產(chǎn)前篩查與產(chǎn)前診斷相關(guān)知識

1、產(chǎn)前篩查與產(chǎn)前診斷產(chǎn)前篩查與產(chǎn)前診斷相關(guān)知識相關(guān)知識主要內(nèi)容主要內(nèi)容一產(chǎn)前診斷的目的二產(chǎn)前診斷的概念簡介三產(chǎn)前診斷的適用情況四產(chǎn)前診斷技術(shù)與方法 五無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測六產(chǎn)前診斷倫理學(xué)問題產(chǎn)前診斷的目的產(chǎn)前診斷的目的出生缺陷出生缺陷臨床上尚缺乏針對這些出生缺陷的有效治療措施臨床上尚缺乏針對這些出生缺陷的有效治療措施 至少至少20%20%的缺陷兒的缺陷兒自然流產(chǎn)自然流產(chǎn) 20% 20%出生后很快死亡出生后很快死亡 存活下來的人群中存活下來的人群中2%2%左右會發(fā)生左右會發(fā)生重要缺陷重要缺陷給家庭和社會帶來巨大的精神和經(jīng)濟(jì)壓力給家庭和社會帶來巨大的精神和經(jīng)濟(jì)壓力, ,影響了全民素影響了全民素質(zhì)的提高

2、。質(zhì)的提高。 遺傳因素遺傳因素發(fā)生原因發(fā)生原因 環(huán)境因素環(huán)境因素 兩者共同作用兩者共同作用 遺傳咨詢遺傳咨詢目前可以通過目前可以通過 產(chǎn)前診斷產(chǎn)前診斷 選擇性終止妊娠選擇性終止妊娠等方法等方法減少缺陷兒出生率減少缺陷兒出生率。 出生缺陷 影響人的一生 影響一個家庭 影響一個社會唐氏綜合征患兒 三體型21-三體(FISH)der(21;21)唐氏綜合征核型圖譜無腦兒無腦兒脊柱裂脊柱裂腦積水腦積水開放性神經(jīng)管缺陷(NTD)產(chǎn)前診斷產(chǎn)前診斷 產(chǎn)前診斷又稱產(chǎn)前診斷又稱宮內(nèi)診斷宮內(nèi)診斷或或出生前診斷出生前診斷, , 是指在胎兒出是指在胎兒出生前用各種方法診斷胎兒是生前用各種方法診斷胎兒是否患有某種否患有

3、某種遺傳病遺傳病或先天性或先天性疾病的一種手段疾病的一種手段, , 是人類細(xì)是人類細(xì)胞遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)、生胞遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)、生物化學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)實踐緊密物化學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)實踐緊密結(jié)合的一門學(xué)科結(jié)合的一門學(xué)科 。篩查與診斷胎兒健康狀況的檢查分為 篩查 兩類。 診斷 篩查：是針對胎兒是否有發(fā)生某種遺傳病 高風(fēng)險進(jìn)行的；篩查的方法簡單, , 結(jié)果快速, , 成本低廉, , 可分析大批量標(biāo)本, , 但其敏感性和特異性均較差。不能作為對所疑問的疾病作最后診斷的依據(jù)。篩查的結(jié)果分為陽性和陰性, , 陽性只能說明病人有可能患病, , 而陰性結(jié)果也不能徹底排除患病的可能性。篩查與診斷診斷：診斷性檢測必須建立

4、在先癥者確診基礎(chǔ)上, , 是有目的性的。敏感性和特異性較高, , 結(jié)果準(zhǔn)確可靠, , 但成本高, , 時間長。對篩查結(jié)果陽性者應(yīng)提供診斷性的檢查, ,以達(dá)到對所疑問的疾病進(jìn)行最終診斷的目的。產(chǎn)前診斷中應(yīng)遵從：篩查在先, , 診斷在后的原則。產(chǎn)前篩查 對表型正常的人群進(jìn)行產(chǎn)前篩查。產(chǎn)前篩查 篩查出較高可能孕育異常胎兒的高風(fēng)險人群。產(chǎn)前診斷 高風(fēng)險人群最后通過診斷性措施，如絨毛、羊水或臍帶血穿刺等方法確診異常胎兒。產(chǎn)前診斷適應(yīng)征唐氏篩查高風(fēng)險孕婦高齡孕婦（分娩年齡35歲）曾生育過染色體異?；純赫叻驄D之一為某種單基因病患者或攜帶者（耳聾等）孕婦有環(huán)境致畸因素接觸史，尤其是孕婦活動性TORCH感染史的

