促甲狀腺素檢測試劑注冊技術審查指導原則

1、附件4促甲狀腺素檢測試劑注冊技術審查指導原則本指導原則旨在指導注冊申請人對促甲狀腺素檢測試 劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評 注冊申報資料提供參考。本指導原則是對促甲狀腺素檢測試劑的一般要求，申請 人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適 用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體 特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不 涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能 夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的 研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指 導原則。本指導原則是在現(xiàn)

2、行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下 制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷 發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。一、適用范圍 促甲狀腺素檢測試劑是指利用抗原抗體反應的免疫學 方法對人血清、血漿或其他體液中的促甲狀腺素 （Thyrotropin ，Thyroid Stimulating Hormone ，TSH ）進行體外 定量檢測的試劑。本指導原則適用于以酶標記、 （電）化學 發(fā)光標記、（時間分辨）熒光標記等標記方法為捕獲抗體， 以微孔板、管、磁顆粒、微珠和塑料珠等為載體包被抗體， 定量檢測 TSH 的免疫分析試劑，不適用于以膠體金標記的 TSH 試紙條、 用放射性同位素標記

3、的各類放射免疫或免疫放 射檢測試劑、新生兒血斑 TSH 檢測試劑。根據(jù)體外診斷試劑注冊管理辦法 （國家食品藥品監(jiān) 督管理總局令第 5 號）和食品藥品監(jiān)管總局關于印發(fā)體外 診斷試劑分類子目錄的通知 （食藥監(jiān)械管 2013242 號） 促甲狀腺素檢測試劑應按照第二類醫(yī)療器械管理。本指導原 則適用于進行首次注冊申報和相關許可事項變更的產(chǎn)品。二、注冊申報材料要求（一）綜述資料TSH 是腺垂體分泌的調(diào)節(jié)甲狀腺功能的激素。人類的 TSH 為一種糖蛋白，是由垂體前葉分泌的一種糖蛋白激素， 含 211 個氨基酸， 糖類約占整個分子的 15。整個分子由兩 條肽鏈一一a鏈和B鏈組成。分子量為 28000D。TSH

4、受促 甲狀腺激素釋放激素刺激，在 24 小時均呈脈沖式分泌。正 常人 TSH 的分泌有節(jié)律性，清晨 24 時最高，以后漸降， 至下午 68 時最低。失眠可增加其峰值，而睡眠則降低其 脈沖。不僅如此， TSH 的分泌尚有季節(jié)性變化。TSH 使細胞呈高柱狀增生， 從而使腺體增大。 TSH 的分 泌一方面受下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素（ TRH ）的 促進性影響，另一方面又受到甲狀腺激素的負反饋性調(diào)節(jié)， 二者互相拮抗，它們組成下丘腦-腺垂體 - 甲狀腺軸。正常情況下，下丘腦分泌的 TRH 量，決定腺垂體甲狀腺軸反饋調(diào) 節(jié)的水平。 TRH 分泌多，則血中甲狀腺激素水平的調(diào)定點高， 當血中甲狀腺激素

5、超過此調(diào)定水平時，則反饋性抑制腺垂體 分泌 TSH ，并降低腺垂體對 TRH 的敏感性，從而使血中甲 狀腺激素水平保持相對恒定。驟冷等外界刺激經(jīng)中樞神經(jīng)系 統(tǒng)促進下丘腦釋放 TRH ，再經(jīng)腺垂體甲狀腺軸， 提高血中甲 狀腺激素水平。甲狀腺功能改變時 TSH 的波動較甲狀腺激素更迅速且顯 著，是反映下丘腦 -腺垂體 -甲狀腺軸功能的敏感指標。臨床測 定 TSH 主要用于： 診斷臨床或亞臨床的甲亢和甲減； 監(jiān) 測原發(fā)性甲減 L-T4 替代治療； 診斷甲狀腺功能正常的病態(tài) 綜合征（ Euthyroid Sick Syndrome ， ESS）； 診斷中樞性甲減 （垂體性、下丘腦性）;診斷不適當TSH

6、分泌綜合征（甲狀 腺激素抵抗綜合征） 。綜述資料主要包括產(chǎn)品預期用途、產(chǎn)品描述、有關生物 安全性方面的說明、研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品在國 內(nèi)外上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分 應著重從方法學、臨床應用情況、申報注冊產(chǎn)品與目前市場 上已獲批準的同類產(chǎn)品之間的異同方面進行介紹。應符合 體外診斷試劑注冊管理辦法和關于公布體外診斷試劑 注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告 （國家食品 藥品監(jiān)督管理總局公告 2014年第 44 號）的相關要求。（二）主要原材料研究資料（如需要提供）1. 檢測試劑所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳 細試驗資料。如抗體為申請人自制，則應詳述抗體

