常見化療藥物的使用順序及機理

1、常見化療藥物的使用順序及其機理常見化療藥物的使用順序及其機理化療藥物的類別化療藥物的類別v按藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源按藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源v按作用機制按作用機制按藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源按藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源v烷化劑烷化劑v抗代謝藥抗代謝藥v抗生素抗生素v植物藥植物藥v雜類雜類v激素及內(nèi)分泌藥物激素及內(nèi)分泌藥物按作用機制按作用機制v干擾核酸生物合成干擾核酸生物合成v直接影響直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能結(jié)構(gòu)與功能v干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成合成v干擾蛋白質(zhì)合成與功能干擾蛋白質(zhì)合成與功能v影響激素平衡影響激素平衡干擾核酸生物合成干擾核酸生物合成v即抗代謝藥：化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的即抗代謝藥：

2、化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)相似，特異性干擾核酸的代必需物質(zhì)相似，特異性干擾核酸的代謝，阻止細胞分裂和增殖。謝，阻止細胞分裂和增殖。v代表藥物：代表藥物：MTX氨甲蝶呤氨甲蝶呤，5-Fu，Ara-C阿糖阿糖胞嘧啶胞嘧啶直接影響直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能結(jié)構(gòu)與功能v結(jié)構(gòu)中的活性基團與結(jié)構(gòu)中的活性基團與DNA分子形成交分子形成交叉聯(lián)結(jié)，直接破壞其結(jié)構(gòu)和功能。叉聯(lián)結(jié)，直接破壞其結(jié)構(gòu)和功能。v代表藥物：代表藥物：CTX環(huán)磷環(huán)磷，DDP順鉑順鉑，MMC絲裂絲裂霉素霉素干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成合成v嵌入到嵌入到DNA雙鏈堿基之間，與雙鏈堿基之間，與DNA結(jié)結(jié)合成復(fù)合體，阻止合成復(fù)合體，

3、阻止RNA的轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄v代表藥物：代表藥物：ADM多柔比星多柔比星干擾蛋白質(zhì)合成與功能干擾蛋白質(zhì)合成與功能v抑制細胞中重要蛋白質(zhì)（如微管蛋白抑制細胞中重要蛋白質(zhì)（如微管蛋白，拓撲酶等）的結(jié)構(gòu)和功能，阻止細，拓撲酶等）的結(jié)構(gòu)和功能，阻止細胞分裂和增殖胞分裂和增殖v代表藥：代表藥：VCR長春新堿長春新堿，VP-16足葉乙苷足葉乙苷，HCPT羥喜樹堿羥喜樹堿 ，Taxol紫杉醇紫杉醇影響激素平衡影響激素平衡v應(yīng)用某些激素或其拮抗劑抑制激素依應(yīng)用某些激素或其拮抗劑抑制激素依賴性腫瘤的生長賴性腫瘤的生長v代表藥：代表藥：PDN潑尼松潑尼松，TAM他莫昔芬他莫昔芬周期非特異性藥物周期非特異性藥物v作用于細

4、胞周期中的任何時相，對整作用于細胞周期中的任何時相，對整個增殖周期中的細胞均有殺滅作用。個增殖周期中的細胞均有殺滅作用。v作用強而快，濃度依賴性作用強而快，濃度依賴性v如：烷化劑，抗生素，鉑類如：烷化劑，抗生素，鉑類周期特異性藥物周期特異性藥物v主要作用于特異的細胞周期，殺滅該主要作用于特異的細胞周期，殺滅該時相的腫瘤細胞時相的腫瘤細胞v作用弱而慢，時間依賴性作用弱而慢，時間依賴性v如：植物藥，抗代謝藥如：植物藥，抗代謝藥聯(lián)合化療的應(yīng)用基礎(chǔ)聯(lián)合化療的應(yīng)用基礎(chǔ) 生長快的腫瘤：處于增殖期的細胞較多生長快的腫瘤：處于增殖期的細胞較多n先用周期特異性藥物大量殺滅處于增殖周期的先用周期特異性藥物大量殺滅

