晚期NSCLC分子靶向治療進(jìn)展

1、晚期NSCLC分子靶向治療進(jìn)展NSCLC已進(jìn)入驅(qū)動(dòng)基因決定已進(jìn)入驅(qū)動(dòng)基因決定治療選擇的時(shí)代治療選擇的時(shí)代Horn L, Pao W. J Clin Oncol 2009;26:42325K-rasK-rasEGFREGFRB-rafB-rafHer2Her2PIK3CAPIK3CAALKALKMETMET UnknownUnknownAdenocarcinoma 1999Adenocarcinoma 1999組織學(xué)驅(qū)動(dòng)的化療選擇組織學(xué)驅(qū)動(dòng)的化療選擇Adenocarcinoma 2010Adenocarcinoma 2010以腫瘤驅(qū)動(dòng)基因作為靶點(diǎn)的治療選擇以腫瘤驅(qū)動(dòng)基因作為靶點(diǎn)的治療選擇NSCL

2、C中的基因突變與擴(kuò)增-肺癌靶向治療的理論基礎(chǔ)中國(guó)NSCLC生物標(biāo)志物分布(廣東省人民醫(yī)院與阿斯利康中國(guó)創(chuàng)新中心合作研究數(shù)據(jù))“突變突變”的發(fā)現(xiàn)的發(fā)現(xiàn)J Guillermo Paez科學(xué)科學(xué)雜志雜志2004年年Thomas Lynch新英格蘭醫(yī)學(xué)新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志雜志2004年年BR.21和和ISEL全組人群全組人群OSShepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123-32.Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366:15271537.時(shí)間時(shí)間 (月月)生存概率生存概率OS (月月): 6.7月月 Vs. 4.7月月 HR = 0

3、.73 (0.60-0.87)p=0.001 安慰劑安慰劑(n=243) 特羅凱特羅凱(n=488)吉非替尼吉非替尼(n=1129)安慰劑安慰劑(n=563)OS (月月): 5.6月月 Vs. 5.1月月HR=0.89 (0.771.02)p=0.087時(shí)間時(shí)間 (月月)BR.21ISEL1.00.80.60.40.200510152025301.00.80.60.40.20051015202530生存概率生存概率6.75.6PFS比較: EGFR突變型和野生型EGFR TKIs改變了改變了NSCLC的治療模式的治療模式T.Mok, YL Wu,et al. NEJM 2009亞組間治療交互

4、檢驗(yàn)亞組間治療交互檢驗(yàn) p0.0001EGFR突變亞組突變亞組EGFR無(wú)突變亞組無(wú)突變亞組吉非替尼吉非替尼 (n=132)卡鉑紫杉醇卡鉑紫杉醇 (n=129)13271311130129377210108103吉非替尼吉非替尼卡鉑紫杉醇卡鉑紫杉醇處風(fēng)險(xiǎn)處風(fēng)險(xiǎn) :9142100851410002158吉非替尼吉非替尼 (n=91)卡鉑紫杉卡鉑紫杉醇醇 (n=85)HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001吉非替尼事件數(shù)吉非替尼事件數(shù), 97 (73.5%)卡鉑紫杉醇事件數(shù)卡鉑紫杉醇事件數(shù), 111 (86.0%)HR (95% CI) = 2.85 (2.05

5、, 3.98) p0.0001吉非替尼事件數(shù)吉非替尼事件數(shù), 88 (96.7%)卡鉑紫杉醇事件數(shù)卡鉑紫杉醇事件數(shù), 70 (82.4%)048121620240.00.20.40.60.81.0無(wú)進(jìn)展生存概率無(wú)進(jìn)展生存概率048121620240.00.20.40.60.81.0無(wú)進(jìn)展生存概率無(wú)進(jìn)展生存概率月月月月ITT人群人群協(xié)變量的協(xié)變量的Cox分析分析HR=0.16 (0.100.26)Log-rank p0.0001Gem/carbo (n=72)特羅凱特羅凱 (n=82)13.14.6PFS 概率概率1.00.80.60.40.2005101520風(fēng)險(xiǎn)患者風(fēng)險(xiǎn)患者特羅凱特羅凱827