7、的名稱及 生物學來源，申請人對該抗體技術指標的要求（如外觀、純 度、蛋白濃度、效價等） ，且其生產(chǎn)工藝必須相對穩(wěn)定，并 對其工藝有相關的驗證。同時確定該抗體作為主要原材料的 依據(jù)和質(zhì)量標準；如為申請人外購，則應詳述其名稱及生物 學來源，外購方名稱，提交外購方出具的抗體性能指標及檢 驗證書，詳述申請人對該抗體技術指標的要求以及申請人確 定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。供貨商應相對固定，不得 隨意更換。2. 其他主要原輔料的選擇及驗證資料，如包被板、反應 緩沖液等，申請人應詳述每一原輔料技術指標的要求以及確 定該原輔料作為主要原輔料的依據(jù)，確定質(zhì)量標準。若為外 購，應提供外購方名稱并提交外購方出具的

8、檢驗報告。3. 校準品、質(zhì)控品（如有）的原料選擇、制備、定值過 程及試驗資料。4. 申請人應根據(jù) GB/T 21415 2008/ISO 17511:2003 體 外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量 校準品和控制物質(zhì)賦 值的計量學溯源性提供所用校準品的來源、賦值過程和相 應指標、以及不確定度等內(nèi)容。明確校準品的質(zhì)量標準并提 供校準品的溯源性文件，校準品應溯源至現(xiàn)行的國家參考品 或國際標準品。（三）主要生產(chǎn)工藝及反應體系的研究資料（如需要提 供）生產(chǎn)工藝主要包括：各組分制備工藝的研究，包括試劑 的配方及工藝關鍵參數(shù)的確定依據(jù)等。反應體系主要包括： 反應條件、樣本用量、試劑用量等確定的依據(jù)。1. 主

9、要生產(chǎn)工藝介紹，可以流程圖方式表示，并簡要說 明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。2. 產(chǎn)品反應原理介紹。3. 抗體包被研究： 申請人應考慮如包被緩沖液及添加量、 濃度、時間、溫度等指標對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述指標的最佳組合。4. 體系反應條件確定：申請人應考慮反應模式、反應時 間、反應溫度、洗滌次數(shù)等條件對產(chǎn)品性能的影響，通過試 驗確定上述條件的最佳組合。5. 體系中樣本及試劑的加樣方式及添加量確定：申請人 應考慮樣本加樣方式、加樣量以及試劑添加順序、添加量對 產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響，通過實驗確定最佳的樣本及試劑的添 加方式和添加量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進行 處理后方可用于最終檢測，

10、申請人還應對可用于樣本稀釋的 基質(zhì)或處理方法進行研究，通過試驗確定樣本稀釋基質(zhì)或處 理方法。確定反應所需其他試劑用量（標準品、標記物、底 物等）的研究資料。固相載體、信號放大系統(tǒng)、酶作用底物 等的介紹及研究資料。6. 不同適用機型的反應條件如果有差異應分別詳述。（四）分析性能評估資料 企業(yè)應提交產(chǎn)品研制階段進行的所有性能驗證的研究 資料，包括具體研究方法、質(zhì)控標準、實驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析 等詳細資料。建議選擇多批產(chǎn)品對以下分析性能進行研究： 空白限、準確性、特異性、線性、精密度（分析內(nèi)、分析間、 批間）等指標，具體研究方法建議參考相關的美國臨床實驗 室標準化協(xié)會批準指南（ CLSI-EP ）或國內(nèi)

11、有關體外診斷產(chǎn) 品性能評估的文件進行。對于適用多個機型的產(chǎn)品，應提供產(chǎn)品說明書【適用儀 器】項中所列的所有型號儀器的性能評估資料（主要性能） 如產(chǎn)品涉及不同包裝規(guī)格，則需要提供每個包裝規(guī)格在不同 型號儀器上的評估資料；如已驗證不同包裝規(guī)格之間不存在性能上的差異，需要提交包裝規(guī)格間不存在性能差異的說 明。1. 準確性對準確性的評價通常采用與國家標準品（或國際標準 品）的比對分析。用試劑盒緩沖體系將 TSH國家標準品配制 成與試劑盒內(nèi)校準品相應的（一般不少于5個）濃度點，試劑盒內(nèi)校準品與相應的國家標準品同時進行分析測定，每點 平行測定不少于2次，用雙對數(shù)或其他適當?shù)臄?shù)學模型擬合， 計算兩條劑量-反