5、處于增殖周期的細胞，隨后用周期非特異性藥物殺滅殘存的腫細胞，隨后用周期非特異性藥物殺滅殘存的腫瘤細胞瘤細胞n如：絨癌，白血病如：絨癌，白血病聯(lián)合化療的應(yīng)用基礎(chǔ)聯(lián)合化療的應(yīng)用基礎(chǔ) 生長慢的腫瘤：處于增殖期的細胞較少，生長慢的腫瘤：處于增殖期的細胞較少，G0 期細胞較多。期細胞較多。n先用大劑量周期非特異性藥物殺滅增殖期及先用大劑量周期非特異性藥物殺滅增殖期及 部分部分G0期細胞，驅(qū)動期細胞，驅(qū)動G0期細胞進入增殖周期細胞進入增殖周 期，再用周期特異性藥物殺滅期，再用周期特異性藥物殺滅n如：多種實體瘤如：多種實體瘤聯(lián)合化療的應(yīng)用基礎(chǔ)聯(lián)合化療的應(yīng)用基礎(chǔ) 同步化：先用周期特異性藥物將腫瘤細胞阻同步化：

6、先用周期特異性藥物將腫瘤細胞阻滯于某時相，再用作用于相應(yīng)時相的藥物大滯于某時相，再用作用于相應(yīng)時相的藥物大量殺滅量殺滅。常用常用化療藥物給藥順序化療藥物給藥順序v 1.先阿霉素，后紫杉醇：先阿霉素，后紫杉醇：1.紫杉醇能破壞腫瘤細胞紫杉醇能破壞腫瘤細胞M期和期和G2期的正常分裂，而多柔比星對細胞期的正常分裂，而多柔比星對細胞M期和期和S期期作用最強，兩者聯(lián)用時應(yīng)宜先用多柔比星。如果先用作用最強，兩者聯(lián)用時應(yīng)宜先用多柔比星。如果先用紫杉醇，殺滅了紫杉醇，殺滅了G2和和M期，而期，而S期還會有腫瘤細胞分期還會有腫瘤細胞分裂而來。裂而來。2，紫杉醇會減少阿霉素清除率，增加阿霉，紫杉醇會減少阿霉素清除

7、率，增加阿霉素心臟毒性和黏膜炎。素心臟毒性和黏膜炎。v 2.先長春新堿，后環(huán)磷酰胺：先長春新堿，后環(huán)磷酰胺：1.VCR使細胞停滯在使細胞停滯在M期，約期，約68h后同步進入后同步進入G1期，期，CTX對對G1期細胞殺傷期細胞殺傷作用最強。聯(lián)用順序：先用作用最強。聯(lián)用順序：先用VCR， 68h后再用后再用CTX臨床應(yīng)用。臨床應(yīng)用。v3.先長春新堿，后博來霉素：實驗和臨床均證先長春新堿，后博來霉素：實驗和臨床均證明，先給明，先給 VCR后后6小時再予博萊霉素，可明小時再予博萊霉素，可明顯提高顯提高BLM療效。療效。v4.先長春新堿，后甲氨蝶呤：先長春新堿，后甲氨蝶呤：1.VCR能將細胞能將細胞阻滯

8、在阻滯在M期，以用藥后期，以用藥后6-8小時最顯著。故小時最顯著。故VCR給藥后給藥后6-8小時用小時用CTX可明顯增效?？擅黠@增效。2.VCR減低減低MTX從細胞外流。從細胞外流。v5.先長春新堿，后門冬酰胺酶：門冬酰胺酶會先長春新堿，后門冬酰胺酶：門冬酰胺酶會減少長春新堿在肝的清除率，並且會提高長減少長春新堿在肝的清除率，並且會提高長春新堿的肝與神經(jīng)毒性。長春新堿應(yīng)在門冬春新堿的肝與神經(jīng)毒性。長春新堿應(yīng)在門冬酰胺酶之前酰胺酶之前12-24小時給藥小時給藥v6.先環(huán)磷酰胺，后阿霉素、先環(huán)磷酰胺，后阿霉素、5-氟脲嘧啶：環(huán)磷氟脲嘧啶：環(huán)磷酰胺是細胞周期非特異性藥物，阿霉素阻礙酰胺是細胞周期非特