6、051202Gem/carbo7226400時(shí)間時(shí)間 (月月)Zhou, et al. ESMO 2010截止日期截止日期2010-8-16衛(wèi)生部原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2011）ALK陽(yáng)性陽(yáng)性NSCLC的流行病學(xué)和臨床特征的流行病學(xué)和臨床特征 在具有以下特征的患者中在具有以下特征的患者中EML4-ALK 融合的流行程度高：融合的流行程度高： 1-3 腺癌；腺癌； 從未從未/少量吸煙者；少量吸煙者； 與與ALK陰性非小細(xì)胞肺癌患者相比，年齡較輕。陰性非小細(xì)胞肺癌患者相比，年齡較輕。實(shí)例：肺癌突變聯(lián)盟（實(shí)例：肺癌突變聯(lián)盟（Lung Cancer Mutation Consortium）腺癌分析）腺癌

7、分析3N=643ALK陽(yáng)性陽(yáng)性ALK陰性陰性p平均年齡平均年齡52.3 歲歲59.9 歲歲10,0001,000XVEGFR210,0001,000XPDGFR10,0001,000XPfizer, data on fileROS受體酪氨酸激酶的靶向治療原理受體酪氨酸激酶的靶向治療原理FN-III like repeatsTK domain ROS在腦、肺、胃、乳腺和肝腫瘤在腦、肺、胃、乳腺和肝腫瘤/細(xì)胞系中細(xì)胞系中的過(guò)表達(dá)的過(guò)表達(dá) 在結(jié)腸癌和腎癌細(xì)胞系中在結(jié)腸癌和腎癌細(xì)胞系中ROS 突變突變 腫瘤中發(fā)現(xiàn)的腫瘤中發(fā)現(xiàn)的ROS 融合融合 FIG-ROS：惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞系惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞系 SCL3

8、4A2-ROS: 非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系 CD74-ROS: 非小細(xì)胞肺癌患者非小細(xì)胞肺癌患者 克唑替尼可抑制克唑替尼可抑制ROS 融合基因細(xì)胞系的融合基因細(xì)胞系的 生長(zhǎng)生長(zhǎng)Structure of ROSEl-Deeb et al., Med Res Rev. 2010 epub604020020406080100疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展疾病穩(wěn)定疾病穩(wěn)定確認(rèn)的部分緩解確認(rèn)的部分緩解確認(rèn)的完全緩解確認(rèn)的完全緩解腫瘤直徑的最大變化比例腫瘤直徑的最大變化比例 (%)30%82例例ALK + NSCLC患者接受患者接受Crizotinib治療的治療的ORR達(dá)達(dá)57%*客觀客觀RR = 57%

9、(95% CI: 46-68%)DCR (CR+PR+SD): 90%Kwak et al. NEJM 2010;363:1693703Bang et al. JCO 2010;28:18S abstract 3 *腫瘤縮小腫瘤縮小100%，且未出現(xiàn)非靶病灶的部分緩解患者，且未出現(xiàn)非靶病灶的部分緩解患者A8081001后續(xù)擴(kuò)展研究顯示后續(xù)擴(kuò)展研究顯示ALK + NSCLC患者接受患者接受Crizotinib治療的治療的ORR達(dá)達(dá)61% 和和 51%1. Camidge R et al. 2011 ASCO; Abstract 25012. Riely GJ et al. WCLC, 2011;

10、 Abstract 16182A8081001 & A8081005不論之前有無(wú)接受過(guò)治療不論之前有無(wú)接受過(guò)治療ALK+ 患者均成為患者均成為Crizotinib獲益人群獲益人群Y Bang et al: ASCO 2010客觀緩解率客觀緩解率患者亞組患者亞組A80810011N=116% (n/N)A80810052N=133% (n/N)年齡年齡65 歲歲65 歲歲60 (60/100)69 (11/16)50 (58/115)56 (10/18)性別性別男性男性女性女性61 (36/59)61 (35/57)44 (28/64)58 (40/69)ECOG 評(píng)分評(píng)分01254 (

