過渡金屬催化的 C-H 鍵活化C-C 鍵偶聯(lián)反【推薦論文】 .doc

1、.過渡金屬催化的 C-H 鍵活化/C-C 鍵偶聯(lián)反應(yīng)楊曉燕1,2，賴文勇1，黃維15（1. 有機電子與信息顯示國家重點實驗室培育基地，南京郵電大學(xué)，信息材料與納米技術(shù)研究院, 南京210023；2. 內(nèi)蒙古大學(xué)，化學(xué)化工學(xué)院，呼和浩特 010021）摘要：過渡金屬催化 C-H 鍵活化/C-C 鍵偶聯(lián)反應(yīng)是當(dāng)前有機合成的熱點之一，已經(jīng)成為有機合成中構(gòu)建 C-C 鍵的強大工具，能夠高選擇性、高效合成具有特殊精細(xì)骨架結(jié)構(gòu)的化合10物。目前最常用的催化劑是鈀（Pd）、釕（Ru）和銠（Rh）絡(luò)合物，此外，廉價、易得、 具有獨特催化性能的 Fe、Co 等絡(luò)合物也引起了越來越多的關(guān)注。對過渡金屬催化 C-H

2、 鍵 活化/C-C 鍵偶聯(lián)反應(yīng)的最新研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。關(guān)鍵詞：C-H 鍵活化、C-C 鍵偶聯(lián)反應(yīng)、過渡金屬中圖分類號：O643.32; TQ426.815Transition Metal Catalyzed C-H Activation/C-C CouplingReactionsYANG Xiao-Yan1,2, LAI Wen-Yong1, HUANG Wei1(1. Key Laboratory for Organic Electronics & Information Displays (KLOEID) and Institute of Advanced20Materials,

3、 Nanjing University of Posts & Telecommunications, 9 Wenyuan Road, Nanjing 210023, China;2. Inner Mongolia University, Hohhot 010021, China)Abstract: Transition metal catalyzed C-H activation/C-C coupling reactions, among the most popularprocesses in modern organic synthesis, have emerged as a p

4、owerful tool for making C-C bonds, allowing access to unconventional and more elaborated structural backbones with high selectivity and25efficiency. In the field of C-C bond formation via C-H activation, several catalytic reactions have recently been developed, mainly involving complexes of low-vale

5、nt transition metals such as palladium (Pd), ruthenium (Ru), and rhodium (Rh). Futhermore, the first-row transition metal catalysts, such asiron (Fe) and cobalt (Co) complexes, have drawn much attention recently as a result of their readyavailability, low cost, relatively low toxicity, and unique ca

6、talytic abilities. The recent advances made30in this field have been briefly summrized.Key words:C-H activation; C-C coupling reactions; transition metal0引言過渡金屬催化的 C-H 鍵活化/C-C 鍵偶聯(lián)反應(yīng)因其原子經(jīng)濟性和高合成效率而備受有機35合成工作者的關(guān)注，已經(jīng)成為有機合成中構(gòu)建 C-C 鍵的強大工具，能夠高選擇性、高效合 成具有特殊精細(xì)骨架結(jié)構(gòu)的化合物。1-4通常認(rèn)為只有極其惰性的烷烴需要活化，事實上， 對于 C-H 酸性底物，將通

7、常的堿性反應(yīng)條件改為過渡金屬催化的合成方法會更為有效。5 使用強有機金屬堿活化弱酸性 C-H 鍵時涉及到按照化學(xué)計量的金屬化反應(yīng)，若使用催化劑 就能在溫和、中性條件下催化偶聯(lián)反應(yīng)，對于在常規(guī)條件下缺乏選擇性，或者對堿敏感的官40能團，這種方法尤為重要?；痦椖浚焊叩葘W(xué)校博士學(xué)科點專項科研基金資助課題（20093223120004）、國家自然科學(xué)基金（20904024,61106036）、江蘇省自然科學(xué)基金(BK2011760)、南京郵電大學(xué)攀登計劃（NY210016, NY211124）和江蘇 省青藍(lán)工程項目資助。作者簡介：楊曉燕（1987），女，有機光電子學(xué)通信聯(lián)系人：賴文勇（1980），男

8、，教授，有機光電子學(xué). E-mail: iamwylai*;過渡金屬催化的 C-H 鍵活化/C-C 鍵偶聯(lián)反應(yīng)的實例越來越多，經(jīng)濟、高效和雅致的制備方法得到了發(fā)展，最近已經(jīng)發(fā)展了幾個催化反應(yīng)，主要涉及到低價過渡金屬，比如 Pd， Rh 和 Ru。6目前鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)技術(shù)已在全球科研、醫(yī)藥生產(chǎn)和電子工業(yè)等領(lǐng)域得到廣 泛的應(yīng)用。此外，廉價、易得、具有獨特催化性能的 Fe、Co 絡(luò)合物也引起了越來越多的關(guān)45注。由于一個有機化合物分子中通常含有多個鍵解離能相近的 C-H 鍵，如何實現(xiàn) C-H 鍵的 選擇性活化及功能化就成了非常具有挑戰(zhàn)性的問題。一般地，可以從三方面著手以實現(xiàn)對 C-H 鍵選擇性活化

