韋瑞德的長期療效和安全性

1、1Viread的長期療效和安全性的長期療效和安全性2Gilead Sciences, Inc, 2012Viread - 富馬酸替諾福韋二吡呋脂富馬酸替諾福韋二吡呋脂(TDF)t富馬酸替諾福韋二吡呋脂（TDF）是替諾福韋的前體藥物t替諾福韋是一種核苷類似物，可以整合進(jìn)入病毒DNA鏈，并終止病毒DNA鏈的復(fù)制，因此可以有效防止病毒復(fù)制。富馬酸富馬酸 替諾福韋替諾福韋 二吡呋酯二吡呋酯tenofovir bis-POM fumaric acidTDF3Gilead Sciences, Inc, 2012韋瑞德的歷史韋瑞德的歷史t2001年，美國FDA首次批準(zhǔn)韋瑞德(Gilead Sciences,

2、 Inc.)用于治療HIV感染 目前已在超過 100個國家得到批準(zhǔn)。 t2008年，美國FDA首次批準(zhǔn)韋瑞德(Gilead Sciences, Inc.)用于治療乙型肝炎t目前已在超過30 個國家得到批準(zhǔn)。t目前在中國市場，韋瑞德正在申請治療HBV的適應(yīng)癥，目前處于臨床試驗階段（在中國推廣HBV的合作伙伴為葛蘭素史克GSK藥業(yè)公司）。恩曲他濱FTC (2003)替諾福韋TDF(2001)Atripla (2006)+依非韋倫EFV (BMS)(1998)其他含有替諾福韋的藥物其他含有替諾福韋的藥物Truvada舒發(fā)泰 (2004)Stribild(2012)TDF+FTC+EVG+cobi4G

3、ilead Sciences, Inc, 2012韋瑞德治療韋瑞德治療HIV/AIDS的臨床研究的臨床研究TDF在在III期臨床階段的重要試驗研究期臨床階段的重要試驗研究: - GS 903 ，GS 903E 903 研究研究研究設(shè)計研究設(shè)計: 隨機(jī)隨機(jī)ART-未接受未接受抗病毒治療的抗病毒治療的患者患者 (N = 600) 隨機(jī)隨機(jī) 1:1 按以下分層按以下分層: 血漿血漿 HIV RNA / 100,000 c/mL CD4 計數(shù)計數(shù) / 200 cells/mm不限制不限制CD4+ 細(xì)胞計數(shù)情況細(xì)胞計數(shù)情況144 周周144 周周Gallant JE et al. JAMA. 2004;

4、292:191-201.903研究研究144周后周后HIV-1 RNA 50 c/mL的病人的百分率的病人的百分率HIV-1 RNA 50 c/mL的病人的百分率的病人的百分率周周73%69%意向意向治療治療 (病人流失病人流失=治療失敗治療失敗)TDF + 3TC + EFV d4T + 3TC + EFV 020406080100024487296120144Gallant JE et al. JAMA. 2004;292:191-201.903研究研究相對基準(zhǔn)線相對基準(zhǔn)線CD4的均值變化的均值變化CD4的均值變化的均值變化Weeks283263TDF+3TC+EFV d4T+3TC+EF

5、V 050100150200250300024487296120144Gallant JE et al. JAMA 2004;292:191-201; Gallant JE et al. XV WAIDS; 2004; Bangkok, Thailand. Poster # 4538 310420628051015202530Study 903線粒體毒性相關(guān)的不良反應(yīng)患者百分比*線粒體毒性相關(guān)的不良反應(yīng)患者百分比線粒體毒性相關(guān)的不良反應(yīng)患者百分比TDF+3TC+EFVd4T+3TC+EFV48 周周96周周144周周* 外周神經(jīng)炎/神經(jīng)病變, 脂肪萎縮 (研究者定義), 乳酸酸中毒 p val

6、ue 0.001Gallant JE et al. JAMA 2004;292:191-201; Gallant JE et al. XV WAIDS; 2004; Bangkok, Thailand. Poster # 4538 1411231902468101214161820903研究脂肪代謝障礙病人百分率脂肪代謝障礙病人百分率*脂肪代謝障礙病人百分比脂肪代謝障礙病人百分比Week 48Week 96Week 144* 研究者定義 p value 0.001TDF+3TC+EFVd4T+3TC+EFVGallant JE et al. JAMA 2004;292:191-201; Gal

7、lant JE et al. XV WAIDS; 2004; Bangkok, Thailand. Poster # 4538 Study 903空腹甘油三酯的均值變化(95% CI) TDF + 3TC + EFV: 234200184183177175170d4T + 3TC + EFV: 250211194182179170162 周周相對基準(zhǔn)線的變化相對基準(zhǔn)線的變化 (mg/dL) 1341TDF + 3TC + EFVd4T + 3TC + EFV908103548, 96, 144周周, p 0.001-20020406080100120140160024487296120144G

8、allant JE. XV International AIDS Conf. July 11-16, 2004, Bangkok, Thailand. Poster #4538Study 903血清肌酐分級血清肌酐分級最高毒性級別最高毒性級別0-144周周 (mg/dL) TDF + 3TC + EFV (n = 296)d4T + 3TC + EFV (n = 296)1 (相對基線增長相對基線增長 0.5 )11 (4%)7 (2%)2 (相對基線增長相對基線增長2.1-3.0) 2 ( 1%)*0 (0%)3 (相對基線增長相對基線增長3.1-6.0) 0 (0%)2 (6.0) 0 (