9、異性藥物，阿霉素阻礙DNA及及RNA的合成，對的合成，對S期最敏感，期最敏感，M期次之期次之，G1期敏感性較差。期敏感性較差。5-氟脲嘧啶是以干擾氟脲嘧啶是以干擾DNA的合成而起作用，對的合成而起作用，對S期細胞有作用。所期細胞有作用。所以此方案應(yīng)該先用環(huán)磷酰胺，后用阿霉素和以此方案應(yīng)該先用環(huán)磷酰胺，后用阿霉素和5-氟脲嘧啶。氟脲嘧啶。v7.先甲氨蝶呤，后氟尿嘧啶：甲氨蝶呤與氟尿先甲氨蝶呤，后氟尿嘧啶：甲氨蝶呤與氟尿嘧啶同時給藥或先用氟尿嘧啶均會產(chǎn)生藥理嘧啶同時給藥或先用氟尿嘧啶均會產(chǎn)生藥理拮抗，但在使用甲氨蝶呤拮抗，但在使用甲氨蝶呤4-6h后，再用氟尿后，再用氟尿嘧啶則可增加療效。嘧啶則可增

10、加療效。v8.先卡鉑，后吉西他濱：先卡鉑，后吉西他濱：CBP后后4h后用后用GEM療效更好療效更好v 9.先順鉑，后長春瑞濱：其中諾維本是通過阻滯微管先順鉑，后長春瑞濱：其中諾維本是通過阻滯微管蛋白聚合形成微管和誘導(dǎo)微管解聚，使細胞在有絲分蛋白聚合形成微管和誘導(dǎo)微管解聚，使細胞在有絲分裂過程中微管形成障礙而停止有絲分裂于中期，因此裂過程中微管形成障礙而停止有絲分裂于中期，因此屬于細胞周期特異性藥物。順鉑的主要靶點是增殖細屬于細胞周期特異性藥物。順鉑的主要靶點是增殖細胞的胞的DNA，使，使DNA分子鏈內(nèi)和鏈間交叉鍵聯(lián)，因而分子鏈內(nèi)和鏈間交叉鍵聯(lián)，因而失去功能不能復(fù)制，屬于細胞周期非特異性藥物。這

11、失去功能不能復(fù)制，屬于細胞周期非特異性藥物。這個方案應(yīng)用時應(yīng)該先用順鉑，后用諾維本。個方案應(yīng)用時應(yīng)該先用順鉑，后用諾維本。v 10.先順鉑，后氟尿嘧啶：順鉑作用于細胞膜，阻礙先順鉑，后氟尿嘧啶：順鉑作用于細胞膜，阻礙細胞內(nèi)外因性蛋氨酸的進入，促進細胞內(nèi)蛋氨酸生成細胞內(nèi)外因性蛋氨酸的進入，促進細胞內(nèi)蛋氨酸生成，結(jié)果增強活性型葉酸的生成，此時再給予，結(jié)果增強活性型葉酸的生成，此時再給予5-FU，使，使之能夠更好地發(fā)揮療效。之能夠更好地發(fā)揮療效。v 11.先順鉑，后異環(huán)磷酰胺：先用順鉑會加重異環(huán)磷先順鉑，后異環(huán)磷酰胺：先用順鉑會加重異環(huán)磷酰胺的骨髓抑制、神經(jīng)毒性、腎毒性。酰胺的骨髓抑制、神經(jīng)毒性、腎