11、21/39)63 (39/62)79 (11/15)56 (20/36)53 (38/72)40 (10/25)之前接受系統(tǒng)治療的個(gè)數(shù)之前接受系統(tǒng)治療的個(gè)數(shù) （轉(zhuǎn)移的疾?。ㄞD(zhuǎn)移的疾?。?123480 (12/15)57 (16/28)62 (13/21)59 (13/22)57 (17/30)NA44 (7/16)58 (23/40)55 (21/38)44 (17/39)種族種族亞裔亞裔非亞裔非亞裔82 (28/34)52 (43/82)62 (26/42)46 (42/91)A8081001 & A80810050 0 20 40 60 80100%(年)1234二線/三線克唑替

12、尼 ALK 克唑替尼(n=30) ALK 對(duì)照(n=23)存活中位數(shù), 月 NR 6 1年存活率, % 70 44 WT/WT 對(duì)照(n=125)11472年存活率, % 55 1232HR = 0.49, p=0.02Shaw et al., ASCO 2011; Abs #7507克唑替尼組與對(duì)照組（未使用克唑替尼）克唑替尼組與對(duì)照組（未使用克唑替尼）在在ALK陽(yáng)性陽(yáng)性NSCLC患者的存活比較患者的存活比較治療相關(guān)的不良事件治療相關(guān)的不良事件PROFILE 1001/1005 (N=255)1不良事件不良事件所有級(jí)別所有級(jí)別 級(jí)級(jí)眼部疾病眼部疾病視覺(jué)異常2159 (62%)0腸胃道疾病腸胃

13、道疾病惡心腹瀉嘔吐便秘食管疾病3腹痛4口炎5136 (53%)109 (43%)101 (40%)69 (27%)29 (11%)20 (8%)15 (6%)0001 (1%)001 (36 (10.5)特征特征N (%)組織學(xué)類型組織學(xué)類型腺癌腺癌46 (80.7)n(%)大細(xì)胞癌大細(xì)胞癌6(10.5)BAC1(1.8)鱗癌鱗癌4(7.0)吸煙史吸煙史 n(%)吸煙吸煙44(77.2)既往吸煙既往吸煙12 (21.1)Dingemans AM, et al. 2011 ECCO Abstract 27LBA.研究結(jié)果研究結(jié)果 2010年年5月至月至2011年年2月，從月，從5個(gè)中心入組個(gè)中心

14、入組59例患者，已有例患者，已有57例患者接受至少例患者接受至少1次次索拉非尼治療索拉非尼治療 在接受治療的患者中有在接受治療的患者中有21例劑量調(diào)整，大多由于不良反應(yīng)例劑量調(diào)整，大多由于不良反應(yīng) 中位治療時(shí)間為中位治療時(shí)間為9周周 (0-61周周) 在治療的前在治療的前6周共有周共有15例患者終止治療，其中例患者終止治療，其中10例出現(xiàn)疾病進(jìn)展例出現(xiàn)疾病進(jìn)展 所有患者隨訪時(shí)間至少所有患者隨訪時(shí)間至少6個(gè)月，數(shù)據(jù)庫(kù)于個(gè)月，數(shù)據(jù)庫(kù)于2011年年8月月18日關(guān)閉日關(guān)閉Dingemans AM, et al. 2011 ECCO Abstract 27LBA.研究結(jié)果：總緩解率研究結(jié)果：總緩解率6周

15、無(wú)進(jìn)展率周無(wú)進(jìn)展率53%療效療效N=57CR (n)0PR (n)7SD (n)23PD (n)27NPR52.8%中位隨訪中位隨訪 (月月)8.1 (1-12)中位治療持續(xù)時(shí)間中位治療持續(xù)時(shí)間 (月月)2.1 (0-12)中位中位PFS (月月)2.6 (0-12)中位中位OS (月月)4.9 (0-12)Dingemans AM, et al. 2011 ECCO Abstract 27LBA.研究結(jié)果：總體研究結(jié)果：總體PFS和和OSDingemans AM, et al. 2011 ECCO Abstract 27LBA.中位中位OS 5.3個(gè)月個(gè)月 (95% CI 3.5-6.9)P

16、FS (月月)PFS2001.00.80.60.40.20.151015OS (月月)OS1401.00.80.60.40.20.124681012中位中位PFS 2.3個(gè)月個(gè)月 (95% CI 1.6-3.0)研究結(jié)果：體力狀態(tài)亞組的研究結(jié)果：體力狀態(tài)亞組的PFS和和OSDingemans AM, et al. 2011 ECCO Abstract 27LBA.PFS (月月)PFSECOG PS0122001.00.80.60.40.20.151015PS 0: 2.8個(gè)月個(gè)月 (95% CI 0.9-4.61)PS 1: 2.3個(gè)月個(gè)月 (95% CI 1.35-3.2)PS 2: 1.