9、及功能化：底物定位基、底物電子效應(yīng)以及催化劑。本文綜述了最近幾年報道的過渡金屬催化 C-H 鍵活化/C-C 鍵偶聯(lián)的反應(yīng)，主要涉及到 三類反應(yīng)類型：C-H 鍵與芳基或烷基鹵化物（或擬鹵化物）的交叉偶聯(lián)反應(yīng)、C-H 鍵之間的50交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)、C-H 鍵與金屬有機化合物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。7第一部分中，講到 C(sp2)-H 鍵的活化，重點講述 C(sp2)-H 的烯基化和芳基化。第二部分中，講到 C(sp3)-H 鍵的活化。 第三部分簡要介紹了 C(sp)-H 鍵的活化。第四部分為結(jié)語。1C(sp2)-H 鍵的功能化1.1C(sp2)-H 鍵與有機鹵化物(或擬鹵化物)的偶聯(lián)反應(yīng)55這一部分主要涉

10、及到 Pd 催化的鹵代芳烴、鹵代烷烴與烯烴的 Heck 偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)通 式如圖 1 所示。H RX + BasePd R+ Base-HXR = 1-alkenyl, a llylic, benzyl, 1-alkynyl, arylX = OT f, Br, I, I+Ph , SO2Cl, COCl, etc.圖 1 經(jīng)典的 Heck 反應(yīng)Fig. 1 The classic Heck reaction60過去 30 年報道的芳溴、芳碘與烯烴的 Heck 反應(yīng)絕大部分具有相當(dāng)好的反應(yīng)活性和區(qū) 域選擇性。對于便宜易得、廣泛使用的芳氯，雖然發(fā)展了一些 Heck 反應(yīng)催化劑，包括帶富 電子有機

11、磷配體的 Pd 絡(luò)合物、N-雜環(huán)卡賓（NHC）、Pd 螯合物和 Pd 納米顆粒，但是這類 催化劑僅適用于中性和活化的烯烴，比如，苯乙烯和丙烯酸酯。對于富電子或惰性烯烴，比65如烯醇醚和烯酰胺，通常情況下活性不高，得到 -和 -芳基化的混合產(chǎn)物，如圖 2 所示。Cl Pd-L iga ndOR'OR'R + OR' R + R 圖 2 Pd 催化下烯醇醚與芳氯發(fā)生 Heck 芳基化反應(yīng)Fig. 2 Pd-catalyzed Heck arylation of enol ethers with aryl chlorides70人們發(fā)現(xiàn)富電子的烯烴、帶雙齒配體的 Pd 催化劑

12、、氫鍵給體有利于 -芳基化產(chǎn)物的形成。Xiao 等使用 Pd(dppp)（dppp=雙（二苯基膦）丙烷）為催化劑，HNEt3BF4為氫鍵給 體添加劑，發(fā)現(xiàn)丁基乙烯醚能與芳氯發(fā)生 -芳基化反應(yīng)（圖 3 (a)）。8Larhed 等使用富電子 的雙（二異丙基膦）丙烷（dippp）為配體，在水中也能發(fā)生類似反應(yīng)（圖 3 (b)）。9然而， 這兩個催化體系只適用于帶有拉電子取代基的芳氯，用于電中性或富電子芳氯時效果卻不75好。Xiao 等發(fā)現(xiàn)以乙二醇為溶劑時，Pd(dppp)能催化富電子烯烴與富電子或缺電子的芳氯發(fā) 生 Heck 芳基化反應(yīng)，從而有效地解決了這一問題（圖 3 (c)）。101 ) Pd

13、(OAc)2 (4 mol %), dppp (8 mol %) ClEt3N (1.5 eq uiv), HNEt3BF4 (1.5 equiv)DMF, 135, 36 hO R Yield ( %)(a)R+OBu2) H3ORCOCH395CN83CO2CH390O R Yield ( %)1) Pd(dipp p)2 (5 mol %), K2CO3 (3.0 equiv) ClH2O, 130 , MW 90 minCO CH3 89CO Ph 46(b)R+ OOH2) H OR OCH3 3331) Pd (OAc)2 (1 mo l %)Cl4-MeO -dppp (1.5

14、mol %)CH3 15O R Yield(%)(c)R+OBuKOH (1.5 e quiv), EG, 145 , 10 h2) H3ORCOCH3 90CN 73OCH3 88圖 3 Pd 催化下烯醇醚與芳氯發(fā)生 -芳基化反應(yīng)CH3 87Fig. 3 Pd-catalyzed -arylation of enol ethers with aryl chlorides80Skrydstrup 等以 Ni(COD)2 和雙（二苯基膦）二茂鐵（dppf）為催化體系，在三級胺 Cy2NMe存在下，實現(xiàn)了芳基三氟甲磺酸酯與烷基乙烯醚的區(qū)域選擇性偶聯(lián)（圖 4）。11總體來說， 對于富電子和缺電子芳烴