12、毒性。v 12.先亞葉酸鈣，后氟尿嘧啶：先亞葉酸鈣，后氟尿嘧啶：5-氟脲嘧啶抗腫瘤的氟脲嘧啶抗腫瘤的機制之一是阻礙胸腺嘧啶核苷酸合成酶，使之不能生機制之一是阻礙胸腺嘧啶核苷酸合成酶，使之不能生成胸腺嘧啶核苷酸，阻礙了成胸腺嘧啶核苷酸，阻礙了DNA的合成。這個過程需的合成。這個過程需要細胞內(nèi)活性型葉酸的參加，而體內(nèi)活性型葉酸的濃要細胞內(nèi)活性型葉酸的參加，而體內(nèi)活性型葉酸的濃度較低，如果從外部投予甲酰四氫葉酸，則可以增加度較低，如果從外部投予甲酰四氫葉酸，則可以增加細胞內(nèi)活性型葉酸的濃度，從而增加細胞內(nèi)活性型葉酸的濃度，從而增加5-FU對對DNA合合成的障礙作用。用藥時應(yīng)該先用成的障礙作用。用藥時

13、應(yīng)該先用CF，后用，后用5-FU。靜。靜脈用脈用CF2小時達峰濃度，維持小時達峰濃度，維持2小時，目前臨床常用小時，目前臨床常用CF與與5-FU交替應(yīng)用，效果較好。交替應(yīng)用，效果較好。v 13.先伊立替康，后依托泊苷：若兩者同時使用則表先伊立替康，后依托泊苷：若兩者同時使用則表現(xiàn)為拮抗效應(yīng)現(xiàn)為拮抗效應(yīng). CPT-11可以增加細胞內(nèi)拓撲異構(gòu)酶可以增加細胞內(nèi)拓撲異構(gòu)酶2mRNA的含量的含量,導(dǎo)致腫瘤細胞內(nèi)拓撲異構(gòu)酶導(dǎo)致腫瘤細胞內(nèi)拓撲異構(gòu)酶2過度表過度表達達,使用拓撲異構(gòu)酶使用拓撲異構(gòu)酶2抑制劑抑制劑(VP-16)的細胞毒性增強的細胞毒性增強,因此臨床上要求因此臨床上要求CPT-11的使用先于的使用

14、先于VP-16。v 14.先依托泊苷，后順鉑：先依托泊苷，后順鉑：VP-16的作用靶點是的作用靶點是DNA拓撲異構(gòu)酶拓撲異構(gòu)酶，抑制有絲分裂，使細胞分裂停止于，抑制有絲分裂，使細胞分裂停止于S期或期或G2期，屬于細胞周期特異性藥物。順鉑屬于細期，屬于細胞周期特異性藥物。順鉑屬于細胞周期非特異性藥物，此方案應(yīng)先用胞周期非特異性藥物，此方案應(yīng)先用VP-16，后用，后用DDP。v 15.先紫杉醇，后鉑劑：先紫杉醇，后鉑劑：1.當順鉑在紫杉醇之前給藥時當順鉑在紫杉醇之前給藥時，AUC平均最低值大于相反順序給藥的平均最低值大于相反順序給藥的AUC，說明，說明機體對前一種情況的清除率較低。紫杉醇和順鉑聯(lián)合

15、機體對前一種情況的清除率較低。紫杉醇和順鉑聯(lián)合給藥順序依賴性的研究，提示當使用一些能調(diào)整給藥順序依賴性的研究，提示當使用一些能調(diào)整P450酶代謝作用或由酶代謝作用或由P450所代謝的藥物，與紫杉醇所代謝的藥物，與紫杉醇聯(lián)用，可能引起紫杉醇滯留體內(nèi)，提高機體中毒的可聯(lián)用，可能引起紫杉醇滯留體內(nèi)，提高機體中毒的可能性。能性。2.順鉑對細胞色素順鉑對細胞色素P450酶有調(diào)節(jié)作用，使紫杉酶有調(diào)節(jié)作用，使紫杉醇的清除率降低醇的清除率降低30%。部分機理部分機理順鉑：順鉑：1. 與與DNA分子形成交叉聯(lián)結(jié)，直接分子形成交叉聯(lián)結(jié)，直接 破壞其結(jié)構(gòu)和功能破壞其結(jié)構(gòu)和功能。 2. 分布半衰期分布半衰期2549m