17、2個(gè)月個(gè)月 (95% CI 0.3-2.2)p=0.073OS (月月)OS1401.00.80.60.40.20.124681012PS 0: 7.3個(gè)月個(gè)月 (95% CI 4.6-10.1)PS 1: 4.6個(gè)月個(gè)月 (95% CI 1.1-8.0)PS 2: 1.3個(gè)月個(gè)月 (95% CI 1.1-1.5)p=0.001ECOG PS012研究結(jié)果：安全性研究結(jié)果：安全性安全性安全性N=573級(jí)皮膚毒性級(jí)皮膚毒性 (%)10.53級(jí)消化道毒性級(jí)消化道毒性 (%)12.33-4級(jí)代謝異常級(jí)代謝異常 (%)8.83-4級(jí)肺毒性級(jí)肺毒性 (%)22.8劑量調(diào)整劑量調(diào)整 (n)16停藥停藥 (

18、n)4Dingemans AM, et al. 2011 ECCO Abstract 27LBA.研究結(jié)果：索拉非尼治療相關(guān)不良反應(yīng)研究結(jié)果：索拉非尼治療相關(guān)不良反應(yīng) (CTCAE 3.0)不良反應(yīng)不良反應(yīng)總體總體3級(jí)以上級(jí)以上皮膚毒性皮膚毒性手足綜合征手足綜合征405皮疹皮疹262皮膚干燥皮膚干燥13脫發(fā)脫發(fā)171皮膚瘙癢皮膚瘙癢10呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)1全身不良反應(yīng)全身不良反應(yīng)乏力乏力17體重減輕體重減輕6Dingemans AM, et al. 2011 ECCO Abstract 27LBA.研究結(jié)果：索拉非尼治療相關(guān)不良反應(yīng)研究結(jié)果：索拉非尼治療相關(guān)不良反應(yīng) (CTCAE

19、 3.0)不良反應(yīng)不良反應(yīng)總體總體3級(jí)以上級(jí)以上胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)腹瀉腹瀉232納差納差111粘膜炎粘膜炎101惡心惡心71疼痛疼痛171心血管毒性心血管毒性高血壓高血壓8低血鉀低血鉀1Dingemans AM, et al. 2011 ECCO Abstract 27LBA.研究結(jié)論研究結(jié)論 索拉非尼治療索拉非尼治療K-ras突變的晚期突變的晚期NSCLC有效有效 研究達(dá)到主要終點(diǎn)：研究達(dá)到主要終點(diǎn)：6周疾病控制率超過(guò)周疾病控制率超過(guò)52% 治療相關(guān)治療相關(guān)3/4級(jí)不良緩解率低級(jí)不良緩解率低 PS評(píng)分評(píng)分2分的患者疾病進(jìn)展快分的患者疾病進(jìn)展快 需要進(jìn)一步尋找亞組獲益人群，探索需要進(jìn)一步尋找

20、亞組獲益人群，探索K-ras不同突變類型對(duì)治療的影響不同突變類型對(duì)治療的影響Dingemans AM, et al. 2011 ECCO Abstract 27LBA.Sunitinib in Combination with Erlotinib for the Treatment of Advanced/ Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Phase III StudyGV Scagliotti,1 M Krzakowski,2 A Szczesna,3 J Strausz,4 A Makhson,5 M Reck,6 L Ty

21、e,7 P Selaru,7 RC Chao,7 R Govindan8 1University of Turin, Department of Clinical and Biological Sciences, Orbassano (Turin), Italy; 2The Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer Center Institute of Oncology, Warsaw, Poland; 3Regional Lung Diseases Hospital, Otwock, Poland; 4Koranyi National Institute

22、 for Pulmonology Budapest, Hungary; 5Moscow City Clinical Hospital of Oncology, Moscow, Russian Federation; 6Hospital Grosshansdorf, Department of Thoracic Oncology, Grosshansdorf, Germany; 7Pfizer Oncology, Clinical Development, La Jolla, CA, USA; 8Washington University School of Medicine, St Louis