15、，反應(yīng)具有好的官能團兼容性，得到的芳基烯基醚經(jīng) 6 M HCl 室溫 下處理 1 h，得到芳基甲基酮，產(chǎn)率較高。OTfR +On-Bu85O1) Ni(COD)2 (5 mol %), dppf (5 mol %) Cy2 NMe ( 3 equiv), dioxane, 1 00 R2) HCl (6 M ), rt, 1 h圖 4 Ni 催化下芳基三氟甲磺酸酯與丁基乙烯醚發(fā)生 Heck 反應(yīng)Fig. 4 Ni-catalyzed Heck reaction of aryl triflate and butyl vinyl ether此外，Beller 等報道了以芳鹵或芳基三氟甲磺酸酯、苯乙

16、烯、CO 等三種成分為反應(yīng)物90的羰基化 Heck 反應(yīng)，用于制備查耳酮。12隨后進(jìn)一步優(yōu)化條件，制備了 1-芳基-3-烷氧基丙 酮。13目前，鹵代烷烴與烯烴的 Heck 反應(yīng)例子不多，這是由于通常情況下，sp3 雜化的鹵代烷 不容易與低價過渡金屬發(fā)生氧化加成，此外，反應(yīng)中烷基 Pd 中間體容易發(fā)生 -H 消除。Fu 等曾于 2007 年報道了 Pd 催化分子內(nèi)烷基-Heck 反應(yīng)，但是這一反應(yīng)僅限于使用伯鹵代烷和95端基烯烴作為底物合成環(huán)戊烯。14Alexanian 等報道了在 Pd(PPh3)4 催化下碘代烷與烯烴發(fā)生 分子內(nèi) Heck 反應(yīng)，反應(yīng)適用于一級、二級鹵代烷以及取代烯烴（圖 5

17、 (a)）。初步研究表明， 該反應(yīng)也適用于分子間的烷基-Heck 反應(yīng)（圖 5 (b)）。15(a)4 ( MeO) C6H4I Pd(PPh3)4 (10 m ol %)i-Pr 2EtN (2 e qu iv )CO (5 0 atm) PhMe , 13 0 , 12 h4 (MeO)C6H48 6% yie ld(b)RPd(PPh3)4 (1 0 mol %) Cy2MeN (2 e quiv )+I Ph H, 130 , 4 h1.0 equ iv 2.0 equ ivR = HR = C(O )MeR = CH2OHRyield: 55%60 %51 %100圖 5 Pd 催化

18、下的分子內(nèi)（a）和分子間（b）烷基-Heck 反應(yīng)Fig. 5 Intramolecular (a) and intermolecular (b) variant of the palladium-catalyzed alkyl-Heck-type reaction也可以選擇其它過渡金屬催化劑實現(xiàn)烷基-Heck 反應(yīng)。已經(jīng)報道有 Co 催化劑和二茂鈦105催化劑，但是反應(yīng)中使用超出化學(xué)計量的高反應(yīng)性的烷基鎂試劑作為堿，也限制了反應(yīng)的潛在應(yīng)用。Lei 等報道了 Ni 催化的二級、三級 -羰基鹵代烷與烯烴的偶聯(lián)反應(yīng)以構(gòu)建 -烯基 羰基化合物（圖 6）。16取代的苯乙烯和二芳基乙烯均適用于這一反應(yīng)。

19、RR2Ni(PPh3)4 (5 mo l %)R1 R21 R3 R3Ar+BrOEtOdppp (6 mo l %)ArK3PO4 (2 equiv)toluene , 60-100 ¡æ, 16 hOEtOR1 = H or Ar, R2 = alkyl, R3 = H or CH3圖 6 Ni 催化下二級和三級 -羰基溴代烷發(fā)生 Heck 烯基化反應(yīng)Fig. 6 Ni-catalyzed Heck-type alkenylation to secondary and tertiary -carbonyl alkyl bromides110Carreira 等以 1 或

20、 2 自由基前驅(qū)體作為催化劑，在可見光照射下，以有機胺為堿，烷基碘與烯烴發(fā)生分子內(nèi) Heck 偶聯(lián)反應(yīng)（圖 7）。17反應(yīng) 16 h 后，底物轉(zhuǎn)化率達(dá)到 95%，得到 環(huán)化產(chǎn)物和消除產(chǎn)物的比值為 5:1。BnO 2Ccatalyst (15 mol %)BnO2C BnO 2CROMe H O NNiPr2NEt (1.5 equiv) IMe N Co MeNblue LEDs +CH3CN, RT, 16 hBn = benzylO H O NMe1: R = Sn Ph2: R = i Pr115圖 7 Co 催化下的 Heck 型環(huán)化反應(yīng)Fig. 7 Co-catalyzed Heck