12、應曲線的斜率和效價比。要求兩條劑量-反應曲線不顯著偏離平行；以國家標準品為對照品，試劑盒內(nèi) 校準品的實測值與標示值的效價比應在0.9001.100之間。2空白限空白限的確定常使用同批號試劑對零濃度校準品（或校 準品稀釋液）進行至少 20次重復檢測，以空白信號值均值 加兩倍標準差（X+2SD ）計算濃度值報告空白限?？瞻紫迲?不高于 0.10mlU/L 。注:空白限即行業(yè)標準 YY/T 1218 2013中的最低檢出 限。3.線性范圍及線性建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應盡可能與臨床實 際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預期測定 上限的混合人血清，且應充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影 響

13、。建立一種定量測定方法的線性范圍時，需在預期測定范 圍內(nèi)選擇711個濃度水平。例如，將預期測定范圍加寬至 130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實驗結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點直至表現(xiàn)出線性關系，確定線性范圍。劑量-反應曲線的線性可使用試劑盒校準品進行驗證，用 雙對數(shù)或其他適當?shù)臄?shù)學模型擬合，劑量-反應曲線的線性相關系數(shù)r應不低于0.9900。對于未配備校準品的試劑盒，取 TSH國家標準品（或其他高濃度樣品），按照試劑盒說明書聲 稱的線性范圍，配制適當?shù)模ㄒ话悴簧儆?個）濃度點，建立相應的劑量-反應曲線，其線性相關系數(shù)r應不低于0.9900。4.精密度精密度的評估應使用 23個濃度水平的質(zhì)控品

14、進行測 定，質(zhì)控品濃度包括參考區(qū)間上下限附近的濃度值和中高濃 度值。一般包括分析內(nèi)、分析間、批間精密度的評價。（1）分析內(nèi)精密度：同一批次的檢測試劑對線性范圍 內(nèi)的2 3個濃度的質(zhì)控品進行重復檢測10次，計算10次測量結(jié)果的平均值（X）和標準差（SD），根據(jù)公式 CV=SD/ x X100%得出變異系數(shù)，手工操作試劑盒質(zhì)控品測定 結(jié)果的變異系數(shù)（CV ）應不大于15.0%，全自動免疫分析系 統(tǒng)試劑盒質(zhì)控品測定結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應不大于8.0%。（2 ）分析間精密度：同一批次的檢測試劑，不少于3次的獨立分析，每次重復檢測線性范圍內(nèi)的2 3個濃度的質(zhì)控品10次，計算30次測量結(jié)果的平均值（X）

15、和標準差（SD），根據(jù)公式CV=SD/ x X100%得出變異系數(shù)，變異系數(shù) （CV ）應不大于20.0%。（3）批間精密度：用不少于3個批次的檢測試劑對線性范圍內(nèi)的2 3個濃度的質(zhì)控品各重復檢測10次，計算30次測量結(jié)果的平均值（X ）和標準差（SD ），根據(jù)公式CV=SD/ X X100%得出變異系數(shù)，變異系數(shù)（ CV ）應不大于20.0%精密度的評價方法并無統(tǒng)一的標準可依，可根據(jù)不同的 試劑特征進行，前提是必須保證研究的科學合理性。具體實 驗方法可以參考相關的 CLSI-EP 文件或國內(nèi)有關體外診斷產(chǎn) 品性能評估的文件進行。5. 分析特異性 （1）交叉反應：易產(chǎn)生交叉反應的其他抗原、抗體

16、等 的驗證情況，應至少驗證與促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH ）、人絨毛膜促性腺激素（HCG）的交叉反應情況， 其中 FSH 濃度不低于 200 mIU/ml ， LH 濃度不低于 200 mIU/ml ， HCG 濃度不低于 1000mIU/ml 。（ 2）干擾物質(zhì)：樣本中常見干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影 響，如高脂、黃疸、類風濕因子、嗜異性抗體等干擾因子的 研究（結(jié)果應量化表示，禁用輕度、嚴重的模糊表述） ；6. 鉤狀（Hook）效應（如有）：說明不會產(chǎn)生 Hook效應 的濃度上限或相關研究， 如需稀釋， 應注明對稀釋液的要求、 最佳或最大稀釋比例。每個濃度重復 3 份，對鉤狀效應進行