5、孕婦妊娠期產(chǎn)前診斷一一. . 產(chǎn)前診斷的技術(shù)手段目前主要有產(chǎn)前診斷的技術(shù)手段目前主要有：影像學(xué)影像學(xué)生化遺傳檢測生化遺傳檢測染色體核型分析染色體核型分析基因檢測基因檢測等方法等方法妊娠期產(chǎn)前診斷二二. . 產(chǎn)前診斷取材途徑產(chǎn)前診斷取材途徑： 產(chǎn)前診斷取材方法包括兩大類產(chǎn)前診斷取材方法包括兩大類 侵入性侵入性（創(chuàng)傷性）（創(chuàng)傷性） 非侵入性非侵入性（非創(chuàng)傷性）（非創(chuàng)傷性） 創(chuàng)傷性取材方法創(chuàng)傷性取材方法包括：包括： 羊膜腔穿刺羊膜腔穿刺、 絨毛活檢絨毛活檢、 臍靜脈穿刺臍靜脈穿刺、 胎兒鏡和胚胎活組織檢查胎兒鏡和胚胎活組織檢查等等 。 其中羊膜腔穿刺和絨毛取樣目前最常用其中羊膜腔穿刺和絨毛取樣目前最

6、常用 妊娠期產(chǎn)前診斷二二. . 產(chǎn)前診斷取材途徑產(chǎn)前診斷取材途徑： l 非創(chuàng)傷性取材方法非創(chuàng)傷性取材方法包括包括 植入前診斷、植入前診斷、 孕婦外周血分離胎兒細(xì)胞孕婦外周血分離胎兒細(xì)胞、 宮頸黏液沖洗、宮頸黏液沖洗、 孕婦血清篩查、孕婦血清篩查、 超聲診斷超聲診斷等。等。 母體母體常見產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)方法方法關(guān)鍵數(shù)據(jù)描述關(guān)鍵數(shù)據(jù)描述孕周孕周檢測周期檢測周期血清學(xué)篩查血清學(xué)篩查5%假陽性率假陽性率60%80%檢出率檢出率1113+6（孕早期）（孕早期）1420+6 （孕中期）（孕中期）一周內(nèi)一周內(nèi)胎兒頸后透明帶檢查胎兒頸后透明帶檢查（NT）5%假陽性率假陽性率60%80%檢出率檢出率1113當(dāng)

7、日當(dāng)日絨毛膜穿刺絨毛膜穿刺0.2%0.5%流產(chǎn)率流產(chǎn)率檢出率檢出率99%101445周周羊水穿刺羊水穿刺0.1%0.2%流產(chǎn)率流產(chǎn)率檢出率檢出率99%18303周周臍帶血穿刺臍帶血穿刺0.5%1%流產(chǎn)率流產(chǎn)率檢出率檢出率99%18323周周無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測（NIPT）無流產(chǎn)風(fēng)險無流產(chǎn)風(fēng)險檢出率檢出率99%82412周周血清標(biāo)志物產(chǎn)前篩查主要手段 母血清標(biāo)志物的檢測來發(fā)現(xiàn)懷有先天缺陷胎兒的高危孕婦 產(chǎn)前篩查中最常用的血清標(biāo)志物是AFPAFP、游離-HCG-HCG、游離雌三醇（uEuE3 3）和妊娠相關(guān)血漿蛋白（PAPP-APAPP-A）等。AFPAFP是NTDNTD及先天愚型的標(biāo)

8、記物母體血清中升高的AFPAFP全部來自胎兒 唐氏綜合征胎兒 母體血清AFPAFP水平比正常妊娠低 NTDNTD胎兒 孕婦血清及羊水中的AFPAFP水平比正常妊娠高v早孕期唐氏篩查早孕期唐氏篩查（在（在11-13+6周采血）周采血） PAPP-A+-HCG 結(jié)合檢出率更高結(jié)合檢出率更高v中孕期唐氏篩查中孕期唐氏篩查（在（在14-20+6周采血）周采血） AFP+游離游離-HCG+uE3 21-三體、三體、18-三體、神經(jīng)管缺陷三體、神經(jīng)管缺陷v早、中孕期聯(lián)合篩查早、中孕期聯(lián)合篩查唐氏綜合征產(chǎn)前篩查早孕期超聲篩查vNT是獨立的早孕期篩查指標(biāo)（3.0mm）羊膜腔穿刺 最常用的有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷技術(shù) 方

