[全]硝酸酯類藥物詳解

1、硝酸酯類藥物詳解硝酸酯類在心血管疾病中的應(yīng)用1 .臨床治療三大適應(yīng)證(1)冠狀動(dòng)脈性心臟病急性冠脈綜合征控制心肌缺血,或控制合并存在的高血壓、心力衰竭,需持續(xù)靜脈應(yīng)用硝酸 酯；下壁、右室心肌梗死時(shí)慎用硝酸酯。慢性穩(wěn)定性心絞痛無(wú)癥狀性心肌缺血易被忽視，需要臨床醫(yī)生加強(qiáng)關(guān)注和重視，早期及時(shí)干預(yù)以改善預(yù)后。在CABG和冠脈造影PCI手術(shù)中的應(yīng)用CABG圍術(shù)期易發(fā)生心肌缺血及高血壓,可使用靜脈硝酸酯控制高血壓， 緩解心肌缺血；PCI中冠狀動(dòng)脈注射硝酸酯：緩解術(shù)中的冠狀動(dòng)脈痙攣、緩解心肌缺血、鑒 別冠狀動(dòng)脈狹窄的性質(zhì)。(2)心力衰竭急性心力衰竭心衰時(shí)靜脈使用硝酸酯注意事項(xiàng)：硝普鈉易引起竊血現(xiàn)象不宜用于冠

2、心病、肝腎功能不全的心衰患者，可 用于高血壓伴心衰的患者；慎用硝酸酯：嚴(yán)重二尖瓣狹窄、肥厚梗阻性心肌病、限制性心肌病、心包填 塞等心室充盈受限的疾病、中度主動(dòng)脈瓣狹窄及右心衰為主的心衰發(fā)作。慢性心力衰竭0受體阻滯劑、ACEI/ARB及利尿劑等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上,對(duì)仍有明顯充血 性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯；硝酸酯可顯著改善冠心病合并心力衰竭時(shí)反復(fù)發(fā)作的心肌缺血。(3)高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓2 .權(quán)威指南推薦2006 ESC穩(wěn)定性心絞痛診療指南0受體阻滯劑不能耐受或者療效較差 時(shí)，嘗試CCB或長(zhǎng)效硝酸酯(I);2013 ESC穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病管理指南穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病藥物治 療

3、：長(zhǎng)效硝酸酯(n , a ); 2006 AHA/ACC慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南長(zhǎng)效硝酸酯制劑用于減 彳田心絞痛發(fā)作的頻率和程度,并可增加運(yùn)動(dòng)耐量； 2016/2012 ESC急慢性心衰指南口服長(zhǎng)效硝酸酯類藥物可聯(lián)合0受體 阻滯劑等用于心絞痛持續(xù)發(fā)作的治療(n,a); 2014 CCS穩(wěn)定性缺血性心臟病診斷和管理指南當(dāng)患者不能耐受或禁 忌0受體阻滯劑和/或長(zhǎng)效CCB時(shí)，或經(jīng)過(guò)上述藥物充分治療癥狀控制不滿 意時(shí),建議加用長(zhǎng)效硝酸酯類藥物。硝酸酯類的藥理作用1 .細(xì)胞作用機(jī)制硝酸酯類藥物是重要的NO外源性供體。正常內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生NO,當(dāng)內(nèi)皮損 傷失去完整性時(shí)，無(wú)法產(chǎn)生充足的NO,從而引起血管痙攣、

4、狹窄,故而需要 硝酸酯類藥物外源性補(bǔ)充NO。圖2硝酸酯類藥物的細(xì)胞作用機(jī)制2 .劑量-血管效應(yīng)關(guān)系硝酸酯類藥物的舒張血管作用具有劑量依賴性。(1)小劑量：擴(kuò)張大的容量血管(靜脈)，LVEDP下降回心血量下降、心室容積下降、左心室灌注壓和收縮壓下降、心室壁張力下降(心 肌耗氧量的決定因素)、心肌前負(fù)荷下降。(2)中劑量：擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加缺血區(qū)血液灌注心肌缺血區(qū)小動(dòng)脈因代謝產(chǎn)物堆積而極度擴(kuò)張，心外膜下的冠脈擴(kuò)張后有利于血 液向缺血區(qū)的流動(dòng)，增加灌注與供氧。擴(kuò)張側(cè)枝血管，有利于血液經(jīng)側(cè)枝更多地分流至缺血區(qū)。(3)大劑量：阻力小動(dòng)脈擴(kuò)張,血壓下降心臟后負(fù)荷下降、心肌氧需求量進(jìn)一步下降。3 .抗動(dòng)脈粥

5、樣硬化作用圖4硝酸酯的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用4 .抗栓作用NO抗血小板聚集和抗血栓形成的機(jī)制與其擴(kuò)血管作用相似，主要激活血小板 的sGC,催化cGMP增加，改變纖維蛋白原與血小板表面結(jié)合。硝酸酯類藥物的分類及特點(diǎn)硝酸甘油（NTG ）:三硝基化合物，口服生物利用度極低，僅用于舌下含服、 透皮貼劑、噴霧制劑和靜脈注射。 二硝酸異山梨酯（ISDN ）:最佳給藥途徑為靜脈注射,口服生物利用度很 低，不推薦口服使用。 單硝酸異山梨酯（ISMN ）:最佳給藥途徑為口服，口服與靜脈注射的生物 利用度均為100% ,且口服起效時(shí)間快于靜脈注射，故5-單硝酸異山梨酯 的靜脈注射劑為不合理劑型。 亞硝酸異戊酯、戊四硝

6、酯：現(xiàn)已很少使用。 表1不同硝酸酯類藥物的代謝特點(diǎn)硝酸酯類的耐藥性是指連續(xù)使用硝酸酯后血流動(dòng)力學(xué)和抗缺血效應(yīng)迅速減弱乃至消失的現(xiàn)象。出現(xiàn) 耐受后，輕者必須增加劑量，重者即使增加用量也無(wú)法達(dá)到滿意療效。1 . 口服硝酸酯的患者出現(xiàn)下列情況時(shí),可能已經(jīng)發(fā)生耐藥:盡管病人遵從治療，但硝酸酯的劑量仍需要增加;病人再三請(qǐng)求效果更好或藥力更強(qiáng)的硝酸酯治療； 運(yùn)動(dòng)耐量降低能顯示出其失敗。 2 .預(yù)防、減少耐藥的方法：留足r空白窗（1）偏心給藥： ISDN普通片（作用時(shí)間4 5 h ） : 10 40 mg tid或qid 5-ISMN 普通片（tl/2 = 5 h ） : 20 40 mg bid （2 ）偏心程放制劑：一天一次緩釋長(zhǎng)效ISMN 起效迅速（0.5lh）; 峰濃度持續(xù)4 6 h ,有效濃度維持12 14 h ,有效覆蓋心絞痛高發(fā)時(shí)段；低于治療濃度時(shí)間1012 h,有效避免耐藥性;谷濃度非零狀態(tài)，有效避免反跳性心絞痛;可以掰開(kāi)服用，劑量調(diào)整更方便；血漿濃度不受食物的影響。硝酸酯常見(jiàn)的不良反應(yīng)與禁忌硝酸酯類藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛,發(fā)生率約20% 30% ,與劑量有關(guān)， 多為輕到中度,長(zhǎng)期使用（57天后）可逐漸消失。需要注意的是，頭痛消失 并不意味著抗心絞痛作用消失。頭痛持續(xù)不