23、, MO, USA 隨隨機(jī)機(jī)安慰劑安慰劑 + 厄洛替尼厄洛替尼150 mg/天天NCT00457392舒尼替尼舒尼替尼 37.5 mg/天天 + 厄洛替尼厄洛替尼150 mg/天天/期的期的 NSCLC分層因素分層因素吸煙史吸煙史既往使用貝伐單抗既往使用貝伐單抗EGFR 狀態(tài)狀態(tài)主要終點(diǎn)主要終點(diǎn): OSSUN1087研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)舒尼替尼舒尼替尼 +厄洛替尼厄洛替尼n=480安慰劑安慰劑 +厄洛替尼厄洛替尼n=480平均年齡平均年齡, 歲歲 (范圍范圍)61 (3185)61 (3082)男性男性, %61.959.2種族種族, % 白人白人 亞裔亞裔 其他其他85.810.83.386.0

24、10.63.3ECOG 狀態(tài)評(píng)估狀態(tài)評(píng)估, % 0 138.361.336.563.3從不吸煙者從不吸煙者, %20.018.8既往使用貝伐單抗既往使用貝伐單抗, %9.610.4EGFR 狀態(tài)狀態(tài), % 陽(yáng)性陽(yáng)性 陰性陰性 未知未知5.8 2.591.76.33.390.4患者基線特征患者基線特征OS生存率生存率1.00.80.60.40.20061218243036月月4802981838828048028417089291事件數(shù)SU + EP + ESU + EP + E中位數(shù)中位數(shù), 月月 (95%CI)9.0 (8.4,10.2)8.5 (7.4, 9.8)HR (95% CI)0.

25、922 (0.7971.067)P 值值0.1388單側(cè) (分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn))SU = 舒尼替尼; E =厄洛替尼; P = 安慰劑PFS*研究者評(píng)價(jià)單側(cè) (分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)SU = 舒尼替尼; E =厄洛替尼; P = 安慰劑SU + EP + E中位數(shù)中位數(shù), 月月 (95%CI)3.6 (3.00, 3.70)2.0 (1.90, 3.00)HR (95% CI)0.803 (0.690, 0.935)P 值值0.0023 舒尼替尼厄洛替尼顯著舒尼替尼厄洛替尼顯著降低降低20%的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)ORR舒尼替尼舒尼替尼 +厄洛替尼厄洛替尼(n=480)安慰劑安慰劑 +厄洛替尼厄洛替尼(n=4

26、80)ORR, % (95% CI)* 10.6 (8.01, 13.73) 6.9 (4.78, 9.52) 雙側(cè)，雙側(cè)， P-值值0.0471最佳療效最佳療效, %完全緩解完全緩解部分緩解部分緩解疾病穩(wěn)定疾病穩(wěn)定疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展未評(píng)估未評(píng)估1.09.632.332.524.506.928.147.917.2中位數(shù)中位數(shù) (范圍范圍) 緩解期緩解期, 周周39.6 (31.3, 48.9)32.3 (24.2, 48.0)*完全緩解 + 部分緩解包括沒(méi)有評(píng)價(jià)，未測(cè)定和未確定完全緩解和部分緩解患者的計(jì)算治療相關(guān)不良反應(yīng)治療相關(guān)不良反應(yīng)舒尼替尼舒尼替尼+厄洛替尼厄洛替尼(n=473)安慰劑安慰劑

27、 +厄洛替尼厄洛替尼(n=477)副作用副作用12級(jí)級(jí)(%)35級(jí)級(jí)(%)12級(jí)級(jí)(%)35級(jí)級(jí)(%)皮疹皮疹/皮炎皮炎57.917.359.19.6腹瀉腹瀉54.515.932.32.9食欲減退食欲減退24.74.014.91.5乏力乏力/疲勞疲勞17.38.014.93.4反胃反胃18.21.713.00.6口腔炎口腔炎16.71.112.20.8嘔吐嘔吐12.91.77.50.6味覺(jué)障礙味覺(jué)障礙12.90.25.00出血傾向出血傾向8.72.3 4.21.3 咯血和肺出血咯血和肺出血.3.80.62.50.2皮膚干燥皮膚干燥10.6011.30手足綜合癥手足綜合癥8.01.33.10.6