21、-type cyclization120吡啶環(huán)是最重要的雜環(huán)之一，在很多的天然產(chǎn)物、藥物、材料、配體中都存在。通過吡啶 C-H 鍵功能化實現(xiàn)含吡啶化合物的短路徑制備引起了人們的關(guān)注。Yu 等報道了 Pd 催化 含酰胺定位基的吡啶 C(3)-H 芳基化，但是底物范圍受限（圖 8 (a)）。18 隨后，Yu 等用 Pd 和雙齒配體 1,10-鄰二氮雜菲首次實現(xiàn)了無定位基吡啶的 C-3 選擇性芳基化（圖 8 (b)），能 快速合成一類重要的、常見的具有生物活性的化合物 3-芳基吡啶和 3-芳基哌啶。19(a)ONHArHArBrPd(0)/PR3d ir ect ing gr oupO NHArAr

22、N H N H(b)N MeOBrPd (OAc)2 (5 mol %)1,10-phenanthro line (15 mol %)Cs2CO 3 (3.0 equiv)140 , 68 h NOMenon-d ir ect ing gr oupC-3/C-2/C-470 % yield, 19/1/1125130圖 8 Pd 催化下含/不含定位基的吡啶發(fā)生 C-3 選擇性芳基化Fig. 8 Pd-catalyzed C3-selective arylation of pyridines with/without a directing group1.2C(sp2)-H 鍵的脫氫偶聯(lián)反應(yīng)由于

23、 C-H 鍵與有機鹵化物(或擬鹵化物)偶聯(lián)反應(yīng)過程中會生成當(dāng)量的副產(chǎn)物酸，所以 需要加入當(dāng)量的堿中和，相比之下，Pd 催化兩分子 C-H 鍵直接脫氫偶聯(lián)反應(yīng)更符合原子經(jīng) 濟性，只需要加入一定量的氧化劑。Pd 催化的 C-H 鍵脫氫偶聯(lián)反應(yīng)在最近幾十年中發(fā)展很迅速，主要集中于新型催化劑和 所選底物的拓展方面。20最早的例子之一是 Fujiwara 報道的 Pd 催化苯 C-H 鍵活化、隨后環(huán) 鈀化、-H 消除形成烯基苯的過程。這類反應(yīng)存在一些缺陷：需要使用大大過量的芳烴（通 常用作溶劑）；單取代芳烴烯基化的區(qū)域選擇性難以控制；僅限于富電子芳烴和中等缺電子精品論文135140的氯苯。Miura 和

24、 de Vries 等分別報道了安息香酸和苯胺鄰位 C-H 鍵的活化，在實現(xiàn)這類反應(yīng)區(qū)域選擇性的進(jìn)程中跨出了重要一步。2009 年，Yu 等首次報道了缺電子芳烴間位 C-H 鍵的烯基化（圖 9），其產(chǎn)率前所未有 地提高了。21在空間相斥配體促進(jìn)下，以氧氣為氧化劑，在強酸性乙酸酐介質(zhì)中，反應(yīng)性 較弱的缺電子芳烴可以順利實現(xiàn)選擇性烯基化反應(yīng)（間位/對位產(chǎn)物大約 4:1）。底物缺電子， 因此反應(yīng)不可能遵循親電鈀化機理。C-H 鍵的酸性和空間位阻好像控制著不同位點的反應(yīng) 性，這說明反應(yīng)遵循協(xié)同機理，因而底物中酸性越強的 C-H 鍵越易發(fā)生烯基化，這與實驗 結(jié)果是一致的。缺電子芳烴本來是沒有反應(yīng)性的，大

25、位阻配體對缺電子芳烴的 C-H 鍵活化 至關(guān)重要。由于反應(yīng)中使用 1 atm O2 作為化學(xué)計量的單獨氧化劑，在發(fā)展實用的 C-H 鍵功 能化反應(yīng)的進(jìn)程中前進(jìn)了重要的一步。EWGHEWG = CF3, N O2,Pd(O Ac)2 (10 mol %) L (20 mol %)R1 atm O2 , Ac2O, 90 , 24 hnBu nBuL = EWG R50-80% yieldCOM e, CO2MeEt N Et145150圖 9 Pd 催化下缺電子芳烴發(fā)生間位 C-H 鍵選擇性烯基化Fig. 9 Pd-catalyzed meta-selective olefination of

26、electronic-deficient arenes引入一個定位基可以增加其中一個芳烴的反應(yīng)活性，實現(xiàn)兩個芳烴的直接偶聯(lián)。2011 年，Yu 等用酰胺定位基結(jié)合 F+氧化劑 N-氟二（苯磺酰）亞胺（NFSI），首次實現(xiàn) Pd 催化 下，單取代芳烴對位 C-H 鍵的芳基化，為 C-H/C-H 偶聯(lián)合成對位取代二聯(lián)芳基化合物提供 了一種新方法。22改變氧化劑、添加劑、苯甲酰胺的種類，測試其對反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)當(dāng) 底物為鄰甲基苯甲酰胺時，使用 F+試劑和 2 當(dāng)量的 DMF 會促進(jìn)甲苯的芳基化，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn) 率為 81%，對位/鄰位產(chǎn)物的含量比為 13/1（圖 10）。O MeHHNHArPd(OAc

