《中藥均化研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)》起草說(shuō)明

1、中藥均化研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn) 稿）起草說(shuō)明中藥均化研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）起草說(shuō)明 一、背景和目的藥材是中藥制劑生產(chǎn)的起始原料。藥材天然產(chǎn)物 的自然屬性決定了其具有質(zhì)量波動(dòng)較大的特點(diǎn)。傳統(tǒng)中藥制劑大 多采用飲片直接投料的方式生產(chǎn)，飲片的質(zhì)量波動(dòng)被直接帶入制 劑中，成為不同批次中藥制劑質(zhì)量差異較大的重要原因，一定程 度上影響了中藥臨床療效的穩(wěn)定發(fā)揮。如何以質(zhì)量波動(dòng)較大的天然產(chǎn)物為原料制成質(zhì)量相對(duì)一致的 產(chǎn)品？這是許多行業(yè)面對(duì)的共性問(wèn)題。釀酒、水泥、鋼鐵、煙草 等行業(yè)在生產(chǎn)中采用了對(duì)原料進(jìn)行質(zhì)量均一化的措施，德國(guó)、日 本在的植物藥和漢方藥生產(chǎn)中也采用了原料混批的方法，這些都 為中藥生產(chǎn)

2、提供了有益的參考。近些年來(lái)，我國(guó)學(xué)者在采用混批 方法提高中藥制劑質(zhì)量一致性方面進(jìn)行了積極探索，取得了不少 進(jìn)展。為貫徹實(shí)施中華人民共和國(guó)藥品管理法、藥品注冊(cè)管 理辦法，提高中藥制劑質(zhì)量的均一性，以質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品保證 其安全性及有效性，推動(dòng)中藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，完善符合中藥特 點(diǎn)的技術(shù)審評(píng)體系，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心組織起草了中藥 新藥均化研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）。二、起草過(guò)程20年6月，藥審中心啟動(dòng)了中藥新藥均化研究技術(shù)指 導(dǎo)原則制定工作，成立了由藥審中心技術(shù)審評(píng)人員組成的工作 小組和外請(qǐng)專家組成的專家起草小組，召開(kāi)了啟動(dòng)會(huì)，會(huì)上討論 了本指導(dǎo)原則的基本框架和基本要求。20_年12月，針對(duì)

3、指導(dǎo)原則初稿召開(kāi)了專家討論會(huì)，對(duì)初 稿進(jìn)行了修訂，并提交藥審中心中藥民族藥藥學(xué)部研提了相關(guān)意 見(jiàn)和建議，反饋給起草小組專家再次修訂后，形成了指導(dǎo)原則修 訂稿（第二稿）。2021年6月，召開(kāi)指導(dǎo)原則第三次專家視頻會(huì)議，就指導(dǎo) 原則修訂稿（第二稿）提出意見(jiàn)并修訂，提交藥審中心中藥民族 藥藥學(xué)部進(jìn)一步討論修訂，形成了指導(dǎo)原則征求意見(jiàn)稿（第三 稿）。三、主要內(nèi)容1.本指導(dǎo)原則借鑒其他行業(yè)的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)源自天然產(chǎn)物的原料根 據(jù)其質(zhì)量差異“取長(zhǎng)補(bǔ)短”，采用多批次原料按適當(dāng)比例混批投 料的方式，實(shí)現(xiàn)投料用原料質(zhì)量的均一化。從而減少因原料的質(zhì) 量差異而導(dǎo)致的成品質(zhì)量波動(dòng)。期望本指導(dǎo)原則對(duì)提高中藥制劑 質(zhì)量的一致性

4、起到積極的推動(dòng)作用。2.均化研究始終以滿足相應(yīng)制劑的質(zhì)量目標(biāo)為導(dǎo)向。均化不是 目的，而是手段。在均化指標(biāo)選擇、均化要求確定方面均突出與制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)聯(lián)。同時(shí)，均化不是中藥制劑生產(chǎn)必須采用的 措施，只是為更好滿足制劑質(zhì)量要求，保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的相對(duì)穩(wěn)定提供的一種選擇。3.均化應(yīng)以較完備的質(zhì)量管理體系及風(fēng)險(xiǎn)管理為前提。均化過(guò) 程中應(yīng)采取有效措施防止均化過(guò)程中可能的污染、交叉污染、混 淆和差錯(cuò)，建立良好的質(zhì)量追溯體系，加強(qiáng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。4.應(yīng)根據(jù)中藥的特點(diǎn)開(kāi)展均化研究。關(guān)注檢驗(yàn)取樣的代表性； 中藥所含成分復(fù)雜，需建立反映藥品質(zhì)量狀況的均化指標(biāo)；不同 均化對(duì)象各有其特點(diǎn)，需根據(jù)實(shí)際情況分別制定相

