硫酸慶大霉素生產(chǎn)工藝流程圖

1、硫酸慶大霉素生產(chǎn)工藝、硫酸慶大霉素產(chǎn)品說明1、產(chǎn)品名稱及化學(xué)結(jié)構(gòu)產(chǎn)品名稱：硫酸慶大霉素（Gentamycinsulfate)化學(xué)結(jié)構(gòu):1.2.1結(jié)構(gòu)式:- 2HSQCi：Ri=R=CHC2:Ri=CHR2=HCia：Ri=R2=H1.2.2 分子式：Ci：C21H43NO=C2:C2oH41N5O=C3：C19H39N5O=1.2.3 分子量：C1：C2：C3：C1、Q、Ca為硫酸慶大霉素的三個(gè)組分，各組分與2個(gè)分子的硫酸相結(jié)合，其成分折干效價(jià)為590/ml以上。2、理化性質(zhì)性狀：白色或類白色粉末，吸水性強(qiáng)，穩(wěn)定性高，易溶于水，不溶于乙醇、丙酮、氯仿等有機(jī)溶劑。比旋度：+1070+12103、

2、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（查藥典）二、原材料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)格1、發(fā)酵部分名稱規(guī)格葡萄糖工業(yè)用：淡黃色粉末，含量70%以上，氯含量%以下。藥用（口服）：白色結(jié)晶，含量88%以上，氯含量%以下。淀粉工業(yè)用：含量80%以上，水分14%以下，氯含量%以下，灰份1%以下，無發(fā)霉結(jié)塊。黃豆餅粉工業(yè)用：熱榨，淺黃色粉末，無發(fā)霉結(jié)塊，蛋白質(zhì)37%以上，水分12%以下，灰份7%以下，酸值，KOH15mg/g以下。細(xì)度80目90%以上。蛋白月東工業(yè)用：淺黃色粉末，總氮14%以上，水分7%以下，總磷%以下。魚粉工業(yè)用：淺黃色粉末，無發(fā)霉變質(zhì)現(xiàn)象，蛋白質(zhì)含量50%以上，水分12%以下，含油量9%以下，總灰份w3以下，無魚

3、骨等特大物，60目90%以上。碳酸鈣工業(yè)用：輕質(zhì)，白色粉末，含量96%以上，堿度w%,AS<5ppm硝酸鉀工業(yè)用：白色結(jié)晶，含量98%以上。氯化鉆化學(xué)純：紅紫色結(jié)晶，含量95%以上。硫酸錢工業(yè)用：白色結(jié)晶，含量96%以上消沫劑GP級：淺黃色澄明液體，酸值以下。玉米粉食用：無霉變蟲蛀，細(xì)度60目90%以上。豆油金黃色澄明液體，新鮮，酸值wKOH5mg/g2、提取部分名稱規(guī)格鹽酸工業(yè)用：無色或微黃色液體，含量30%以上。液體燒堿工業(yè)用：無色或微紫色液體，含量40%以上，NaCl含量彳氐于5%。氨水工業(yè)用：無色透明液體，含量95%以上?；钚蕴亢谏勰?，PH中性，灰份w5%,針用(767型)。脫

4、色率90%以上。732(1X7)離子父換樹脂工業(yè)用：強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂，淡黃色或金黃色球狀顆粒，粒度16-50目占90%以上，水分5060%,交換當(dāng)量大于毫克當(dāng)量/克下樹脂。711(201X4)離子父換樹脂工業(yè)用：強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，淡黃色或金黃色球狀顆粒，粒度16-50目占90%以上，水分4050%,交換當(dāng)量大于毫克當(dāng)量/克干樹脂。717(201X7)離子父換樹脂工業(yè)用：強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂，淡黃色或金黃色球狀顆粒，粒度16-50目占90%以上，水分4060%,交換當(dāng)量大于毫克當(dāng)量/克下樹脂。氯化俊藥用：白色結(jié)晶，含量不低于硫酸化學(xué)純：無色透明液體，含量95%以上。三、生產(chǎn)方法及原理簡介

