FOLFOX/FOLFIRI聯(lián)合靶向藥物一線治療聯(lián)合靶向藥物一線治療mCRC的臨床研究結(jié)果的臨床研究結(jié)果（Response Rates）FOLFOX + cetuximabFOLFIRI + cetuximabFOLFOX + bevacizumabFOLFIRI + bevacizmabBICC-C period 211.2 m vs 7.6 m(period

17、 1 & 2 )P=?N169669.4 mo (vs 8.0)P0.0023CRYSTAL8.9 mo (vs 8.0)p= 0.0479OPUS7.2 mo (vs 7.2 mo)P=NSMRC COIN(WT)8.6mo(vs 8.6 mo)P=0.60FOLFOX/FOLFIRI聯(lián)合靶向藥物一線治療聯(lián)合靶向藥物一線治療mCRC的臨床研究結(jié)果的臨床研究結(jié)果（PFS）FOLFOX + cetuximabFOLFIRI + cetuximabFOLFOX + bevacizumabFOLFIRI + bevacizmabBICC-C period 228 m vs 23.1 m(pe

18、riod 1 & 2 )P=?N1696621.3 mo (vs 19.9)P0.0769CRYSTAL23.5 mo (vs 20.0)p= 0.0094OPUS22.8 mo (vs 18.5 mo)P=0.3854MRC COIN(WT)17.9mo(vs 17.0 mo)P=1.038FOLFOX/FOLFIRI聯(lián)合靶向藥物一線治療聯(lián)合靶向藥物一線治療mCRC的臨床研究結(jié)果的臨床研究結(jié)果（OS）A組組FOLFIRI-FOLFOXB組組FOLFOX-FOLFIRI一線治療后一線治療后PS 改善改善35%33%體重增加體重增加 5% 35%*P=0.0523%二線治療后二線治療后P

19、S改善改善26%35%體重增加體重增加 5%9%6%Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22, 229-237一線化療的不良反應(yīng)一線化療的不良反應(yīng)Arm AFOLFIRI-FOLFOXn = 110Arm BFOLFOX-FOLFIRIn = 1103/4級腹瀉級腹瀉14%11%3級神經(jīng)毒性級神經(jīng)毒性0%34%*3/4級中性粒細(xì)胞減少級中性粒細(xì)胞減少24%44%*血小板減少血小板減少0%5%*粒缺性發(fā)熱粒缺性發(fā)熱7%*0%3/4級粘膜炎級粘膜炎10%*1%3/4級惡心級惡心13%*3%Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22, Jan 15.*P .05.Celecoxib400 mg bid晚期結(jié)直腸癌晚期結(jié)直腸癌一線治療一線治療N=430PlaceboArm