9、法：孕1830周抽取20ml羊水，進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)或其他檢測。 用途：胎兒染色體病和單基因遺傳病的產(chǎn)前診斷 安全：與之相關(guān)的流產(chǎn)率0.1-絨毛活檢（CVS） 方法：孕10周-14周抽取胎盤位置的絨毛組織20-40ml，進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)或生化檢查。 用途：胎兒染色體病和單基因遺傳病的產(chǎn)前診斷 安全：與之相關(guān)的流產(chǎn)率0.2-0.5 臍靜脈穿刺 方法：孕18-32周方法與羊水穿刺相似，取樣部位不同。 （進(jìn)入胎兒循環(huán)） 用途：羊水或絨毛檢查失敗補(bǔ)救 快速胎兒核型分析 胎兒宮內(nèi)感染的診斷 胎兒血液系統(tǒng)疾病產(chǎn)前診斷 安全：流產(chǎn)率1孕婦外周血分離胎兒細(xì)胞 屬屬非侵入性非侵入性（非創(chuàng)傷性）產(chǎn)前診斷技術(shù)。孕（非創(chuàng)傷性）

10、產(chǎn)前診斷技術(shù)。孕婦婦外周血外周血中存在胎兒細(xì)胞中存在胎兒細(xì)胞( (滋養(yǎng)細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、滋養(yǎng)細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、顆粒細(xì)胞及有核紅細(xì)胞顆粒細(xì)胞及有核紅細(xì)胞) )，通過分離、富集這些，通過分離、富集這些細(xì)胞可用于產(chǎn)前診斷，時間一般為孕細(xì)胞可用于產(chǎn)前診斷，時間一般為孕7-257-25周周，以，以1515周周為最佳，為最佳，有核紅細(xì)胞有核紅細(xì)胞是用于產(chǎn)前診斷的是用于產(chǎn)前診斷的最理最理想想的細(xì)胞，但孕婦外周血中胎兒細(xì)胞的的細(xì)胞，但孕婦外周血中胎兒細(xì)胞的數(shù)目極少數(shù)目極少，技術(shù)要求很高，需要孕婦血量較多，故現(xiàn)已較少技術(shù)要求很高，需要孕婦血量較多，故現(xiàn)已較少用。用。定義：抽取孕婦外周血采用高通量測序技術(shù)進(jìn)行 胎兒2

11、1-三體、18-三體、13-三體綜合征檢測 不具有非羊膜腔或絨毛膜穿刺損傷性準(zhǔn)確性： 99.2% （21-三體和18-三體）高風(fēng)險孕婦：需要產(chǎn)前診斷驗證無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測-高級篩查28理論基礎(chǔ)含量動態(tài)長度代謝孕婦血液中，胎兒游離DNA是細(xì)胞DNA的970倍，占母子全部游離DNA含量的3-6妊娠第5周開始可檢出胎兒游離DNA，隨孕周增加而增加，但存在個體差異妊娠后血漿母親游離DNA長度明顯增加，胎兒游離DNA分子片斷化，平均長162bp分娩后2h就無法檢出，平均半衰期為16.3min（4-30min）胎兒自身DNA可進(jìn)入母體的外周血（1997年香港人 Luo Dennis 在牛津大學(xué)發(fā)現(xiàn)）29異

12、常：母體+胎兒共115條檢測原理總體數(shù)量差異正常：母體+胎兒共110條胎兒染色體非整倍體導(dǎo)致母血漿中游離胎兒染色體非整倍體導(dǎo)致母血漿中游離DNADNA劑量變化劑量變化無創(chuàng)性胎兒非整倍體(NTPT)(NTPT)檢測 大量臨床測試表明，大量臨床測試表明，NIPT技術(shù)對于技術(shù)對于21和和18三體檢測的靈敏度和特異性均接近三體檢測的靈敏度和特異性均接近100%，13三體的檢測準(zhǔn)確三體的檢測準(zhǔn)確度也在提高，性染色體的準(zhǔn)確性需要提高度也在提高，性染色體的準(zhǔn)確性需要提高 假陽性和假陰性不能避免假陽性和假陰性不能避免NIPT假陽性假陽性：假陽性：誤診，實際無病，但根據(jù)篩檢誤診，實際無病，但根據(jù)篩檢 被判為有病

