觀察性流行病學(xué)研究方法

1、觀察性流行病學(xué)研究方法中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院王麗各位同學(xué)，大家好！今天我們要給大家介紹的是觀察性流行病學(xué)研究的方法、隊(duì)列研究 和病例對照研究。大家知道，流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)方法有兩類：第一類是觀察性研究，第二類是實(shí)驗(yàn)性研究。這兩種方法它的本質(zhì)區(qū)別在于實(shí)驗(yàn)性研究它可以人為的確定暴露因素。比如我們將病人 隨機(jī)分為兩組，那么一組進(jìn)入實(shí)驗(yàn)組，一組進(jìn)入對照組。然后來觀察實(shí)驗(yàn)組和對照組它的疾 病的發(fā)生或在研究的結(jié)局上是有顯著的差異，那么這種研究從而來推斷了這個(gè)干預(yù)因素它跟 研究疾病之間的關(guān)系。那么大家想一想，這樣的一種研究設(shè)計(jì)方法它有什么問題？當(dāng)干預(yù)因 素是有害的時(shí)候，比如說我們要研究鉛中毒對于胎兒發(fā)育

2、的影響，那么我們這個(gè)時(shí)候就不能 采用實(shí)驗(yàn)性研究了，因?yàn)樗环蟼惱韺W(xué)的要求。也就是說，對于實(shí)驗(yàn)性要求，我們對一個(gè) 實(shí)驗(yàn)性研究來說，我們必須要求暴露因素是無害的，必須要符合倫理要求。那么因此也就是說，當(dāng)暴露因素有害的時(shí)候，那么這個(gè)時(shí)候我們只能采取觀察性研究。 也就是說，觀察自然發(fā)生的一個(gè)結(jié)局，以及影響這個(gè)自然發(fā)生結(jié)局的一個(gè)影響因素。那么這 樣的一個(gè)研究設(shè)計(jì)方法我們稱為觀察性研究。觀察性研究設(shè)計(jì)方法有三種：第一種是隊(duì)列研 究(Cohort study),第二種是病例對照研究(Case-controlstudy),第三種是橫斷的研究(Cross-sectionalstudy)。那么今天我們要給大家介

3、紹的是隊(duì)列研究和病例對照研究。首先我們給大家介紹一下什么叫隊(duì)列研究？也就是cohortStudyo說起隊(duì)列研究，那么首先大家要了解什么是隊(duì)列？也就是cohorto隊(duì)列它是指的是一 組有共同經(jīng)歷并且隨訪一定時(shí)間的這樣一組人群。比如說我們通常會談到一個(gè)岀生隊(duì)列。那 我們來舉個(gè)例子，比如說我們要研究1959年到1961年那么在三年自然災(zāi)害出生的這三年他 們的這個(gè)人群。那么這個(gè)人群，這個(gè)出生隊(duì)列他的一個(gè)共同特征是什么呀？在他們的生長發(fā) 育期他們暴露于饑餓，因此我們可以對這組人群進(jìn)行隨訪，然后來看他成年之后，他的一些 糖尿病，比如說心血管疾病它的發(fā)病跟一般人群有什么差別。那么這是出生隊(duì)列。那么還有 比如

4、說職業(yè)隊(duì)列，舉個(gè)例子。比如說我們要對大慶的石油工人來做一個(gè)研究對彖，那么這樣 的一個(gè)隊(duì)列人群他的一個(gè)共同特征是什么？比如說他可能是暴露于一些苯等有機(jī)溶劑，那么 我們同樣我們也可以對這樣的一個(gè)隊(duì)列人群來進(jìn)行隨訪，來看他在一些特殊的疾病，比如說 白血病等等，他上面的發(fā)生率跟一般人群有沒有差別。那么這是一個(gè)隊(duì)列。那么下面我們來通過一個(gè)動態(tài)圖來進(jìn)一步的理解什么是隊(duì)列？首先我們來看他是一組 具有共同特征的人群，在我們這個(gè)藍(lán)色的框里頭這是一個(gè)隊(duì)列人群，那么所有的人都具有共 同特征，我們都以藍(lán)色的這樣的一個(gè)空白圈來表示、空心圈來表示。那么經(jīng)過一段時(shí)間的隨 訪，那我們看有一些人變成了紅色了，那我們代表他已經(jīng)發(fā)

