微丸制備方法及原理概述

1、摘要：微丸是一種新的給藥系統(tǒng)，與傳統(tǒng)的給藥系統(tǒng)相比有著不可比擬的優(yōu)勢。本文介紹微丸概念及微丸 的優(yōu)點，闡述微丸的成型過程、制備原理和幾種制備方法。介紹微丸在制備中影響其成型的諸多因素和相 應的解決方發(fā)。最后對微丸的質量評價內容及方法給以總結。1 微丸概述 11.1 微丸 (又稱小丸 pellet )，是指直徑約為 1mm ，一般不超過 2.5mm 的小球狀口服劑型，在制藥工業(yè)中制備 的小丸常在500-1500 gm之間。小丸可裝入膠囊或壓成片劑， 或其它包裝供臨床使用。 也可采用不同的處方及制備方法， 將藥物制成速釋、 緩釋或其它用途的微丸制劑。1.2微丸劑的優(yōu)點 2 - 4微丸劑是一種多單元

2、劑量分散型劑型，即一個劑量往往由多個分散的單元組成，通常一個劑量由幾十至幾 百個小丸組成，與其它單劑量劑型相比，具有如下優(yōu)點：(1) 微丸劑服用后可廣泛分布在胃腸道內，由于劑量傾出分散化，藥物在胃腸道表面分布面積增大，使藥 物生物利用度增大的同時對胃腸道的刺激性減少或消除。(2) 微丸劑在胃腸道內基本不受食物輸送節(jié)律影響。直徑小于 2mm 的微丸， 即使當幽門括約肌閉合時， 仍能通過幽門， 因此小丸在胃腸道的吸收一般不受胃排 空影響。(3) 微丸劑的釋藥行為是組成一個劑量的各個小丸釋藥行為的總和，個別小丸在制備上的失誤或缺陷不致 于對整體制劑的釋藥行為產生嚴重影響，因此在釋藥規(guī)律的重現(xiàn)性、一致

3、性方面優(yōu)于緩釋片劑。(4) 幾種不同釋藥速率的小丸可按需要制成膠囊，服后既可使血藥濃度迅速達到治療效果，又能維持較長作 用時間，血藥濃度平穩(wěn)，重現(xiàn)性好，不良反應發(fā)生率低。(5) 由不同小丸組成的復方膠囊， 可增加藥物穩(wěn)定性， 提高療效， 降底不良反應， 而且生產時便于控制質量。(6) 外形美觀，流動性好，粉塵少。2 微丸成型過程nucleation ）、聚結微丸成核與生長根據(jù)不同制丸工藝，其形成基本機理可劃分為四種類型，即成核(coalescence、層結(layering )和磨蝕轉移(abrasion trasion transfer)過程。2.1 成核 成核過程是微丸最初形成機理之一，將

4、液體小心加入或噴入藥粉中，通過液橋聚集形成空氣水固體三 相核。體系中不斷加入固體粉末和粘合劑，丸核數(shù)量也隨之增加，成核過程主要是靠液橋作用完成的。2.1 聚結聚結過程是已成形丸核隨機碰撞形成較大粒子的過程。 只有那些表面稍帶過量水分的核才能發(fā)生有效碰撞。2.1 層結 層結過程是描述繼續(xù)加入原粉到已成核的體系中，使核成長的過程。加入物可以是干燥的，也可以是潤濕 的，但加入物粒徑必須比已成核直徑要小，由于每次加入的量較小，核成長速度也較慢。2.1 磨蝕 磨蝕轉移過程是丸芯在相互撞擊過程中，物質從一個丸芯上剝落而粘附到另一個丸芯表面的過程。3 微丸的制備方法 5微丸成型取決于所選制丸設備類型和制備過

5、程。有 4 種制丸基本類型，即旋轉式制丸、層積式制丸、壓縮 式制丸及球形化制丸 .3.1 旋轉式制丸旋轉式制丸(agitattion procedure、是研究最多和最充分的一種制丸過程，亦是最早的機械制丸工藝，其主 要設備是旋轉式金屬容器，容器的形狀有鼓形、盆形、碟形等。旋轉式制丸技術第一階段包括原粉粒子的隨機碰撞形成較大粒子(成核)和隨后的聚結過程，最終形成較 好的丸核，丸核的大小取決于原粉粒子的大小、水分、粘合劑溶液的粘度、基質的濕度、滾動和干燥速度 以及其它影響丸核形成的各種因素。3.2 層積式制丸層積式制丸(layering procedure)是指藥物以溶液、混懸液或干燥粉末的形式