27、)2 (10 mol %) DMF (2 .0 equ iv)MeNFSI, 10 0 , 24 hNHArO155160165Ar = (4-CF3)C6F 4 81% yield (par a/ meta =13:1 )圖 10 Pd 催化下單取代芳烴對位 C-H 鍵選擇性芳基化Fig. 10 Pd-catalyzed para-selective C-H arylation of monosubstituted arene由鹵代烷或鹵代芳烴構(gòu)建 C-C 鍵時，特定的膦配體和 N-雜環(huán)卡賓配體能夠促進(jìn)氧化加 成和還原消除，提高催化效率以及擴大底物范圍。然而，只有少數(shù)的配體能與 Pd()催化

28、的 C-H 鍵功能化反應(yīng)兼容，這就限制了其更廣泛的應(yīng)用。Yu 等發(fā)現(xiàn) N-單保護(hù)的氨基酸配體不 但能增強反應(yīng)性，而且可以控制區(qū)域選擇性和立體選擇性。2010 年，Yu 等報道了 N-單保護(hù)的氨基酸配體能加速 Pd()催化的苯乙酸 C-H 鍵的烯基化（圖 11）。23 初步機理研究表明， 加速作用來自于 C-H 鍵斷裂速率的增加。早在 2008 年 Yu 等就發(fā)現(xiàn) N-單保護(hù)的氨基酸配體 和芐基吡啶底物可按 1:1 與 Pd()絡(luò)合，形成的手性配合物能誘導(dǎo)底物 C-H 鍵不對稱斷裂， 此反應(yīng)對映選擇性很高（高達(dá) 95%）。242010 年時，他們又報道了用單保護(hù)氨基酸作為手 性配體使 ,-二苯丙

29、酸發(fā)生選擇性的 C-H 鍵烯基化反應(yīng)。25 改變單取代氨基酸和底物（羧 酸或羧酸鹽、含不同取代的 ,-二苯乙酸鈉）種類，測試預(yù)期產(chǎn)物的產(chǎn)率和對映選擇性，發(fā) 現(xiàn)底物為羧酸鈉鹽，堿為 KHCO3 時是最優(yōu)組合，產(chǎn)率為 73%，對映選擇性為 97%（圖 12）。CO OHRCOOEtHPd(OAc)2Ac- Ile-O H R1 atm O 22 h COO HCOOEt170圖 11 N-單保護(hù)的氨基酸配體加速的 C-H 鍵活化反應(yīng)Fig. 11 mono-N-protected amino acid ligand-accelerated C-H activation reactionsHCOON

30、aMePd(OAc )2 (5 mol %) Boc-Ile- OH 0.5H2O BQ, KHCO3PhPhCOO Na*Me17573% yield, ee = 97%圖 12 Pd 催化二苯基乙酸的對映選擇性烯基化反應(yīng)Fig. 12 Pd-catalyzed enantioselective olefination of diphenylacetic acids180由于低價 Ru 絡(luò)合物（Ru(0)或 Ru()）在催化反應(yīng)中活性很高，因此也能用于催化 C-H鍵芳基化。26但是這些低價催化劑前驅(qū)體存在一些缺點：對空氣、水敏感，必須在低溫下 儲存在惰性氣體中以防止分解；由 RuCl3 到催

31、化劑需要經(jīng)過幾步制備和純化步驟；制備方法 限制了 Ru 絡(luò)合物的種類。2009 年，Darses 等報道了由穩(wěn)定、易得的RuCl2(p-cym)2 原位形 成能活化 C-H 鍵的高活性 Ru 催化劑。6通過配體調(diào)節(jié)可以修飾催化劑的電子和位阻，從而 擴大底物范圍。實驗發(fā)現(xiàn)，芳酮和芳醛亞胺很容易與乙烯基硅烷或苯乙烯反應(yīng)（圖 13）， 當(dāng)然這取決于配體的電子和位阻性質(zhì)。R1ZRuCl2(p-cym)2R2HCO2 Na, PAr3Tol, 140 R1 ZR2185190Z=O , Nt-Bu; R1=H or alkyl; R2=SiR3 or Ar圖 13 通過原位產(chǎn)生的 Ru 催化劑活化 C-

32、H 鍵構(gòu)建 C-C 鍵Fig. 13 C-C bond formation via C-H bond activation using an in situ-generated Ru catalyst以芳酮與乙基硅烷的反應(yīng)為例（見表 1）說明磷烷配體的位阻和電子性質(zhì)對反應(yīng)有很大 影響。配體錐角增大后，反應(yīng)活性下降：三（鄰甲苯）磷烷（Entry 5）不能得到預(yù)期產(chǎn)品， 而相同條件下，對位、間位異構(gòu)體（Entry 3 and 4）能實現(xiàn)定量轉(zhuǎn)化。配體的電子性質(zhì)也會 大大影響反應(yīng)的動力學(xué)過程，給電子取代基會阻礙偶聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)行（Entry 6 and 7）。因此， 缺電子、無位阻的三苯基磷烷是最優(yōu)配體