13、被判為有病假陽性原因：假陽性原因： 1.局限性胎盤嵌合型局限性胎盤嵌合型 21三體假陽性三體假陽性 2.單親二體單親二體 21三體假陽性三體假陽性 3.母親為非整倍體母親為非整倍體 X三體假陽性三體假陽性 4.母親為實質(zhì)性腫瘤母親為實質(zhì)性腫瘤 13三體假陽性三體假陽性NIPT假陰性 假陰性：假陰性：漏診，實際有病，但根據(jù)篩檢漏診，實際有病，但根據(jù)篩檢 被判為無病被判為無病 假陰性原因：假陰性原因： 1.孕周過早孕周過早 2.多胎多胎 3.雙胎消失雙胎消失 3.胎盤嵌合胎盤嵌合 5.標(biāo)本處理不當(dāng)標(biāo)本處理不當(dāng)33 99%的準(zhǔn)確率 假陽性率極低 只需5-10ml孕婦靜脈血 無需空腹采血 無宮內(nèi)感染和

14、流產(chǎn)風(fēng)險 孕12周即可檢測 10工作日內(nèi)出報告 60-80%的準(zhǔn)確性 假陽性率為5% 需空腹采血 結(jié)合B超 只能檢測21和18-三體，不能檢測13-三體 侵入性取樣方式，孕婦心理壓力大 有宮內(nèi)感染和流產(chǎn)風(fēng)險 存在標(biāo)本被污染或細(xì)胞培養(yǎng)失敗的風(fēng)險 不適宜病毒攜帶者、胎位特殊者、Rh陰性血者等特殊情況普通唐篩產(chǎn)前診斷無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測與現(xiàn)有產(chǎn)檢技術(shù)的比較產(chǎn)前診斷的倫理問題產(chǎn)前診斷的倫理問題（1）不得進(jìn)行非醫(yī)學(xué)目的的性別鑒定；（2）不建議對非致死性, 以及不嚴(yán)重影響生活質(zhì)量和生存能力的畸形終止妊娠；（3）要對患者及其家屬告知檢查手段的局限性；（4）采取知情同意原則：發(fā)現(xiàn)胎兒異常后, 將繼續(xù)妊娠可能出現(xiàn)

15、的結(jié)局和概率、以及進(jìn)一步可選擇的處理方案, 以書面形式告知孕婦或家屬。孕婦或家屬自行選擇處理方案, 二者有矛盾, 應(yīng)由孕婦決定, 并簽署知情同意書。Thanks For WatchingTheEnd 出生缺陷 影響人的一生 影響一個家庭 影響一個社會唐氏綜合征患兒篩查與診斷診斷：診斷性檢測必須建立在先癥者確診基礎(chǔ)上, , 是有目的性的。敏感性和特異性較高, , 結(jié)果準(zhǔn)確可靠, , 但成本高, , 時間長。對篩查結(jié)果陽性者應(yīng)提供診斷性的檢查, ,以達(dá)到對所疑問的疾病進(jìn)行最終診斷的目的。產(chǎn)前診斷中應(yīng)遵從：篩查在先, , 診斷在后的原則。妊娠期產(chǎn)前診斷二二. . 產(chǎn)前診斷取材途徑產(chǎn)前診斷取材途徑： 產(chǎn)前診斷取材方法包括兩大類產(chǎn)前診斷取材方法包括兩大類 侵入性侵入性（創(chuàng)傷性）（創(chuàng)傷性） 非侵入性非侵入性（非創(chuàng)傷性）（非創(chuàng)傷性） 創(chuàng)傷性取材方法創(chuàng)傷性取材方法包括：包括： 羊膜腔穿刺羊膜腔穿刺、 絨毛活檢絨毛活檢、 臍靜脈穿刺臍靜脈穿刺、 胎兒鏡和胚胎活組織檢查胎兒鏡和胚胎活組織檢查等等 。 其中羊膜腔穿刺和絨毛取樣目前最常用其中羊膜腔穿刺和絨毛取樣目前最常用 v早孕期唐氏篩查早孕期唐氏篩查（在（在