17、 合理的驗證。建議在產(chǎn)品說明書上明示對鉤狀效應的研究結(jié) 果。7. 抗凝劑的影響 如果試劑盒適用樣本類型包括血漿樣本，應采用各種適用抗凝劑抗凝的血漿樣本分別與血清樣本進行對比實驗研 究。方法為對比線性范圍內(nèi)的同一病人的血清和血漿樣本 （不同抗凝劑至少 20例） ，應包含醫(yī)學決定水平以及低值濃 度樣本進行檢測以驗證申報試劑對于血清和血漿樣本檢測 結(jié)果的一致性。8. 方法學比對（如有）采用參考方法或國內(nèi)外普遍認為質(zhì)量較好的已上市同 類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一批病人樣 品，從測定結(jié)果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏 倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測系統(tǒng)對 病人標本測

18、定結(jié)果基本相符，對同一份臨床樣本的醫(yī)學解 釋，擬申報試劑與參比方法相比不會產(chǎn)生差異結(jié)果。在實施方法學比對前，應分別對擬申報試劑和對比試劑 進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關的質(zhì)量 標準后方可進行比對試驗。方法學比對時應注意質(zhì)量控制、 樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進行合理的統(tǒng)計學分析。（五）參考區(qū)間確定資料 參考區(qū)間確定所采用的樣本來源、確定方法及詳細的試 驗資料。樣本來源應考慮不同年齡、性別、生活習慣、地域 等因素，盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性。建議參考 CLSI/NCCLS EP28-A3C 。（六）穩(wěn)定性研究資料 穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定 性和適

19、用樣本的穩(wěn)定性研究。前者主要包括實時穩(wěn)定性（有 效期）、運輸穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等研究，申請人可根據(jù)實 際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應包括 研究方法的確定依據(jù)、具體的實施方案、詳細的研究數(shù)據(jù)以 及結(jié)論。對于實時穩(wěn)定性研究，應提供至少三批樣品在實際 儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。后者主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效性驗 證，可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇溫度點（溫度范圍） ，每 間隔一定的時間段即對儲存樣本進行穩(wěn)定性驗證，從而確認 不同類型樣本的保存穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應對凍 融次數(shù)進行評價。試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果應在說 明書【儲存條件及

20、有效期】和 【樣本要求】兩項中分別進行詳 細說明。（七）臨床評價資料1. 臨床試驗研究方法選擇境內(nèi)已批準上市、臨床普遍認為質(zhì)量較好的同類產(chǎn) 品作為對比試劑，采用試驗用體外診斷試劑（以下稱考核試 劑）與之進行比較研究試驗，證明本產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品等效 或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。建議預實驗選擇兩種對比試劑同時進行 驗證，考察其誤差范圍，選擇其中一種作為正式試驗的對比 試劑，另一種可作為第三方試劑。盡量選擇方法學相同、線 性范圍及精密度等性能接近的同類產(chǎn)品作為對比試劑。2. 臨床試驗機構的選擇（1）第二類產(chǎn)品申請人應當選定不少于 2 家（含 2 家） 有資質(zhì)的臨床試驗機構開展臨床試驗。（2）臨床試驗機構應有能

21、力提供臨床試驗所需的各類 樣本，實驗操作人員有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié) （儀器、試劑、質(zhì)控及操作程序等） ，熟悉評價方案。在整 個實驗中，考核試劑和對比試劑都應處于有效的質(zhì)量控制 下，定期對儀器進行校準，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準確性 及可重復性。3. 臨床試驗方案 臨床試驗實施前，研究人員應從流行病學、統(tǒng)計學、臨 床醫(yī)學、檢驗醫(yī)學等多方面考慮，設計科學合理的臨床研究 方案。各臨床試驗機構的方案設置應基本一致，且保證在整 個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。整 個試驗過程應在臨床試驗機構的實驗室內(nèi)并由本實驗室的 技術人員操作完成，申報單位的技術人員除進行必要的技術 指導外，不

22、得隨意干涉實驗進程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。試驗方案中應確定嚴格的病例納入 /排除標準， 任何已經(jīng) 入選的病例再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明 原因。在試驗操作過程中和判定試驗結(jié)果時應采用盲法及樣 本隨機分配以保證試驗結(jié)果的客觀性。臨床試驗中所涉及的 樣本類型應與產(chǎn)品說明書一致，且每種樣本類型例數(shù)的選擇 應符合基本的統(tǒng)計學要求。各臨床試驗機構選用的對比試劑 應一致，對比試劑的適用機型應評估一致性后選用，以便進 行合理的統(tǒng)計學分析。4. 研究對象選擇4.1 臨床試驗樣本量的確定：申請人或臨床研究者應根 據(jù)產(chǎn)品臨床預期用途和該產(chǎn)品相關疾病的臨床發(fā)生率確定 臨床試驗的樣本量。在符合指導原則有關最