33、。表 1 Ru 催化下乙基硅烷與芳酮反應(yīng)的配體篩選Tab. 1. Ligand screening in the Ru-catalyzed hydroarylation of vinylsilanes with aromatic ketonesOSi(O Et)3RuCl2(p-cy m)2 (2.5 mol %) P(Ph)3 (15 mol %)HCO2Na (30 mol %) Tol, 140 (EtO)3Si OEntry Ligand Conv. after 21 h1951234567a 不超過 3 hnonePPh3P(p-tolyl)3P(m-tolyl)3P(o-tolyl

34、)3P(4-CF3C6H4)3P(4-MeOC6H4)3010094100093a94200咔唑生物堿具有多種生物活性，而咔唑衍生物在光電材料中有廣泛應(yīng)用。最近，Pan 等報道了以 Pd(OAc)2 為催化劑，Ag2O 為再氧化劑，N,N-二苯乙酰胺能發(fā)生分子內(nèi)氧化 C-H 鍵活化/C-C 鍵偶聯(lián)反應(yīng)合成帶不同取代基的咔唑（見表 2），該反應(yīng)具有效率高，底物范圍 寬，反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點，是合成咔唑衍生物的一種實用性方法。27表 2 Pd 催化二芳基乙酰胺合成咔唑的適用范圍Tab. 2 Scope and limitations of Pd-catalyzed intramolecular CC

35、 cross-coupling of diarylacetamides to form carbazolesR1R2Yield (%)R1R2Yield (%)HH70OCH3OCH376HOCH368FOCH353HF55ClOCH366HCl60CF3OCH348HCF343NO2OCH368HNO260NO2Cl58R1 R2N AcR1 R2Ag2O, Pd(OAc)2AcO H, 120 , N2 N Ac205菲啶在天然產(chǎn)物、生物和醫(yī)療活性物質(zhì)中廣泛存在，含有這一基團的分子在醫(yī)藥化學(xué)、材料化學(xué)領(lǐng)域引起了人們的關(guān)注。Li 等以 Pd(OAc)2 為催化劑，PCy3 為配體，Cs2CO

36、3 為堿， 通過分子內(nèi) C-H 鍵活化構(gòu)筑 C-C 鍵，合成了一系列菲啶衍生物（圖 14）。28XR1 R1NN Pd(OAc)2 (4 mol %), PCy3 (8 mol %)R2 Cs2CO3, THF, 110 , 24 hR2X = Cl, Br, IR3 For X = Cl, pivalic acid (20 mol %) as additiveR3up to 99% yield210R1, R2 , R 3 = H , EW G, EDG21 examples圖 14 Pd 催化亞胺發(fā)生分子內(nèi) C-C 鍵偶聯(lián)反應(yīng)Fig. 14 Pd-catalyzed intramolecu

37、lar CC cross-coupling of imine215Bao 等報道了在 PdCl2 催化下，咪唑/苯并咪唑的 C-2 和苯環(huán)的 C(sp2)-H 鍵被活化，發(fā)生 分子內(nèi)氧化構(gòu)建 C-C 鍵，這種方法簡潔，高效，符合原子經(jīng)濟性，能用于合成咪唑或苯并 咪唑與喹啉的稠雜環(huán)芳香化合物（圖 15）。29 R1 是給電子取代基或拉電子取代基時，均可 以得到較好的反應(yīng)結(jié)果。R1 N NPdCl2 (10 mol %) Cu(OAc)2 (1.2 equiv.)p-xylene/HO Ac (6/1)140 , 12-24 hR2R1 N NR2220225圖 15 Pd 催化的氧化 C-H/C

38、-H 偶聯(lián)合成帶不同取代基的稠雜環(huán)芳香化合物Fig. 15 Pd-catalyzed synthesis of diversely substituted imidazole- or benzimidazole-fused isoquinoline polyheteroaromatic compoundsWu、Chang 等報道了用吡啶 N-氧化物制備 C(2)-H 功能化產(chǎn)物（圖 16 (a)）。30Yu 等 在后續(xù)研究中用 Pd 和雙齒配體 1,10-鄰二氮雜菲首次實現(xiàn)了吡啶的 C-3 選擇性烯基化，取代 產(chǎn)物產(chǎn)率高達(dá) 87%，其中 C-3/C-2/C-4 的含量比為 12/1/1（圖 1

39、6 (b)）。31這一發(fā)現(xiàn)為合成 含吡啶的生物堿和藥物分子提供了一種新方法，也為 Pd 催化吡啶 C-H 鍵功能化提供了新思路。HH (a)H Pd(0)/PR3 HRor Pd(II)N H or ArX N RO O(b)NCO2EtPd(OAc)2 (10 mol %)1,1 0-phenanthroline (13 mol %)Ag2CO3 (0.5 equiv ) NCO2EtDMF, air, 140 , 12 hC-3 /C-2/C-487% y ield, 12/1/1230圖 16 （a）Pd 催化下吡啶 N-氧化物發(fā)生 C(2)-H 功能化反應(yīng)；（b）Pd 催化下吡啶 C(

