chapter2藥物療效的物理化學(xué)原理ppt課件

1、藥物研究與開(kāi)發(fā)藥物作用的物理化學(xué)原理杜松 博士2019-10-26藥物的物理化學(xué)性質(zhì)n是藥物制劑設(shè)計(jì)與篩選的重要依據(jù)n是否在人體內(nèi)充分發(fā)揮療效n選擇合適的劑型n合適的制備工藝基本研究?jī)?nèi)容n固體藥物性質(zhì)n晶體多晶型）：同一種元素或化合物在不同條件下生成結(jié)構(gòu)、形狀、物性完全不同的晶體的現(xiàn)象稱為多晶現(xiàn)象。n無(wú)定形：n藥物的溶解與分配n溶解度n油水分配系數(shù)n解離平衡常數(shù)固體藥物性質(zhì)晶體特性n晶體crystal）：是固體藥物內(nèi)部結(jié)構(gòu)中的質(zhì)點(diǎn)原子、離子、分子在空間有規(guī)律的周期性排列。n無(wú)定形體amorphism），或稱非晶體。 n 固體藥物內(nèi)部結(jié)構(gòu)中質(zhì)點(diǎn)無(wú)規(guī)則排列的固態(tài)物質(zhì)。(a)晶 體 （b非晶體晶體特

2、性n晶體的自范性 n晶體具有自發(fā)地生長(zhǎng)成為一個(gè)結(jié)晶多面體，即以平面作為與周圍介質(zhì)的分界面，稱此性質(zhì)為晶體的自范性。n晶體的外表具有整齊、規(guī)則的幾何外形,無(wú)定形體則無(wú)此種特征。n晶體的各向異性與均勻性n各向異性：由于晶體內(nèi)部質(zhì)點(diǎn)在各個(gè)方向上排列的距離不同，其性質(zhì)也表現(xiàn)出差異n例如：晶體的光學(xué)性質(zhì)如折射率、電學(xué)性質(zhì)如導(dǎo)電系數(shù)、力學(xué)性質(zhì)如彈性系數(shù)等在不同方向上具有不同的數(shù)值，稱此為晶體的各向異性。無(wú)定形體是各向同性。n均勻性：在宏觀情況下，晶體中每一點(diǎn)上的物理性質(zhì)與化學(xué)組成均是一致的。例如各部分的密度，微觀結(jié)構(gòu)上的基本單位晶胞在空間排列的規(guī)律也是一致的。n晶體的對(duì)稱性n內(nèi)部結(jié)構(gòu)是質(zhì)點(diǎn)在空間按一定幾何

3、形式有規(guī)律的排列晶體的點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)晶體中點(diǎn)陣劃分出的空間格子稱為晶格crystal lattice），空間格子是由一個(gè)一個(gè)并置的完全等同的小平行六面體所組成，此小六面體稱為晶胞。 晶胞示意圖 晶體的七個(gè)晶系：按對(duì)稱性高低分為晶體的七個(gè)晶系：按對(duì)稱性高低分為三個(gè)晶族三個(gè)晶族 晶族晶系特征對(duì)稱元素晶胞 高級(jí)立方晶系四個(gè)按立方體的對(duì)角線取向的三重旋轉(zhuǎn)軸a= b = c=90 中級(jí)六方晶系六重旋轉(zhuǎn)軸或反軸a = b c =90 =120四方晶系四重旋轉(zhuǎn)軸或反軸a= b c=90三方晶系三重旋轉(zhuǎn)軸或反軸a = b = c=90 低級(jí)正交晶系兩個(gè)互相垂直的鏡面或三個(gè)互相垂直的二重旋轉(zhuǎn)軸abc=90單斜晶系二重

4、旋轉(zhuǎn)軸或鏡面a b c=90三斜晶系無(wú)abc90十四種空間點(diǎn)陣型式十四種空間點(diǎn)陣型式十四種空間點(diǎn)陣型式固體藥物：形態(tài)改變的原因和影響結(jié)晶過(guò)程（研磨，粉碎，潤(rùn)濕，冷凍干燥）形狀和粒徑多晶型溶劑/水合物過(guò)濾過(guò)程粉末流動(dòng)可壓性溶出速度生物利用度晶態(tài)crystal form）n晶癖crystal habit是生長(zhǎng)著的結(jié)晶因結(jié)晶條件(溶媒、雜質(zhì)等) 的影響,使分子不能均勻地達(dá)到各結(jié)晶面,從而產(chǎn)生不同的外形。nAcicular (針狀) prismatic (棱柱) tubular (平板)等n同一晶系的結(jié)晶,外觀可呈現(xiàn)不同的形狀(晶態(tài))n藥物性質(zhì)不發(fā)生改變而多晶型則是由于結(jié)晶內(nèi)部構(gòu)造的分子排列不同而產(chǎn)生