28、高血壓高血壓3.40.81.70.4血管栓塞血管栓塞0.40.800.6甲狀腺功能減退甲狀腺功能減退0.400.40 2級(jí)的腹瀉(SU+E, P+E): 23.3%, 8.8% 包括5級(jí)的事件(SU+E, P+E): 出血傾向0.2%, 0.4% (咯血/肺出血0%, 0.2%)包括相關(guān)皮膚異常SUN1087亞組分析：亞組分析： 亞裔患者亞裔患者患者患者 (n)舒尼替尼舒尼替尼 + 厄洛替厄洛替尼尼安慰劑安慰劑 + 厄洛替尼厄洛替尼總計(jì)總計(jì)所有隨機(jī)樣本所有隨機(jī)樣本480480960東亞裔東亞裔5251103 東亞地區(qū)東亞地區(qū)454792 北美北美527 歐洲歐洲/南美南美224 2007年年8

29、月月-2009年年2月間，來(lái)自月間，來(lái)自26個(gè)國(guó)家個(gè)國(guó)家960名患者中有名患者中有103人（人（10.7%）是東）是東亞血統(tǒng)亞血統(tǒng) 103名患者中有名患者中有92人人 (89%) 來(lái)自東亞來(lái)自東亞舒尼替尼舒尼替尼 + 厄洛替尼厄洛替尼 n=52安慰劑安慰劑 + 厄洛替尼厄洛替尼 n=51年齡年齡, 中位年齡中位年齡, (范圍范圍)56.5 (42, 75)59.0 (34, 77)男性男性 (%)65.468.6ECOG體能狀態(tài)體能狀態(tài)(%) 01 36.563.533.366.7吸煙史區(qū)分吸煙史區(qū)分(%)從不吸煙從不吸煙 目前仍在吸煙或曾經(jīng)吸煙目前仍在吸煙或曾經(jīng)吸煙 44.255.8 37.

30、362.7 預(yù)貝伐單抗治療預(yù)貝伐單抗治療(%) 是是 否否11.588.52.098.0EGFR狀態(tài)狀態(tài)(%)陽(yáng)性陽(yáng)性陰性陰性 不明不明1.9 1.996.2 3.93.9 92.2兩治療組的人群特征及疾病特征基線相似兩治療組的人群特征及疾病特征基線相似治療管理治療管理舒尼替尼舒尼替尼 + 厄洛替尼厄洛替尼n=52安慰劑安慰劑 + 厄洛替尼厄洛替尼n=51舒尼替尼舒尼替尼厄洛替尼厄洛替尼安慰劑安慰劑厄洛替尼厄洛替尼中位周期數(shù)中位周期數(shù)(范圍范圍)6 (1, 26)4 (1, 30)研究的平均天數(shù)研究的平均天數(shù)222.9150.7減少用藥劑量的患者數(shù)減少用藥劑量的患者數(shù) , %26.928.82

31、.09.8暫停用藥的患者數(shù)暫停用藥的患者數(shù), %26.930.87.89.8*推遲開(kāi)始下一個(gè)周期推遲開(kāi)始下一個(gè)周期周期中未服藥周期中未服藥 l 從治療管理數(shù)據(jù)來(lái)看，舒尼替尼從治療管理數(shù)據(jù)來(lái)看，舒尼替尼+厄洛替尼可以耐受厄洛替尼可以耐受l 患者分別接受患者分別接受6個(gè)周期（中位數(shù)）的舒尼替尼個(gè)周期（中位數(shù)）的舒尼替尼+厄洛替尼和厄洛替尼和4個(gè)周期個(gè)周期（中位數(shù)）的安慰劑（中位數(shù)）的安慰劑+厄洛替尼治療厄洛替尼治療舒尼替尼舒尼替尼 +厄洛替尼厄洛替尼n=52ORR = 20 (38.5%)403020100102030405060708090100偏離基線的百分比偏離基線的百分比最佳總體反應(yīng)最佳總