9、0%)0 (0%)*治療48周后，TDF治療組中未出現(xiàn)血肌酐 2.1 mg/dL患者Staszewski S. XV International AIDS Conf. July 11-16, 2004, Bangkok, Thailand. Poster #5917結(jié)論結(jié)論 長期有效性和安全性長期有效性和安全性經(jīng)經(jīng)144144周的治療，服用周的治療，服用TDF+3TC+EFVTDF+3TC+EFV的病人均達(dá)到以下療效的病人均達(dá)到以下療效: : 持續(xù)性的對病毒的抑制作用，持續(xù)性的對病毒的抑制作用，73%73%的病人檢測不到病毒，百分率高于的病人檢測不到病毒，百分率高于d4t+ 3TC+ EFVd

10、4t+ 3TC+ EFV對照組的對照組的69%69%； 在在4848周、周、9696周、周、144144周時，空腹血清甘油三酯顯著性降低周時，空腹血清甘油三酯顯著性降低, ,； 線粒體副作用小線粒體副作用小; ; 對脂肪分布影響較小對脂肪分布影響較小, , 周圍神經(jīng)病變、乳酸酸中毒不良反應(yīng)較少周圍神經(jīng)病變、乳酸酸中毒不良反應(yīng)較少 脂肪代謝障礙少脂肪代謝障礙少 良好的免疫重建功能良好的免疫重建功能 腎功能基本正常腎功能基本正常Study 903 DeJesus, et al., ICAAC 2009; Poster #H-1572Cassetti I, et al., WAIDS 2008; P

11、oster #TUPE0057GS 903 & 903E 研究設(shè)計研究設(shè)計15 年年TDFQDEFVQD3TCBIDd4T placeboBIDd4TBIDEFVQD3TCBIDTDF placebo QDTDFQDEFVQD3TCQDTDFQDd4T 安慰劑安慰劑BIDd4TBIDTDF安慰劑安慰劑QD3 年年 (144 周周)TDFQDEFVQD3TCQD開放性試驗開放性試驗Study 903Study 903En = 8612 年年(576 周周)Cassetti I, et al., WAIDS 2008; Poster #TUPE0057GS 903E10年試驗期間，年試驗期

12、間，HIV-1 RNA 50 c/mL患者比例患者比例 (患者失訪患者失訪= 治療失敗治療失敗) Madruga JVR, et al. HIV-10 2010; Glasgow, UK. Poster #P86Cassetti I, et al., WAIDS 2008; Poster #TUPE0057GS 903E 10年試驗期間，年試驗期間，HIV-1 RNA 50 c/mL患者比例患者比例 (患者失訪患者失訪= 排除研究排除研究) Madruga JVR, et al. HIV-10 2010; Glasgow, UK. Poster #P86Cassetti I, et al.,

13、WAIDS 2008; Poster #TUPE0057GS 903E10年試驗期間年試驗期間CD4較基線的變化均值較基線的變化均值Madruga JVR, et al. HIV-10 2010; Glasgow, UK. Poster #P86Cassetti I, et al., WAIDS 2008; Poster #TUPE0057GS 903E10年試驗期間，腎小球濾過率中位數(shù)年試驗期間，腎小球濾過率中位數(shù)(Cockcroft-Gault, mL/min) 相較基線的變化相較基線的變化 Madruga JVR, et al. HIV-10 2010; Glasgow, UK. Pos

14、ter #P86Cassetti I, et al., WAIDS 2008; Poster #TUPE0057GS 903E10年試驗期間髖骨密度均值百分率變化年試驗期間髖骨密度均值百分率變化Madruga JVR, et al. HIV-10 2010; Glasgow, UK. Poster #P86Cassetti I, et al., WAIDS 2008; Poster #TUPE0057GS 903E 10年試驗期間脊椎骨密度均值百分率變化年試驗期間脊椎骨密度均值百分率變化Madruga JVR, et al. HIV-10 2010; Glasgow, UK. Poster #

15、P86Cassetti I, et al., WAIDS 2008; Poster #TUPE0057GS 903E2-10年總的肢體脂肪的均值年總的肢體脂肪的均值Madruga JVR, et al. HIV-10 2010; Glasgow, UK. Poster #P86Cassetti I, et al., WAIDS 2008; Poster #TUPE0057結(jié)論結(jié)論 長期有效性和安全性長期有效性和安全性兩組受試者分別接受兩組受試者分別接受3TC+EFV+TDF 或或 3TC+d4T+EFV 144周的治療后，周的治療后，全部轉(zhuǎn)為全部轉(zhuǎn)為3TC+EFV+TDF 336 周的試驗結(jié)果表明周的試驗結(jié)果表明: 持續(xù)性的抑制病毒療效，持續(xù)性的抑制病毒療效，10年治療后總計年治療后總計64% (患者丟失患者丟失= 治療失敗治療失敗)， 或或92% (患者丟失患者丟失= 排除研究排除研究)的病人檢測不到病毒。的病人檢測不到病毒。 持續(xù)性的免疫重建作用，持續(xù)性的免疫重建作用，CD4細(xì)胞數(shù)在細(xì)胞數(shù)在10年治療期間較基線水平持續(xù)增長年治療期間較基線水平持續(xù)增長 腎