40、3)-H 鍵烯基化Fig. 16 (a) Pd-catalyzed pyridyl N-oxide C(2)-H functionalization; (b) Pd-catalyzed pyridyl C(3)-H olefination2352401.3C(sp2)-H 鍵與金屬有機化合物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)Pd()催化的 C-H 鍵與有機金屬試劑的偶聯(lián)反應(yīng)，在 C-H 鍵斷裂后，有完全不同的基 元反應(yīng)（轉(zhuǎn)金屬、還原消除、再氧化），那么 N-單保護(hù)的氨基酸配體能否與之兼容？確定 能促進(jìn) C-H/R-M 偶聯(lián)反應(yīng)的合適配體對擴大底物范圍、改善反應(yīng)實用性是很重要的，但這 仍處于初期階段。2011 年，

41、Yu 等人報道了以 Ac-Ile-OH 為配體，Ag2CO3 為再氧化劑的配體 加速 Pd()催化苯乙酸 C(sp2)-H 與芳基三氟硼酸鹽的偶聯(lián)（圖 17），該反應(yīng)具有速度快、 產(chǎn)率高、操作簡便、與官能團兼容的優(yōu)點。32 若以 1 atm 的 O2 為單獨再氧化劑時，配體也 能促進(jìn)催化作用，這指明了在含氧環(huán)境中用于促進(jìn) C-H 鍵/芳硼酸酯偶聯(lián)的最優(yōu)配體的發(fā)展 途徑。經(jīng)進(jìn)一步發(fā)展，含氧反應(yīng)會為大規(guī)模生產(chǎn)聯(lián)芳分子提供快速、高產(chǎn)率的方法。CF3Pd(OAc)2 (5 mol % )Ac-Ile-OH(1 0 mol %), BQ (5 mol %)KHCO3 (2 eq uiv)CF3COOHH

42、Ph -BF3 K1.5 equiv Ag2CO 3 (1 e quiv) t-AmylOH, 110 , 2 h COOH89% yield圖 17 配體加速的 C(sp2)-H 鍵與芳基三氟硼酸鹽的偶聯(lián)反應(yīng)Fig. 17 Ligand-accelerated cross-coupling of C(sp2)-H bonds with arylboron reagents245250255氟化物擁有獨特的物理性質(zhì)，它在藥物、農(nóng)藥和有機材料中是不可或缺的。在醫(yī)藥化學(xué)中，將 CF3 基團引入到藥物中常?？梢源龠M(jìn)藥物的鍵合選擇性，親脂性和新陳代謝穩(wěn)定性。 因此，發(fā)展將 CF3 基團引入到芳環(huán)上的新

43、方法引起了人們的關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，ArI 和原位產(chǎn) 生的 CuCF3 能發(fā)生催化偶聯(lián)反應(yīng)，另外也有報道在 Zn 粉存在下，Pd(0)催化 ArI 與 CF3I 發(fā) 生偶聯(lián)反應(yīng)?？傮w來講，構(gòu)建 C-CF3 鍵的挑戰(zhàn)在于金屬-CF3 絡(luò)合物的惰性。Yu 等報道了以 三氟乙酸（TFA）和 Cu(OAc)2 為添加劑，二氯乙烷（DCE）為溶劑時，2-苯吡啶發(fā)生 Pd() 催化的 C-H 鍵三氟甲基化（圖 18）。33實驗發(fā)現(xiàn)，加入 10-20 mol %的 Pb(OAc)2 催化劑和1 當(dāng)量 TFA 時，在各種條件下均觀察不到三氟甲基化產(chǎn)物；若 Pb(OAc)2 用量不變，將 TFA 增加到 10 當(dāng)量

44、，預(yù)期產(chǎn)物的產(chǎn)率提高到 50%；而僅有催化劑沒有 TFA 時，就觀察不到產(chǎn)物， 這說明 TFA 對于芳烴的三氟甲基化反應(yīng)是必不可少的。他們發(fā)現(xiàn) Cu(OAc)2 能顯著提高芳烴 三氟甲基化的產(chǎn)率（86%），而其它的氧化劑卻對反應(yīng)沒影響。NS BF4H CF3Pd(OAc)2 (10 mol % ) TFA ( 10 equiv)Cu(OAc)2, DCE110 , 48 hN CF386% yield260圖 18 Pd 催化下 C-H 鍵的三氟甲基化反應(yīng)Fig. 18 Pd-catalyzed C-H trifluoromethylation萘的 C-H 鍵選擇性功能化不易實現(xiàn)，Sanfor