32、體反應(yīng) CR PR SD PD NE安慰劑安慰劑+厄洛替尼厄洛替尼n=51ORR = 7 (13.7%)6050403020100102030405060708090100由于不明原因的早期死亡或舒尼替尼由于不明原因的早期死亡或舒尼替尼+厄洛替尼組中厄洛替尼組中1名患者的數(shù)據(jù)丟失及安慰劑名患者的數(shù)據(jù)丟失及安慰劑+厄洛替尼組中厄洛替尼組中5名患者的數(shù)據(jù)丟失，這些名患者的數(shù)據(jù)丟失，這些數(shù)據(jù)未納入評(píng)估范圍數(shù)據(jù)未納入評(píng)估范圍103名東亞血統(tǒng)患者亞組中的腫瘤客觀緩解情況名東亞血統(tǒng)患者亞組中的腫瘤客觀緩解情況偏離基線的百分比偏離基線的百分比S. Thongprasert, et al. 14th WCLC

33、 on July 5,Mini Oral Session, MO09 Medical Oncology I 東亞患者中，厄洛替尼的基礎(chǔ)上再加用舒尼替尼提高東亞患者中，厄洛替尼的基礎(chǔ)上再加用舒尼替尼提高ORR舒尼替尼舒尼替尼+厄洛替尼組的厄洛替尼組的ORR(38.5%) 明顯高于明顯高于安慰劑安慰劑+厄洛替尼的厄洛替尼的ORR(13.7%)， P=0.0083最佳療效最佳療效(%)舒尼替尼舒尼替尼+厄洛替尼厄洛替尼(n=52)安慰劑安慰劑+厄洛替尼厄洛替尼(n=51)全身反應(yīng)全身反應(yīng)(CR)1.90局部反應(yīng)局部反應(yīng)(PR)36.513.7疾病穩(wěn)定疾病穩(wěn)定(SD)26.927.5疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展(

34、PD) 32.749.0S. Thongprasert, et al. 14th WCLC on July 5,Mini Oral Session, MO09 Medical Oncology I 累計(jì)生存率累計(jì)生存率1.00.80.60.40.20523624179432005126108541111 風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)SU+EP+ESU+EP+E中位數(shù)中位數(shù), 周周 (95%CI)31.2 (15.5, 39.2)15.2 (8.3, 16.5)HR (95% CI)0.723 (0.451, 1.161)P 值值0.0889月月01224364860728496108120*調(diào)差評(píng)估調(diào)差評(píng)

35、估單邊單邊 (分層分層log-rank檢驗(yàn)檢驗(yàn))SU = 舒尼替尼舒尼替尼; E = 厄洛替尼厄洛替尼; P = 安慰劑安慰劑舒尼替尼舒尼替尼+厄洛替尼東亞患者組厄洛替尼東亞患者組*PFS獲益獲益S. Thongprasert, et al. 14th WCLC on July 5,Mini Oral Session, MO09 Medical Oncology I 治療預(yù)后和基線因素調(diào)整后OS上的治療效果仍然有效：一些人群特征因素，如吸煙和預(yù)貝伐單抗治療未影響療效（Cox模型）累計(jì)生存率累計(jì)生存率1.00.80.60.40.20 0612182430月月524534172513521106風(fēng)

36、險(xiǎn)人數(shù)風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)SU + EP + ESU + EP + E中位數(shù)中位數(shù), 月月 (95%CI)NR (13.4, NR) 9.4 (7.2, 15.4)HR (95% CI)0.532 (0.3100.914)P 值值*0.0101*單邊(分層 log-rank檢驗(yàn))SU = 舒尼替尼; E =厄洛替尼; NR = 未達(dá)到; P = 安慰劑東亞患者中舒尼替尼東亞患者中舒尼替尼+厄洛替尼組的中位厄洛替尼組的中位OS更長(zhǎng)更長(zhǎng)死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了46.8%治療相關(guān)的不良事件治療相關(guān)的不良事件*舒尼替尼舒尼替尼+厄洛替尼厄洛替尼n=52安慰劑安慰劑 + 厄洛替尼厄洛替尼n=51最多見(jiàn)的最多見(jiàn)的

37、3/4級(jí)級(jí) AE (%)3 / 4級(jí)級(jí)全部全部3 / 4級(jí)級(jí)全部全部腹瀉腹瀉15.4 / 0.094.22.0 / 0.052.9皮炎痤瘡皮炎痤瘡11.5 / 0.032.73.9 / 0.041.2貧血貧血9.6 / 1.925.02.0 / 0.09.8嗜中性粒細(xì)胞減少癥嗜中性粒細(xì)胞減少癥 5.8 / 5.821.20.0 / 0.03.9低鉀血癥低鉀血癥7.7 / 1.923.10.0 / 0.09.8皮疹皮疹7.7 / 1.961.53.9 / 0.054.9蛋白尿蛋白尿3.8 / 1.926.90.0 / 0.09.8呼吸困難呼吸困難3.8 / 0.017.37.8 / 0.021.