5、病了。到隨訪結(jié)束的時(shí)候我們可以來計(jì)算這組人群他你所研究的這個(gè)疾病或者是研究的結(jié)局 它事件發(fā)生的一個(gè)頻率。那么包括了累計(jì)發(fā)生率或者是以人員為基礎(chǔ)的這樣的一個(gè)發(fā)病率， 我們都可以計(jì)算出來。那么這個(gè)就是隊(duì)列。那么是什么是隊(duì)列研究？我們基于隊(duì)列我們可以延伸岀了隊(duì)列研究的這樣一個(gè)方法。那么它的特點(diǎn)，大家看這個(gè) 圖例，他包含了兩組或者是說兩組以上的隊(duì)列人群。也就是說，在我們研究之初、隨訪之初, 我們可把這個(gè)人群分析他目前的暴露狀態(tài)，我們可以把他分為暴露組和非暴露組。那我們以 吸煙與冠心病這樣的一個(gè)關(guān)系研究為例，那我們可以在隊(duì)列之初，根據(jù)這些隊(duì)列人群他是否 吸煙,我們把他分為吸煙者和不吸煙者。那么這兩個(gè)人群

6、吸煙隊(duì)列和不吸煙的隊(duì)列，他們在 除了吸煙狀態(tài)之外，那么其他的方面我們希望他都有共同的特征，而且大家看，在進(jìn)入隊(duì)列 的時(shí)候，同樣他都是藍(lán)色的空心圈，我們代表他沒有發(fā)病，也就是說在進(jìn)入隊(duì)列之初的時(shí)候 都沒有患他所要研究的這個(gè)疾病。同時(shí)他需要具有發(fā)生此法研究疾病的一個(gè)可能性。那么對 于這樣的兩個(gè)隊(duì)列人群，也就是說暴露組和非暴露組，我們經(jīng)過一段時(shí)間的隨訪之后，我們 可以看到在暴露隊(duì)列和非暴露隊(duì)列人群當(dāng)中，分別有不同的個(gè)體發(fā)病了。那么最后到了研究終點(diǎn)的時(shí)候，也就是隨訪結(jié)束的時(shí)候，我們可以來計(jì)算出暴露組的一 個(gè)發(fā)病率和非暴露組的發(fā)病率。我們還是以吸煙者，吸煙與冠心病的這樣的一個(gè)關(guān)系研究為例。那我們可以看到

7、，吸煙者他的冠心病的發(fā)生率是千分之二十八，而非吸煙者他的冠心病 發(fā)病率是千分之十七點(diǎn)四。那么我們假設(shè)暴露組和非暴露組，這兩組人群在暴露因素，也就 是吸煙之外的其他因素方面具有可比性的話，那么這個(gè)時(shí)候我們是不是就可以推斷吸煙它可 能會增加冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，那么這樣的一個(gè)研究就是隊(duì)列研究。那我們首先是在先確定了 暴露狀態(tài)，而且在確定暴露狀態(tài)的時(shí)候所有人都沒有發(fā)病，然后經(jīng)過隨訪來觀察不同的暴露 組人群他發(fā)生所要研究的這個(gè)疾病的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)是不是有差別。因此它是先有暴露后有結(jié)局， 是一個(gè)由因到果的研究。下面我們對隊(duì)列研究的定義進(jìn)行一個(gè)總結(jié)。大家可以回憶一下剛才我們給大家顯示的這 個(gè)圖例，它首先是根據(jù)在研究