45、d 等以二芳基碘鹽為平臺，研究 Pd 催化劑對 C-H 鍵芳基化位置的選擇性（圖 19）。34他們發(fā)現(xiàn) PdCl2 催化劑結(jié)合 N-N 雙齒配體后， 其反應(yīng)活性更高。對 N-N 配體進(jìn)行修飾，能實現(xiàn) 70%的轉(zhuǎn)化率，選擇性相當(dāng)高（/=71:1）。(N-N)PdCl2 PhPh 2IBF4+ NO2PhCl ClPhN N130 , 1 6 h Cl Cl265圖 19 催化劑控制的萘選擇性芳基化N-N lig an dFig. 19 Catalyst control of selectivity in napthalene arylation270275Fe 絡(luò)合物廉價、易得、相對低毒和獨特的

46、催化性能，已經(jīng)引起了人們的關(guān)注。而 Co 催化的 C-H 鍵選擇性反應(yīng)很少見，另外，雖然很多有機金屬試劑都能促進(jìn) C-H 鍵轉(zhuǎn)化，但是 更活潑的格氏試劑卻未能成功地與 C-H 鍵發(fā)生分子間偶聯(lián)反應(yīng)。Shi 等首次報道了在室溫下， N,N,N,N-四甲基乙二胺（TMEDA）和 2,3-二氯丁烷（DCB）的 THF 溶液中，Co(acac)3 催 化苯并喹啉與格氏試劑發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)（圖 20）。35研究各種格氏試劑的反應(yīng)性發(fā)現(xiàn)，含不 同取代基的苯格氏試劑反應(yīng)性從中等到優(yōu)秀。位阻效應(yīng)是影響反應(yīng)的重要因素，增加位阻會 顯著降低預(yù)期產(chǎn)物的產(chǎn)率。RMgBrNHCo(a ca c)3 (0 .1 equ iv

47、 ) TMEDA (1.0 eq uiv)DCB ( 1.5 equiv)N THF, RT, 4 8 h RN NPhPh-CH3 -2NPh- CH3-392% yield41% yield 9 3% yie ldNPh- CH3-4NPh-Me2 -3,5NPh- Me3-2,4 ,675% yield 85% yield <5% yield圖 20 苯并喹啉與各種格氏試劑直接偶聯(lián)Fig. 20 Direct functionalization of benzohquinoline with various Grignard reagents280285氧化 Heck 反應(yīng)的大部分

48、例子是關(guān)于電子云分布不均勻的烯烴衍生物，比如丙烯酸酯，發(fā)生高選擇性氧化 Heck 反應(yīng)得到（E）-苯乙烯產(chǎn)物的過程。Sigman 等報道了在溫和條件下， 苯硼酸酯與電子云分布均勻的端基烯烴衍生物發(fā)生高選擇性氧化 Heck 反應(yīng)，制備(E)-型烯 烴（圖 21 (a)，圖 21 (b)），這種高選擇性可能是由于 -H 消除過程中 Pd 催化劑對 C-H 鍵 的鍵強度敏感。36這一反應(yīng)拓寬了氧化 Heck 反應(yīng)的底物范圍，具有產(chǎn)率高、選擇性優(yōu)異的 優(yōu)點，然而也存在一些缺陷，比如需要合成催化劑，需要使用 3 當(dāng)量的苯硼酸酯和催化量的 銅鹽，此外，反應(yīng)條件與一些常見的官能團不兼容，例如羧基、氰基。隨后

49、他們報道了一種互補的、操作簡單的 Pd(0)催化 Heck 反應(yīng)（圖 21 (c)）。37該反應(yīng)的官能團兼容性更大，反 應(yīng)中使用購買的 Pd2dba3，不需要堿性和高溫條件，也不需要氧化劑，對于大部分底物反應(yīng) 進(jìn)行很快。(a)OAc4O+ Ph BOPd(IiPr)(OTs)2 (6 mol %) Cu(OTf )2 (20 mol %)DMA, O2, 40 , 2 4 hOAcPh41.0 equiv 3.0 equiv99% yield, 20:1 selectivityPd(IiPr)(OTs)2 (6 mol % )(b)OMeO3O+ Ph BOCu (OT f)2 (20 mol

50、 % ) DMA, O2, 40 , 22 hOPhMeO31.0 eq uiv3.0 equiv96.3% yield, 9.8:1 selectivity(c)O MeO+ PhN2BF43OPd2dba3 (2 mol %) PhODMA, -15 , 5.5 h 32901.0 equiv1.1 equiv92% yield, 13:1 selectivity圖 21 Pd 催化的氧化 Heck 反應(yīng)Fig. 21 Pd-catalyzed oxidative Heck reactions2951.4 其他 C(sp2)-H 鍵活化此外，Yu 等報道了在 Pd()催化下含酰胺定位基的苯發(fā)生鄰位 C-H 鍵羧基化，得到鄰 乙酰胺基苯甲酸（圖 22 (a)），為快速合成生物、醫(yī)藥分子，例如苯并惡嗪酮和喹唑啉酮提 供了一種新型、高效的方法。38與之相似，N-(3-甲氧基)苯基苯甲酰胺 C-H 鍵活化可合成 苯并惡嗪酮（圖 22 (b)）。(a)NHCO MePd(OAc)2 (10 mol % )p-TsOH, 1 a tm CO, BQHO Ac,dioxa ne, 6