5、硫酸慶大霉素的生產(chǎn)是以絳紅色小單抱菌()2號作為慶大霉素生產(chǎn)用菌種，在蒸汽消毒的培養(yǎng)基中不斷擴(kuò)大培養(yǎng)、發(fā)酵，通過菌種的次級代謝分泌出具有抑菌活性的慶大霉素。用離子交換樹脂提取出菌分泌的活性物質(zhì)，經(jīng)精制、轉(zhuǎn)鹽生產(chǎn)出硫酸慶大霉素原料藥。用以制成各種硫酸慶大霉素制劑，應(yīng)用于臨床治療。四、硫酸慶大霉素生產(chǎn)工藝流程圖及操作條件硫酸慶大霉素的生產(chǎn)過程主要包括以下四個(gè)部分：發(fā)酵生產(chǎn)、提取、精制、無菌壓縮空無菌噴霧干燥。1、硫酸慶大霉素生產(chǎn)工藝流程圖：35c23hr35C35C35C種子瓶一級種子罐二級種子罐發(fā)酵罐250rpm38hr22hr96hr酸化6hr放罐-732樹脂靜態(tài)吸附過篩k飽和樹脂漂洗中和漂去

6、酸洗氨水無NH+效價(jià)裝柱k解吸k濃縮濃縮液濃縮液雜質(zhì)無鹽水洗用711柱15萬Jml收率95%收率93%WSO活性炭轉(zhuǎn)鹽液1k脫色液1k過濾精濾無菌噴粉PH=脫色收率89%收率85%2、生產(chǎn)工藝過程：菌種部分接種接種35C23hr砂土管種子斜面k種子瓶生產(chǎn)用菌種50rpm2.1.1 種子瓶配方（）淀粉碳酸鈣硝酸鉀玉米粉黃豆餅粉氯化鉆1r/ml魚粉葡萄糖蛋白月東自來水配制，消前PH調(diào)至2.1.2 種子瓶的制備按種子瓶配方配制好培養(yǎng)基，裝入500ml搖瓶中，裝量50ml,用1kg/cm2飽和蒸汽120C滅菌30分鐘,冷卻備用。2.1.3 接種子瓶2.在超凈工作臺上，火焰保護(hù)下，用蒸汽消過毒的無菌接種

7、鏟挖取斜面抱子0.5cm于種子瓶中，放于搖床上，35c±0.5C培養(yǎng)40小時(shí)左右，涂片觀察菌絲形態(tài)，形態(tài)為大菊花團(tuán)邊緣已經(jīng)散開，即可下瓶作為生產(chǎn)用種。發(fā)酵部分：2.2.1種子罐及發(fā)酵罐配方:號名稱一級種子罐二級種子罐發(fā)酵罐補(bǔ)料淀粉黃豆餅粉蛋白月東葡萄糖魚粉玉米粉硝酸鉀碳酸鈣氯化鉆1r/ml4r/ml6r/ml6r/ml硫酸錢豆油消前PH2.2.2 一級種子罐（消后體積 250L）空罐消毒：壓力2 cm溫度125130 c 保溫保壓40分鐘實(shí)罐消毒：壓力kg/cm 2± cm預(yù)熱時(shí)間30分鐘為宜溫度119122c 保溫保壓30分鐘分過濾器消毒：壓力cm2保溫、保壓30分鐘【注

8、】補(bǔ)料配方同發(fā)酵罐。按一級種子罐配方配好培養(yǎng)基，移入一級種子罐內(nèi)攪拌后，直接進(jìn)蒸汽進(jìn)行實(shí)罐消毒，消后體積250L,降溫至35c后，在火焰的保護(hù)下，利用壓差法將種子接入一級種子罐內(nèi)，接種量56瓶,進(jìn)行培養(yǎng)。培養(yǎng)溫度:35 C罐壓：0.4 kg/cm 2培養(yǎng)時(shí)間:38小時(shí)通氣量：1: V/V/分以上攪拌轉(zhuǎn)速:200220轉(zhuǎn)/分移種標(biāo)準(zhǔn):菌絲形態(tài)呈菊花團(tuán)邊緣全部散開或呈網(wǎng)狀，無雜菌。2.2.3二級種子罐：（消后體積）空罐消毒、實(shí)罐消毒及分過濾器消毒均同一級種子罐。移種管道消毒為23 kg/cm2保壓2小時(shí)。按二級種子罐配方配好培養(yǎng)基，移入二級種子罐內(nèi)攪拌后，直接進(jìn)蒸汽進(jìn)行實(shí)罐消毒,消后體積，降溫至