23、低樣本要求的前 提下，還應符合統(tǒng)計學要求。4.1.1 對于非同源性的樣本類型， 每種樣本類型臨床試驗 的總樣本數(shù)至少為 200 例。對于同源的不同樣本類型，其中 一種樣本類型臨床試驗的樣本數(shù)至少為 200 例，其他樣本類 型再做不少于 100 例的可比性驗證， 并在至少 2 家（含 2 家） 臨床試驗機構完成。4.1.2 應考慮樣本量的分布， 各臨床試驗機構樣本量和樣 本分布應相對均衡。4.2 樣本濃度應覆蓋考核試劑檢測范圍，盡可能均勻分 布。盡可能使不少于 30% 樣本的測定值處于參考區(qū)間以外， 但在測量范圍內(nèi)。4.3 建議在臨床試驗中選擇部分含干擾物質(zhì)的標本，包 括高脂、溶血、黃疸的樣本、

24、類風濕因子陽性樣本以及其他 可能產(chǎn)生交叉反應的高濃度激素樣本等，以從臨床角度驗證 試劑的特異性。5. 統(tǒng)計學分析 對臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計應選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關 分析、線性回歸、受試者工作特征（ ROC ）曲線分析等。對 于對比實驗的等效性研究，最常用是對考核試劑和對比試劑 兩組檢測結(jié)果的相關及線性回歸分析，應重點觀察相關系數(shù)（值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距） 等指標。 結(jié)合臨床試驗數(shù)據(jù)的正 /偏態(tài)分布情況， 建議統(tǒng)計學 負責人選擇合理的統(tǒng)計學方法進行分析，統(tǒng)計分析應可以證 明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計學差異。6. 結(jié)果差異樣本的驗證 在數(shù)據(jù)收集過程中，對于兩種試劑的

25、檢測結(jié)果有明顯差 異的樣本，應采用 “金標準 ”或其他合理的方法進行復核，以 便對臨床試驗結(jié)果進行分析。 如無需復核， 應詳細說明理由。7. 臨床試驗總結(jié)報告撰寫 根據(jù)關于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的 通告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 16 號） 的要求，臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及各個關鍵點 給予清晰、完整的闡述，應該對整個臨床試驗實施過程、結(jié) 果分析、結(jié)論等進行條理分明的描述，并應包括必要的基礎數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)容進 行詳述。7.1 臨床試驗總體設計及方案描述7.1.1 臨床試驗的整體管理情況、 臨床試驗機構選擇、 主 要研究

26、人員簡介等基本情況介紹；7.1.2 病例納入 /排除標準、不同年齡段人群的預期選擇 例數(shù)及標準；7.1.3 樣本類型，樣本的收集、處理及保存等；7.1.4 統(tǒng)計學方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標準。7.2 具體的臨床試驗情況考核試劑和對比試劑的名稱、 批號、 有效期及所用 機型等信息；7.2.2 對各臨床試驗機構的病例數(shù)、 病種分布情況進行匯 總，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比；7.2.3 質(zhì)量控制，試驗人員培訓、儀器日常維護、儀器校 準、質(zhì)控品運行情況，對檢測精密度、質(zhì)控品回收（或測量 值）、抽查結(jié)果評估；7.2.4 具體試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保 存、結(jié)果不一致樣本

27、的復核等。7.3 統(tǒng)計學分析數(shù)據(jù)預處理、 差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗證以 及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、對異常值或缺失值的處理、試驗 過程中是否涉及對方案的修改。定量值相關性分析 用回歸分析驗證兩種試劑結(jié)果的相關性，以 y=a+bx 和 R2 的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y 是考核試劑結(jié) 果， x 是對比試劑結(jié)果， b 是方程斜率， a 是 y 軸截距， R2 是判定系數(shù)，同時應給出 b 的 95%（或 99% ）置信區(qū)間，定 量值結(jié)果應無明顯統(tǒng)計學差異。7.4 討論和結(jié)論 對總體結(jié)果進行總結(jié)性描述并簡要分析試驗結(jié)果，對本 次臨床試驗有無特別說明，最后得出臨床試驗結(jié)論。（八）產(chǎn)品風險分析資