5、，二者有本質(zhì)的不同。多晶型polymorphism）n結(jié)晶內(nèi)部構(gòu)造的分子排列不同而產(chǎn)生n性質(zhì)發(fā)生改變n熔點(diǎn)n溶解度研究多晶型的意義n不同晶型的同一藥物在溶解度、溶出速率、熔點(diǎn)、密度、硬度、外觀以及生物有效性等方面有顯著差異n從而影響藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效的發(fā)揮n藥物多晶型現(xiàn)象的研究已經(jīng)成為日?？刂扑幤飞a(chǎn)及新藥劑型確定前設(shè)計(jì)所不可缺少的重要組成部分n了解藥物的多晶現(xiàn)象及其性質(zhì)，將有助于解決下列問(wèn)題：n保證在制備和貯存過(guò)程中藥物的物理、化學(xué)穩(wěn)定性；n提高生物利用度,減少毒性,增進(jìn)治療效果；n保證每批生產(chǎn)藥物間的等效性；n改善藥物粉末的壓片性能；n防止藥物在制備或貯存中產(chǎn)生不良晶型而影響外

6、觀質(zhì)量藥物多晶型對(duì)固體制劑的藥效與生物利用度的影響1.藥物多晶型與藥效關(guān)系：同一藥物由于晶型不同可引起藥效不同，如廣譜驅(qū)蟲(chóng)藥甲苯咪唑有A、B、C三種晶型，C型為藥用有效型，A為無(wú)效晶型，B型尚未經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)。因此藥典中規(guī)定用紅外光譜檢測(cè)A型含量不得超過(guò)10%。無(wú)味氯霉素A型為無(wú)效晶型，B型為有效晶型，各國(guó)藥典同樣規(guī)定用紅外光譜檢測(cè)晶型A不得超過(guò)10%。西咪替丁藥物有A、B、C、Z、H等多種晶型，僅A型最有效，而有的產(chǎn)品是其它晶型，所以影響藥物制劑的療效。無(wú)定型的新生霉素混懸劑，口服吸收良好，療效高，若改為結(jié)晶型，療效降低或無(wú)效。因此在固體制劑制備過(guò)程中，必須控制條件，保證有效晶型不轉(zhuǎn)化或控制在一

7、定的含量以內(nèi)。多晶型對(duì)藥效的影響n多晶型的溶解度和溶出速率不同，從而影響藥效螺內(nèi)酯 （spironolactone ）Form1：溶解在丙酮中，溫度接近熔點(diǎn)，幾小時(shí)內(nèi)降溫至0度。熔點(diǎn)205Form2: 溶解在丙酮,二氧六環(huán)或氯仿中，溶劑幾星期內(nèi)自然蒸發(fā)。熔點(diǎn)210對(duì)乙酰氨基酚paracetamol）Form1：室溫下熱力學(xué)穩(wěn)定，比較容易從水 或其他 溶劑中結(jié)晶。但不適合直接壓片， 需要和輔料混合制粒后壓片。單斜晶系 monoclinicForm2：制備較困難。但比較適合直接壓片 正交晶系 orthorhombic二者可以轉(zhuǎn)化藥物溶劑化物水化物）n藥物在結(jié)晶時(shí)，溶劑分子以化學(xué)計(jì)量比例結(jié)合在晶格中

8、而構(gòu)成分子復(fù)合物，稱假多晶型pseudocrystalline forms），亦稱為溶劑加成物。n若結(jié)合的溶劑分子是水，則稱為水合物。溶劑分子在假多晶型結(jié)構(gòu)中直接影響晶體內(nèi)的空間排列。n雌二醇可與全部30種溶劑生成加成物；n氨芐青霉素有無(wú)水晶型與三水合物；n頭孢來(lái)星可與多種溶劑如水、甲酰胺、甲醇、乙腈、乙酸、乙酸甲醇、乙醇水等生成溶劑化物。圖1四環(huán)素型及型給藥200mg 圖2 四環(huán)素型及型 于兔十二指腸后得血藥濃度-時(shí)間曲線 于人工腸液pH7.5,37時(shí)的溶解曲線四環(huán)素的兩種水化物型（3H2O與型（2H2O間有顯著差異 多晶型研究手段nIRn熱分析n差示掃描量熱法(differential s

9、canning calorimeter, DSC) n熱重分析(thermogravimetric analysis, TG) nX-射線衍射XRD）ndsin2光程差為CB+BD，而CB=BD=dsin （Bragg衍射公式） 計(jì)數(shù)管衍射儀示意圖 S樣品架；C計(jì)數(shù)器；R記錄儀；P測(cè)角圓臺(tái)；A放大器王哲清.藥物多晶型與有效性J中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2019 ,36(7):442-445抗焦慮藥候選化合物N-3880多晶型的XRD，DSC和TG的測(cè)定藥物的溶解度n溶解度solubility）：三聚氰胺n三聚氰胺：純白色單斜棱晶體，無(wú)味，密度1.573gcm3 (16)。常壓熔點(diǎn)354（分解）；快速加熱升華，升華溫度300n溶于熱水，水溶性 3g/L (20 )，微溶于冷水，極微溶于熱乙醇，不溶于醚、苯和四氯化碳，可溶于甲醇、甲醛、乙酸、熱乙二醇、甘油、吡啶等溶解過(guò)程溶解度，分配系數(shù)對(duì)藥效的影響n 水是生物體系的基本溶劑血液，體液，細(xì)胞漿液），藥物的理化性質(zhì)要求：n親水性：藥物要轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散至血液需要溶解在水中，即要求有一定的