6、沉積在預制成形的丸核表面的 過程，沉積物可能是結晶、顆?；蛲韬?。有兩種工藝技術：一種是藥物從溶液、混懸液中連續(xù)層積在丸核 上的液相層積法，另一種是干燥粉末層積在丸核上的粉末層積法。3.3 壓縮式制丸。壓縮式制丸(compaction procedure)是指用機械力把藥物及賦形劑壓制成一定大小微丸的過程。3.4 球形化制丸球形化制丸( globulation procedure )技術是將熱熔物、溶液或混懸液噴霧形成球形顆?；蛭⑼璧倪^程。霧 化液體在其它制丸技術(如液相層積法)中也被采用，但僅僅是用于微丸成長過程。在球形化制丸技術中， 通過蒸發(fā)或冷卻作用，霧化過程能直接從熱熔物溶液和混懸液得到

7、球形顆粒。液體被霧化后，產生很大的 表面積，這就進一步增加了霧滴的干燥和冷卻效果。4 微丸的幾種制備工藝 34.1.擠壓滾圓成丸法( extrusionspheronization) 6 7它是目前制備小丸劑最廣泛應用的方法。利用擠壓滾圓法制備小丸至少須采用擠壓機和滾圓機兩臺機器 方能完成造丸過程。4.1.1 制丸過程用擠壓滾圓法制小丸，制備過程分四步完成：4.1.1.1 濕料的制備(造粒) ：將藥物與輔料混合均勻，加入粘合劑，將粉料制成具有一定可塑性的濕潤均勻的物料，或將濕料經造粒機 制成濕顆粒。4.1.1.2 擠壓過程： 將第一步制成的塑性濕料或濕粒置于擠壓機內，經螺旋推進或輾滾等擠壓方式

8、將濕料通過具一定直徑的孔 或篩，壓擠成圓柱形條狀擠出物。4.1.1.3 滾圓成丸過程：將上述擠出物堆卸在滾圓機的自轉摩擦板上，擠出物則被分散成長短相當于其直徑的更小的圓柱 體，由于摩擦力的作用，這些塑性圓柱形物料在板 上不停地滾動，逐漸滾成圓球形。圖中a和b表明了其滾圓的過程，滾圓過程可以根據(jù)粒子形狀區(qū)分出幾個不同的階段。圖（a）表明滾圓成丸過程是由起始的短圓柱狀粒子，在摩擦板上旋轉滾動下逐漸變成無棱角的邊緣為圓形的圓柱體，進而滾成啞鈴形、橢圓形、直至成 為完全的球形。圖（b）表達的是另一成丸機制，即滾圓時在形成邊緣圓整的圓柱體后，圓柱體發(fā)生彎曲、扭轉、隨后圓柱 體破裂形成兩個分離的部分，兩者

9、都具一圓而平的面，由于旋轉力及摩擦力的作用，上述平面凹陷，如同 一朵花形成的穴，然后邊緣包疊在一起滾成球形。4.1.1.4 小丸的干燥：這是擠壓一滾圓法制備小丸的最后一步。干燥方式有；室溫下干燥，置烘箱內干燥，流化床（蒸發(fā)溫度下），干燥冷凍干燥，微波爐干燥。4.2 離心流化造丸法 8 - 10離心流化造丸法應用離心造粒機（圖 6-20），可在一密閉的系統(tǒng)內完成混合、起母、成丸、干燥和包衣全過程，造出圓而均勻的球粒。圖 6-0 為主機示意圖。制丸時可將部 分藥物與合適輔料的混合細粉或母粒直接 投入離心機流化床內并鼓風，粉料在離心力及摩擦力的作用下，在定子和轉子的曲面上，形成渦旋回轉運動的粒子流，

10、使粒子得以翻滾和攪拌均勻，通過噴槍噴射入適量的霧化漿液，粉料凝結成粒，首先獲得直徑為0.180.45mm的球形母核，然后繼續(xù)噴入霧化漿液并噴撒含藥粉料，使母核增大成丸，可獲得圓整度很高的小丸。小丸經干燥后，噴 入霧化的合適包衣液，使小丸表面包上一定厚度的薄膜衣，即得膜控小丸。4.3 流化床制備微丸 11 12流化床（ fluiding bed ）制備微丸時，主要是通過層積過程完成的藥物和輔料的干燥粉末在下部熱空氣流的作用下， 從產品收集室上升至上部沸騰膨脹室中 （expansion charmber）,混合一段時間后沸騰室中的噴霧頭開始旋轉并噴射粘合劑溶液，吸收了溶液的粉末開始粘結成小粒子，隨

11、著粘合劑的不斷加入，小粒子慢慢聚結并在不斷的“沸騰”過程中形成微丸。由于微丸體積及密度較大，沉降在小粒子和粉末下部。4.4普通及改進包衣鍋制備微丸 一般制備工藝通常采用以下一種或多種操作過程進行：加入干燥藥粉至空白丸種上（如小糖珠）制丸（層 積過程）；用干燥藥物顆粒或結晶作為起始丸種制備微丸（層積過程） ；加入含藥溶液或混懸波至空白丸種 上制丸（層積過程） ；在普通微丸表面包上一層控釋層（微丸包衣） 。4.5 在液體介質中制備微丸 134.5.1 液中干燥法 該法采用惰性液體（如液體石蠟或甲基硅油）作為外相，內相為含一定藥物和高分能子材料的有機溶液， 加適量 WO 型表面活性劑 （如司盤 85