28、料 申請人應考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預期用途、 可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知及可預見的危 害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析，應符 合 YY/T 0316 2008/ISO 14971 ： 2007醫(yī)療器械 風險管理 對醫(yī)療器械的應用及附錄 H 的要求。風險分析資料應包含以下內(nèi)容：1. 概述： 簡要介紹風險分析資料的編制依據(jù)、 適用范圍、 產(chǎn)品描述、風險管理計劃及實施情況等；2. 風險管理人員及其職責分工：明確風險管理小組成員 及職責，制定風險管理流程圖，明確風險管理活動的評審要 求等；3. 風險可接受準則：明確風險可接受的準則；4. 預 期 用 途 和 安 全

29、性 有 關 特 征 的 判 定 ： 以 YY/T 0316-2008 附錄 H 為基礎，判定產(chǎn)品預期用途和與安全性有 關的特性，判定已知和可預見的危害、對患者風險的評估， 并形成問題清單；5. 風險評價、風險控制和風險控制措施：對每一判定為 危害的不正確結(jié)果的風險進行評價，并制定相應的風險控制 方案及措施；6. 綜合剩余風險的可接受性評價：對比采取風險控制措施前后的風險情況，對剩余風險的可接受性進行評價；7. 風險控制措施驗證：對風險控制措施的有效性進行驗 證分析；8. 生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)測：對產(chǎn)品生產(chǎn)和生產(chǎn)后的性能進行 內(nèi)部和外部的監(jiān)測。內(nèi)部監(jiān)測包括生產(chǎn)過程控制，外部監(jiān)測 包括用戶投訴、不良事件

30、、第三方性能評價等。本項內(nèi)容由 產(chǎn)品上市后補充，產(chǎn)品注冊時提供監(jiān)測信息表格的設計內(nèi) 容；9. 風險管理評審結(jié)論： 風險管理小組下達風險評審結(jié)論。（九）產(chǎn)品技術要求 產(chǎn)品技術要求應符合體外診斷試劑注冊管理辦法和 關于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則的通告 （國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 9 號）的相關 規(guī)定。作為定量檢測試劑， TSH 產(chǎn)品的注冊檢測應主要包括以 下性能指標：外觀、物理檢查、準確性、線性、空白限、精 密度、特異性等。技術要求應不低于 YY/T 1218 2013促 甲狀腺素定量標記免疫分析試劑盒的要求。（十）產(chǎn)品注冊檢驗報告 根據(jù)體外診斷試劑注冊申報資料要求和

31、批準證明文件 格式的要求，應提供具有相應醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)和承檢范 圍的醫(yī)療器械檢驗機構出具的產(chǎn)品注冊檢驗報告和產(chǎn)品技 術要求預評價意見。（十一）產(chǎn)品說明書 說明書承載了產(chǎn)品預期用途、樣本要求、檢驗方法、檢 測結(jié)果的解釋以及注意事項等重要信息，是指導使用者正確 操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結(jié)果給出合理醫(yī)學解釋的重要依 據(jù)，因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文 件之一。產(chǎn)品說明書的編寫應符合關于發(fā)布體外診斷試劑 說明書編寫指導原則的通告 （國家食品藥品監(jiān)督管理總局 通告 2014 年第 17 號）的要求，境外試劑的中文說明書除格 式要求外，其內(nèi)容應盡量保持與原文說明書的一致性，翻譯 力求準確

32、且符合中文表達習慣。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應 與申請人提交的注冊申報資料中的相關研究結(jié)果保持一致， 如某些內(nèi)容引用自參考文獻，則應以規(guī)范格式對此內(nèi)容進行 標注，并單獨列明文獻的相關信息。根據(jù)體外診斷試劑說明書編寫指導原則的要求并結(jié) 合 TSH 本身的特點， 對促甲狀腺素檢測試劑說明書的重點內(nèi) 容進行詳細說明，以指導注冊申報人員更合理地完成說明書 編制。1.【預期用途】 產(chǎn)品的預期用途應描述為：本產(chǎn)品用于定量檢測人血清 或血漿或其他體液中的 TSH 濃度。適用的樣本類型應結(jié)合實 際的臨床研究情況進行確認。若用于特殊受試人群的檢測， 如孕婦、新生兒等，應明確說明。簡要介紹促甲狀腺素及其對甲狀腺功能

33、狀況評價的臨 床意義。應當說明該試劑檢測結(jié)果不得作為患者病情評價的 唯一指標，必須結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和其他實驗室檢測對病情 進行綜合分析。2. 【檢驗原理】詳細說明檢驗原理、 方法，必要時可采用圖示方法描述。3. 【主要組成成分】（ 1）說明產(chǎn)品包含試劑組分的名稱、數(shù)量及在反應體 系中的比例或濃度等信息，涉及到的英文縮寫應全部以中文 表述。（2）對于多組分試劑應明確說明不同批號試劑盒中各 組分是否可以互換。（3）如試劑盒中包含耗材，應列明耗材名稱、數(shù)量等 信息。如塑料滴管、封板膜、自封袋等。（4）對于產(chǎn)品中不包含，但對該試驗必需的試劑組分， 應列出此類試劑的名稱、純度，提供稀釋或混合方法及其他