16、in 消除半衰期消除半衰期5873h。5-Fu：1.胸苷酸合成酶抑制劑，干擾核酸合成胸苷酸合成酶抑制劑，干擾核酸合成 2.在肝臟代謝，半衰期在肝臟代謝，半衰期0.5h聯(lián)用順序：聯(lián)用順序：先順鉑靜滴（周期非特異性）先順鉑靜滴（周期非特異性） 再再5-Fu維持（周期特異性）維持（周期特異性）臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：PF方案方案MMC：1. 直接破壞直接破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能，類似烷結(jié)構(gòu)和功能，類似烷 化劑化劑 2. 血漿半衰期血漿半衰期17min 3. 經(jīng)肝臟代謝經(jīng)肝臟代謝聯(lián)用順序：聯(lián)用順序：先用先用MMC（周期非特異性）（周期非特異性） 再用再用5-Fu （周期特異性）（周期特異性）臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用

17、：FAM方案方案CTX：1. 烷化劑，直接破壞烷化劑，直接破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能結(jié)構(gòu)和功能 2. 血漿半衰期血漿半衰期46.5h 3. 經(jīng)腎臟排泄經(jīng)腎臟排泄MTX：1. 葉酸類似物，競爭性抑制二氫葉酸葉酸類似物，競爭性抑制二氫葉酸 還原酶還原酶 2. 血漿消失曲線呈三相，半衰期分別血漿消失曲線呈三相，半衰期分別 為為0.75，3.5及及2.7小時小時 3. 以原形隨尿排泄以原形隨尿排泄聯(lián)用順序：聯(lián)用順序：先用先用CTX（周期非特異性）（周期非特異性） 9天后用天后用MTX （周期特異性）（周期特異性）FH2 FH4+dUMPMTX與與5-Fu（一）（一）DHFRTSMTX5-Fu聯(lián)用順序：序貫抑

18、制聯(lián)用順序：序貫抑制 先用先用MTX， 6h后再用后再用5-Fu臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：CMF方案方案VCR：1.抑制微管蛋白聚合，影響紡錘體形成抑制微管蛋白聚合，影響紡錘體形成 2.分布半衰期分布半衰期5min，消除半衰期，消除半衰期50 155min，末梢消除半衰期，末梢消除半衰期85h 3.隨膽汁排瀉隨膽汁排瀉聯(lián)用順序：聯(lián)用順序：VCR減低減低MTX從細胞外流從細胞外流 先用先用VCR 再用再用MTXnVCR使細胞停滯在使細胞停滯在M期，約期，約68h后同步進后同步進入入 G1期期nCTX對對G1期細胞殺傷作用最強期細胞殺傷作用最強聯(lián)用順序：聯(lián)用順序：先用先用VCR， 68h后再用后再用CTX臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：CHOP方案，方案，CVAD方案方案紫杉醇：紫杉醇：1. 特異性結(jié)合微管蛋白使之穩(wěn)定，特異性結(jié)合微管蛋白使之穩(wěn)定， 干擾微管網(wǎng)的正常重組干擾微管網(wǎng)的正常重組 2. 主要在肝臟代謝，隨膽汁排泄主要在肝臟代謝，隨膽汁排泄聯(lián)用順序：順鉑對細胞色素聯(lián)用順序：順鉑對細胞色素P450酶有調(diào)節(jié)作酶有調(diào)節(jié)作 用，使紫杉醇的清除率降低