38、6納差納差1.9 / 0.040.42.0 / 0.041.2嘔吐嘔吐1.9 / 0.021.20.0 / 0.011.8手足綜合征手足綜合征1.9 / 0.015.40.0 / 0.011.8腹痛腹痛1.9 / 0.013.50.0 / 0.05.9高血壓高血壓1.0 / 0.011.50.0 / 0.02.0甲溝炎甲溝炎0.0 / 0.026.92.0 / 0.07.8乏力乏力 0.0 / 0.021.22.0 / 0.021.6咳嗽咳嗽0.0 / 0.015.42.0 / 0.029.4*有明確因果關(guān)系，研究中無(wú)有明確因果關(guān)系，研究中無(wú)5級(jí)不良反應(yīng)報(bào)道級(jí)不良反應(yīng)報(bào)道舒尼替尼多線治療舒尼替

39、尼多線治療NSCLC患者中國(guó)患者患者中國(guó)患者II期臨床期臨床韓寶惠韓寶惠 2010Gu P, et al. ASCO 2010 Abstract e18145.Gu P, et al. Med Oncol 2010.索坦治療復(fù)治晚期非小細(xì)胞肺癌亞洲人群的初步研究結(jié)果研究方法與設(shè)計(jì)研究方法與設(shè)計(jì) 目的：評(píng)價(jià)索坦治療亞洲復(fù)治晚期目的：評(píng)價(jià)索坦治療亞洲復(fù)治晚期NSCLC的療效及耐受性的療效及耐受性2008年年1月至月至2010年年1月月22例符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者例符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者 開(kāi)放性、非隨機(jī)開(kāi)放性、非隨機(jī)II期臨床研究期臨床研究索坦 50mg/d4/2 6 NSCLC患者 (N=22) 年齡18

40、歲 IIIB/IV期NSCLC 經(jīng)含鉑方案化療進(jìn)展 可測(cè)量病灶 ECOG 0-1主要終點(diǎn)：ORR次要終點(diǎn)PFSOS安全性無(wú)法耐受者：37.5mg/dGu P, et al. ASCO 2010 Abstract e18145.Gu P, et al. Med Oncol 2010.舒尼替尼單藥治療多藥耐藥后舒尼替尼單藥治療多藥耐藥后NSCLC療效療效1.00.80.60.40.20051015202530時(shí)間(周)無(wú)進(jìn)展生存概率索坦數(shù)據(jù)刪失中位中位PFS：11.8周周時(shí)間 (周)1.00.80.60.40.200102030405060總生存概率索坦數(shù)據(jù)刪失中位中位OS：23.4周周Yamam

41、oto N, et al.J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7524Poster discussion阿法替尼阿法替尼(BIBW2992)用于曾接受厄洛替尼或用于曾接受厄洛替尼或吉非替尼治療的晚期吉非替尼治療的晚期NSCLC的的II期臨床研究期臨床研究研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)Yamomoto N et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7524.lIIIB/IV期期NSCLCl曾接受曾接受1或或2線化療且線化療且12周特羅周特羅凱凱/吉非替尼治療吉非替尼治療lECOG PS 01l日本患者日本患者(n=62)二二/三線晚期三線晚期NSCLCII期單臂非比較性研究期單臂非比較性研究主要研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn)ORR阿法替尼阿法替尼50mg/天天疾病疾病進(jìn)展進(jìn)展研究結(jié)果研究結(jié)果阿法替尼阿法替尼研究者評(píng)價(jià)研究者評(píng)價(jià)獨(dú)立委員會(huì)評(píng)價(jià)獨(dú)立委員會(huì)評(píng)價(jià)ORR (%)所有患者所有患者138.2符合抵抗標(biāo)準(zhǔn)的患者符合抵抗標(biāo)準(zhǔn)的患者5.9DCR 8周周