9、35c后，通過移種管道將一級種子罐的成熟種子移入，進(jìn)行培養(yǎng)。培養(yǎng)溫度：35 C罐壓：kg/cm 2培養(yǎng)時(shí)間：22小時(shí)通氣量：1:V/V/分以上攪拌轉(zhuǎn)速：200220轉(zhuǎn)/分移種標(biāo)準(zhǔn)：菌絲形態(tài)呈網(wǎng)狀，量多無雜菌。2.2.4發(fā)酵罐：（消后體積10T）空罐消毒：壓力cm2溫度125130c保溫、保壓30分鐘實(shí)罐消毒：壓力kg/cm2±cni預(yù)熱時(shí)間3045分鐘為宜溫度119122c保溫、保壓30分鐘2分過濾器消毒：壓力cm保溫、保壓35分鐘移種管道消毒：23kg/cm2保壓2小時(shí)。按發(fā)酵罐配方配好培養(yǎng)基，移入罐內(nèi)攪拌后，直接進(jìn)蒸汽進(jìn)行實(shí)罐消毒，消后體積10T,降溫至35后，通過移種管道接入二

10、級種子罐內(nèi)的種子，進(jìn)行發(fā)酵培養(yǎng)。培養(yǎng)溫度：35罐壓：24小時(shí)前0.2kg/cm2，24小時(shí)后0.1kg/cm2通氣量：1：V/V/分以上攪拌轉(zhuǎn)速：不少于170轉(zhuǎn)/分。發(fā)酵罐補(bǔ)料：（總補(bǔ)料量26T）第一個(gè)補(bǔ)料很關(guān)鍵，必須在發(fā)酵液泡沫下去后（大約18小時(shí)）菌絲生長良好，無雜菌，可補(bǔ)3T。第二個(gè)補(bǔ)料：2325小時(shí)補(bǔ)料4T第三個(gè)補(bǔ)料：2830小時(shí)補(bǔ)料5T第四個(gè)補(bǔ)料：3540小時(shí)補(bǔ)料5T第五個(gè)補(bǔ)料：4145小時(shí)補(bǔ)料6T第六個(gè)補(bǔ)料：5255小時(shí) 補(bǔ)料6T或酌情補(bǔ)入。如果以上菌絲濃度偏高，第六個(gè)補(bǔ)料可考慮補(bǔ)稀方（即原方的1/2）放罐標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)酵周期：96小時(shí)左右發(fā)酵單位上升遲緩或不在上升PH有回升趨勢提取部分

11、2.3.1 酸化中和將放罐發(fā)酵液放入發(fā)酵罐，加鹽酸酸化至，然后加工業(yè)用NaO俳和至，酸化可使慶大霉素由菌絲中充分溶出，中和有利于732樹脂的吸附。732樹脂靜態(tài)吸附中和后的發(fā)酵液按6萬科/ml樹脂的交換容量，投人鏤型732樹脂攪才吸附67小時(shí)，測廢液單位在20/m1以下，過60目振蕩篩分離樹脂，樹脂抽入漂洗柱，反沖漂洗干凈。2.3.3 飽和樹脂的洗滌，解吸及脫色：飽和樹脂裝人樹脂柱，先用自來水反沖洗至無懸浮物，然后用HCl正向沖洗，流速1/20V/分鐘（每分鐘流樹脂體積的1/20）,約洗樹脂體積的20-30倍量，洗至無Ca2+、Mg2+后（以NaOH檢查），再用無鹽水沖至無Cl。再通人的氨水進(jìn)

12、行解吸，流速上1/100V/分鐘，至流出液PH=時(shí)與711樹脂柱串聯(lián)，收集樹脂體積的8倍量，流出單位在300"ml以下之后，910倍量作下次解吸氨水套用。2.3.4 薄膜濃縮解吸流出液約半倍量后，開始濃縮，濃縮過程中蒸汽壓力。不超過cm2，真空度在600mmHg以上，濃縮23遍后，用蔡氏試劑檢查濃縮液應(yīng)無NH3,濃度達(dá)到6Be（波美度），化學(xué)效價(jià)15萬/ml左右，以備轉(zhuǎn)鹽、碳脫，壓入炭脫罐。精制部分（轉(zhuǎn)鹽、炭脫、過濾）加入的濃縮液進(jìn)行攪拌，用12N的H2SO4調(diào)，加濃縮液體積的7%左右的活性炭進(jìn)行脫色，溫度為6575C,歷時(shí)6090分鐘，趁熱減壓過濾，脫色液透光度95%以上，效價(jià)15