34、相關信息。（ 5）試劑盒中如包含校準品和 /或質(zhì)控品，應說明其主 要組成成分及其生物學來源，應注明校準品的定值及其溯源 性，質(zhì)控品的靶值范圍。4. 【儲存條件及有效期】 根據(jù)產(chǎn)品的實時穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等穩(wěn)定性研究結(jié)果，對 產(chǎn)品的儲存條件及有效期做以下說明：（1 ）說明產(chǎn)品的儲存條件及有效期，如：2 8C、一18C以下保存的有效期限，避免/禁止冷凍等。如有其他影 響穩(wěn)定性的條件如：光線、濕度等也必須說明。（ 2）如果打開包裝后產(chǎn)品或組分的穩(wěn)定性不同于原包 裝產(chǎn)品，則打開包裝后產(chǎn)品或組分的儲存條件也必須注明。5. 【適用儀器】 說明可適用的儀器及型號，并提供與儀器有關的信息以 指導用戶正確選擇使

35、用。6. 【樣本要求】重點明確以下內(nèi)容：（ 1）明確本產(chǎn)品適用的樣本類型，血液樣本應當說明對 采血管及抗凝劑的要求， 其他樣本應說明樣本采集、 處理及保 存方式。（ 2）樣本采集：采集時間點是否受臨床癥狀、用藥情況 等因素的影響， 盡量減少由于樣本采集或處理不當對實驗造成 的影響。（ 3）樣本處理、運送及保存：明確樣本處理方法、樣 本的保存條件及期限（短期、長期）等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復室溫，凍融次數(shù)的要求。如有需要應對高于檢 測范圍樣本的稀釋方法進行規(guī)定。7. 【檢驗方法】詳細說明實驗操作的各個步驟，包括： （ 1）實驗條件：實驗環(huán)境的溫度、濕度等注意事項， 檢驗試劑及樣本復溫等要

36、求。（2）試劑準備及配制方法、注意事項。（3）待測樣本的預處理方法、步驟及注意事項。（4）明確樣本檢測的操作步驟。（5）校準：校準品的使用方法、注意事項、校準曲線 的繪制方法。對需專用儀器的產(chǎn)品，應注明推薦的儀器校準 周期。（6）質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必 要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等；建議在本部分注明以下字 樣：如果質(zhì)控結(jié)果與預期不符，提示檢測結(jié)果不可靠，不應 出具檢測報告。如質(zhì)控不合格應采取糾正措施。（7）結(jié)果計算：說明校準曲線擬合方式及結(jié)果計算方 法。8. 【參考區(qū)間】應注明常用樣本類型的正常參考區(qū)間，簡單介紹設定該 參考區(qū)間所選健康人群的區(qū)域特征， 建議注明以下字樣 “由

37、于 地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實驗室建立自己的 參考區(qū)間 ”。9. 【檢驗結(jié)果的解釋】對所有可能出現(xiàn)的結(jié)果進行合理的解釋：（1）本試劑的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床 診治應結(jié)合其癥狀 /體征、病史、 其他實驗室檢查及治療反應 等情況綜合考慮。（2）分析異常值出現(xiàn)的可能因素，明確說明對何種情 況下需要進行重復檢測，以及在重復檢測時對待測樣本可能 采取的優(yōu)化條件等進行詳述。（3）超出檢測范圍的樣本怎樣報告結(jié)果，如要得到準 確的結(jié)果需怎樣處理；（4）由于方法學或抗體特異性等原因，使用不同生產(chǎn) 商的試劑對同一份樣本進行檢測可能會得到不同的檢測結(jié) 果，因此，在監(jiān)測過程中，用不同試劑檢測所