5、應(yīng)的均化要 求。5.均化為中藥制劑生產(chǎn)提供了新的思路，但同時(shí)需強(qiáng)調(diào)：均化 投料不改變?nèi)辗嬈恳恢碌幕驹瓌t，這點(diǎn)與傳統(tǒng)投料方式相 同。如以飲片為均化對(duì)象時(shí)，應(yīng)采用合格飲片為原料，保證單位 制劑所含飲片量與傳統(tǒng)投料方式一致。四、需要說(shuō)明的問(wèn)題（一）關(guān)于指導(dǎo)原則的名稱本指導(dǎo)原則原為“中藥新藥均化 研究技術(shù)指導(dǎo)原則”，考慮到中藥新藥的研發(fā)規(guī)律、中藥制劑質(zhì) 量控制特點(diǎn)，討論認(rèn)為更適用于已上市中藥制劑質(zhì)量提高工作， 故名稱修改為“中藥均化研究技術(shù)指導(dǎo)原則”。（二）關(guān)于均化的含義在前期研究文獻(xiàn)中，大多將中藥飲片 等原料的質(zhì)量均一化稱為“混批”。但是，“混批”概念的內(nèi)涵 及外延缺少準(zhǔn)確解釋，容易引起誤解。

6、為與不同批次藥品之間的混淆相區(qū)別， 本指導(dǎo)原則以“均化”為名，取質(zhì)量均一化之意。在符合GMP原 則的前提下，可以對(duì)處方藥味等進(jìn)行合理均化。（三）關(guān)于均化對(duì)象根據(jù)中藥制劑投料情況，將均化對(duì)象分 成3類。其中A類為中藥制劑【處方】項(xiàng)下的飲片。這是中藥復(fù) 方制劑最常見(jiàn)的情形。B類一般為單一處方藥味制成的提取物或 中間體。C類主要指以多個(gè)處方藥味為原料經(jīng)合并提取得到的提 取物或中間體。（四）均化要求指導(dǎo)原則起草過(guò)程中，曾經(jīng)擬提出均化要求 的參考值。后來(lái)考慮到在缺少實(shí)際研究數(shù)據(jù)的情況下，提出均化 要求具體參考值的依據(jù)不充分，建議進(jìn)一步積累研究數(shù)據(jù)后再細(xì) 化。（五）檢測(cè)數(shù)據(jù)的時(shí)效性檢測(cè)數(shù)據(jù)的時(shí)效性是指相關(guān)檢測(cè)數(shù) 據(jù)可以反映藥材質(zhì)量狀況的時(shí)間窗口，超過(guò)該時(shí)間段，已有檢測(cè) 數(shù)據(jù)就會(huì)因均化對(duì)象在貯存期間的質(zhì)量改變而不能準(zhǔn)確反映其真 實(shí)質(zhì)量，需要重新檢測(cè)，否則，根據(jù)已有的檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行均化會(huì) 影響均化效果。（六）關(guān)于均化計(jì)算方法均化用計(jì)算方法有多種，可以參考 相關(guān)文獻(xiàn)，并結(jié)合具體品種的情況選用。符合特定產(chǎn)品均化需要 的方法均可使用，故本指導(dǎo)原則未推薦具體計(jì)算方法。（七）其他隨著電子商務(wù)及區(qū)塊鏈等新技術(shù)的發(fā)展，藥材的 電子交易平臺(tái)成為獲取滿足特定均化要求的合格藥材的信息來(lái) 源，有可能為減少企業(yè)的庫(kù)存提供方便。但同時(shí)需加強(qiáng)質(zhì)量檢 驗(yàn)，建立藥材