13、萬科/ml左右，經(jīng)PE管精濾器過濾，用于水針劑的制備或用于無菌噴霧干燥。無菌噴粉部分:根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，GMP的要求，對原料藥生產(chǎn)的精、烘、包工序必須采用潔凈技術(shù)設(shè)計(jì)，設(shè)立控制區(qū)（潔凈度100000級）、潔凈區(qū)（潔凈度10000級），局部采用100級層流凈化。并按照GM嗖求進(jìn)行生產(chǎn)管理。在無菌噴霧干燥過程中，所有進(jìn)入系統(tǒng)的物料、空氣、人員、設(shè)備等都必須按規(guī)定凈化、消毒，產(chǎn)品的收集也必須在100級層流保護(hù)下進(jìn)行。無菌噴粉工藝流程工藝譏程示在因L空寸演社安百t，止二；/急舒*.刑同但加熔齒1鈕中注過心瑞定依二宮書:及互守,力於風(fēng)力哀疝.1%型沖袋型辭，】i7若廣：彘、1九組.。工作住.白.

14、空岳機(jī)彳三】海吒話冷押器uJIMiifJUUMWfl片主用沌憑器I1丸式愉曾靠I*該第連醫(yī)11用孔收過器器1M.痔于£1計(jì)1S3,無言術(shù)3改.精制好的硫酸慶大霉素濃縮液，按10萬科/ml配制后，經(jīng)過濾除菌，用轉(zhuǎn)子流量計(jì)15L/小時(shí)送至噴霧干燥塔。霧化濃縮液的壓縮空氣經(jīng)冷卻，分離油水，過濾除去細(xì)菌和異物后送至噴霧干燥塔，壓力kg/cm2。干燥用熱空氣經(jīng)預(yù)過濾，加熱，中效過濾和高效過濾后得到凈化熱空氣進(jìn)入噴霧干燥塔，進(jìn)口溫度120130C,出口溫度7080C。干燥后，熱空氣和成品自噴霧干燥塔出口送至旋風(fēng)分離器，經(jīng)分離得到硫酸慶大霉素?zé)o菌粉，在100級層流保護(hù)下用玻璃瓶收集，尾氣經(jīng)袋濾器過

15、濾后排空。工藝流程中，自中效過濾器開始，整個(gè)系統(tǒng)在正壓下操作，以防止外界非凈化空氣侵入系統(tǒng)。無菌壓縮空氣部分2.6.1原理簡介好氧微生物在培養(yǎng)過程中，需要大量的氧氣，以滿足微生物的生長、繁殖以及代謝的需要。這些氧氣通常是由空氣提供的?？諝庵饕怯傻?dú)?、氧氣、二氧化碳、惰性氣體、水蒸氣以及懸浮在空氣中的塵埃等組成的混合物?？諝庵泻写罅康奈⑸?。見表表空氣中常見的微生物種類及其大小微生物寬（科m）長(itm)產(chǎn)氣桿菌蠟狀芽抱桿菌普通變形桿菌地衣芽抱桿困巨大芽胞桿菌覃狀芽抱桿菌枯草芽抱桿菌普通變性桿菌金黃小球菌酵母菌病毒霉?fàn)罘种U菌空氣中的微生物是依附在塵埃上的，空氣中的塵埃數(shù)與細(xì)菌數(shù)的關(guān)系式如式

16、11和圖y=11空氣中的塵埃濃度與微生物數(shù)量的關(guān)系空氣過濾除菌就是對空氣進(jìn)行預(yù)處理，去處油、水的干擾，維持一定的氣流速度，保持過濾器在比較高的效率下進(jìn)行過濾，以截留空氣中所含微生物，取得無菌空氣。2.6.2空氣過濾除菌流程:圖6-4兩聶特卻、加姑彝青流超1-粗過盤界2-壓縮機(jī)4,6-博知胃54趣風(fēng)分離異8-加熱卷9力逑博這種兩級冷卻、加熱除菌流程，是一個(gè)比較完善的空氣除菌流程，可適應(yīng)各種氣候條件，能充分地分離油水，使空氣達(dá)到低的相對濕度下進(jìn)入過濾器，以提高過濾效率。該流程的特點(diǎn)是兩次冷卻、兩次分離、適當(dāng)加熱。兩次冷卻、兩次分離油水的好處是能提高傳熱系數(shù),節(jié)約冷卻用水，油水分離得比較完全。經(jīng)第一次卻器冷卻后，大部分的水、油都已結(jié)成較大的霧粒，且霧粒濃度較大，故適宜用旋風(fēng)分離器分離。第二冷卻器使空氣進(jìn)一步冷卻后析出一部分較小霧粒，宜采用絲網(wǎng)分離器分離，這