38、得結(jié)果不應直 接相互比較，以免造成錯誤的醫(yī)學解釋；建議實驗室在發(fā)給 臨床醫(yī)生的檢測報告注明所用試劑特征。系列監(jiān)測中如果改 變試劑類型，則應進行額外的連續(xù)性檢測并與原有試劑結(jié)果 進行平行比較以重新確定基線值。10. 【檢驗方法局限性】（1）內(nèi)源性干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響。（2）嗜異性抗體或類風濕因子等對檢測結(jié)果的影響。（3）有關假性升高或降低結(jié)果的可能性分析。（4）抗凝劑對檢測結(jié)果的影響。11. 【產(chǎn)品性能指標】 根據(jù)產(chǎn)品技術要求對性能指標進行描述。12. 【注意事項】應至少包括以下內(nèi)容：（1）有關人源組分（如有）的警告，如：試劑內(nèi)質(zhì)控品 或其他可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已經(jīng)通過了HBsAg 、

39、HIV1/2-Ab 、 HCV-Ab 等項目的檢測，但截至目前，沒有任何 一項檢測可以確保絕對安全， 故仍應將這些組分作為潛在傳染 源對待。（2）建議實驗室的環(huán)境要求，如溫度、濕度、電磁環(huán) 境等。（3）對所有樣本和反應廢棄物都視為傳染源進行處理。（4）有關實驗操作、樣本保存及處理等其他注意事項。（5）僅用于體外診斷，一次性使用的提示語。13. 【標識的解釋】 如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。如沒有，本項 可以缺省。14. 【參考文獻】 注明引用的參考文獻，并在說明書相應內(nèi)容處標注參考 文獻編號。參考文獻的格式參考論文規(guī)范要求。15. 【基本信息】 根據(jù)體外診斷試劑說明書編寫指導原則 的要求

40、編寫。16. 【醫(yī)療器械注冊證編號 /產(chǎn)品技術要求編號】 注明該產(chǎn)品的注冊證編號。17. 【說明書核準及修改日期】 注明該產(chǎn)品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應該同時注明說明書的修改日期三、審查關注點技術要求中性能指標的設定及檢驗方法是否不低于相 關行業(yè)標準的要求；技術要求的格式是否符合醫(yī)療器械產(chǎn) 品技術要求編寫指導原則的相關規(guī)定。產(chǎn)品說明書的編寫內(nèi)容及格式是否符合體外診斷試劑 說明書編寫指導原則的要求，相關內(nèi)容是否符合醫(yī)療器 械說明書和標簽管理規(guī)定 （國家食品藥品監(jiān)督管理總局令 第 6 號）中對說明書的要求。分析性能評估指標及結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術要求的規(guī) 定；是否滿足本指導原

41、則中分析性能評估的要求。參考區(qū)間確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計是否符合 統(tǒng)計學的相關要求，結(jié)論是否與說明書聲稱一致。產(chǎn)品穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否與說明 書聲稱一致。臨床試驗采用的樣本類型及病例是否滿足產(chǎn)品聲稱的 預期用途， 樣本量及臨床試驗機構的選擇、 對比試劑的選擇、 統(tǒng)計方法及研究結(jié)果、臨床方案及報告撰寫的格式等是否符 合體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則對相關內(nèi)容的規(guī) 定。產(chǎn) 品 風 險 分 析 資 料 的 撰 寫 是 否 符 合 YY/T 03162008/ISO 14971:2007 醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器 械的應用的要求。四、名詞解釋（一）準確性 （ Accura

42、cy ）：一個測量值與可接受的參考 值間的一致程度。（二）空白限（ Limit of Blank ，LoB ）：樣品中以一定概率可被聲明與零有差異的被測量的最低值。本指導原則中的 空白限為區(qū)別于零的不低于95%可信區(qū)間的最低濃度。（三）分析特異性（ Analytical Specificity ）：測量程序只 測量被測量物的能力。分析特異性用于描述檢測程序在樣本 中有其他物質(zhì)存在時只測量被測量物的能力。通常以一個被 評估的潛在干擾物清單來描述，并給出在特定醫(yī)學相關濃度 值水平的分析干擾程度。注：潛在干擾物包括干擾物和交叉反應物。（四）線性（ Linearity ）：在給定測量范圍內(nèi)，給出的測 量結(jié)果與樣品中實際存在的被測量物的值成比例的能力。線 性是描述一個測量系統(tǒng)的測量示值或測量結(jié)果相關于樣本 的賦值符合直線的屬性。（五）精密度（Precision）：在規(guī)定條件下，相互獨立的 測試結(jié)果之間的一致程度。精密度的程度是用統(tǒng)計學方法得 到的測量不精密度的數(shù)字形式表示，如標準差（SD）和變異系數(shù)（ CV）。五、參考文獻（一）體外診斷試劑注冊管理辦法 （國家食品藥品監(jiān) 督管理總局令第 5 號）（二）關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批 準證明文件格式的公告 （國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014 年第 44 號）（三）關于發(fā)