12、 等）和硬脂酸鎂為乳化劑，在攪拌狀態(tài)下，將內相慢慢倒入外相中，形成液體石蠟或甲基硅油包裹有機溶液的乳劑，在常壓或減壓條件下，逐漸升高溫度，使內相有機溶劑慢 慢揮干，即形成固化的含藥微丸，濾出微丸，用環(huán)己烷洗滌，減壓干燥。本制備工藝于高沸點連續(xù)相中直 接加熱揮發(fā)低沸點分散相溶劑，分散相中固體物料呈球狀析出。4.5.2 球型結晶技術 它是指藥物在溶劑中結晶時發(fā)生結聚而制成微丸的一種技術。該法制備微丸是取一定量藥物或與高分子材 料（載體）加有機溶劑溶解，在攪拌條件下，倒入蒸餾水中后，滴加架橋劑，在一定溫度下，攪拌一定時 間，待藥物結聚完全后，過濾，流通空氣中干燥制得微丸。4.5.3 水中分散法 該法

13、是利用高級脂肪醇、高級脂肪酸或蠟質材料在高溫下呈液體的特征，把它們作為藥物載體分散在熱水 中，乳化形成 O/W 型乳劑，冷卻后，高級脂肪酸、高級脂肪醇或蠟質材料凝固形成固體微丸。本法較適合 水不溶性或難溶性藥物微丸的制備，藥物常以微晶或分子狀態(tài)分散在載體中。5 影響微丸成型的因素 小丸的成型和成型后小丸的質量受許多因素的影響，歸納為處方及成型工藝兩方面因素的影響，同時各種 因素之間常常又存在交互的影響。5.1 處方因素5.1.1 藥物性質 14 -16不同藥物由于粉粒性質如結晶形狀、 流動性、 粘結能力等的不同， 往往不同藥物用同一處方或制丸工藝時， 成丸效果不同。藥物的溶解度對產生一定塑性濕

14、料所需的用水量產生影響，從而影響小丸的成形，可溶性 藥物會溶解在粘合劑溶液中，增加液相體積，而使系統(tǒng)過濕。5.1.2 輔料的影響 組成小丸的輔料種類、數(shù)量和性質不同會極大地影響小丸的成型及小丸的質量。制備小丸最常用的輔料為 稀釋劑和粘合劑。常用微晶纖維素為稀釋劑與藥物細粉混合，借助水的作用使細粉粘結成粒，有人認為微5.2 工藝因素 工藝因素對小丸成形和質量的影響5.2.1 造丸方法 造丸的方法不同，同一藥物所制成的小丸性質常有不同表現(xiàn)。例如用擠壓一滾圓法制備的小丸在制備過程 中除受物料內粘合力的作用外，還受到外加機械擠壓力的作用，所成小丸孔隙率低、密度大，較用包衣鍋 滾動制成的小丸難崩解，釋藥

15、慢； 即使用同一造丸方法，但使用不同類型的機械仍可產生不同圓整度和粒度分布的小丸。5.2.2 工藝條件 制備小丸時操作條件的不同也會在很大程度上影響小丸的成形和質量。用擠壓滾圓法成丸時，擠出篩孔 的大小（孔徑與長度之比） 、擠出速率、擠出溫度、滾圓速率、時間和滾圓機負荷，以及干燥方法等的變化 都可能影響到小丸的質量。6 微丸的質量評價6.1 小丸粒度大小小丸的大小可用各種參數(shù)：粒度分布、平均直徑、幾何平均徑、平均粒徑和平均粒長等來表達。小丸粒子大小的分析，目前應用最多和最簡單的方法是篩析法。例如取100200g小丸在搖擺振蕩器中用直徑為20cm的篩篩分一定時間，收集通過一系列篩目（例如10、16、20、40、60 和 80 目等）小丸的重量即可繪制小丸的粒度分布圖，并可了解到此批小丸主要分布在哪個粒度范圍。6.2 小丸的圓整度小丸的圓整度（Sphericity or roundness）是小丸的重要特性之一，是反映了小丸成形或成球的好壞，小丸的圓整度會直接影響膜在丸面的沉積和形成，故可影響到膜控小丸的包衣質量，進而影響膜控小丸的釋藥特 性。大小和形狀均一、表面平滑、圓整的小丸是制備膜控小丸最理想的條件。6.3 堆密度取 100g 小丸緩緩通過一玻璃漏斗傾倒至一量筒內，測出小丸的松容積即可計算出小丸的堆密度。6.4 脆碎度250 gm測定小丸