8、起點(diǎn)的時(shí)候沒有患研究疾病的這個(gè)研究對象的暴露狀態(tài)，分為 暴露組和非暴露組?；蛘呤钦f不同暴露水平組。然后經(jīng)過一段時(shí)間的隨訪，就是追蹤觀察之 后，然后我們來比較各組之間它研究疾病的發(fā)病率或者是死亡率的一個(gè)差異。從而來推斷暴 露因素和疾病之間是否存在這樣的關(guān)聯(lián)。那么它是一個(gè)由因及果的研究，所以又稱為定群研 究，前瞻性研究或者是一個(gè)縱向研究。那么這是隊(duì)列研究的定義。那么根據(jù)隊(duì)列研究的定義，我們可以知道隊(duì)列研究它的實(shí)施步驟了，那首先第一步肯定 是確定隊(duì)列人群，那么包括暴露人群和非暴露人群，之后來隨訪確定每個(gè)個(gè)體的結(jié)局。計(jì)算 暴露人群和非暴露人群它的一個(gè)發(fā)病率，并比較這兩組人群它的發(fā)病率之間是否有差別。那

9、 我們下面來分別的來看一下這四步我們是怎么來完成的。那么首先確定隊(duì)列人群。那么隊(duì)列人群的確定通常有兩種途徑：第一種是根據(jù)暴露的機(jī)會來選擇隊(duì)列，那么最常 見有兩類：第一類是職業(yè)隊(duì)列人群。比如說石油工人的這樣隊(duì)列，我們可以來判斷石油工人 他們發(fā)生肺癌或者間皮瘤等等，它的發(fā)生率是否高于一般人群，我們這是一個(gè)職業(yè)隊(duì)列。那 么還有一類就是特殊人群隊(duì)列。那么特殊人群隊(duì)列指的是那些意外事故或者是戰(zhàn)爭時(shí)候才會 存在的一些暴露，那我們把暴露于這種特殊的暴露因素的人群，我們把它選擇出來，確定這 樣一個(gè)隊(duì)列人群。那么比如有名的，比如說前蘇聯(lián)切爾諾貝利核泄露的時(shí)候這樣的一個(gè)暴露 人群，那么形成的一個(gè)暴露隊(duì)列，還有，在

10、日本的廣島和長崎原子彈爆炸幸存者，我們也可 以把它確定這樣一個(gè)隊(duì)列。那我們看，對于這樣的一個(gè)隊(duì)列人群，就是說根據(jù)暴露狀態(tài)來確 定這樣一個(gè)隊(duì)列人群，我們是否通常只能來分析是哪一個(gè)暴露因素，因?yàn)樗褪且环N某一個(gè) 特定的特殊暴露狀態(tài)，因此它是研究一個(gè)暴露因素和多個(gè)結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)。同時(shí)我們剛才也 談到了，那么對于一個(gè)隊(duì)列人群來說了，我們是要研究暴露者和非暴露者之間他們的發(fā)生的 差異，那我們想一想，對這樣一個(gè)根據(jù)暴露狀態(tài)來確定的這樣一個(gè)隊(duì)列人群，我們通常和誰 進(jìn)行比較？對，我們通常是需要在這個(gè)人群之外來建立一個(gè)對照組。比如說一般人群，那我 們可以比較石油工人發(fā)生肺癌的發(fā)生率跟一般人群是否有顯著性差別。那

11、么這是一種隊(duì)列人 群，就是根據(jù)暴露狀態(tài)來確定隊(duì)列人群。那么第二種隊(duì)列人群的選擇是指的是一般人群的隊(duì)列。也就是說，它在建立隊(duì)列之初的 時(shí)候，我們尚沒有確定它的一個(gè)暴露狀態(tài)。那么最常用的是一些，比如說具有不同人口學(xué)特 征，那么不同地區(qū)或者不同種族的全體居民的這樣一個(gè)樣本。比如說在美國有一個(gè)特別有名 的隊(duì)列人群，就是黑人婦女隊(duì)列，那么它就是基于黑人婦女，然后根據(jù)這樣的一個(gè)種族和性 別來建立的這樣一個(gè)隊(duì)列人群，那么還有，一個(gè)非常有名的隊(duì)列人群，F(xiàn)ramingham的一個(gè) 隊(duì)列，那么它就是選擇居住在Framingham的這樣一個(gè)小鎮(zhèn)的人群來建立一個(gè)隊(duì)列，那么這 個(gè)就是基于地區(qū)為基礎(chǔ)建立的隊(duì)列。那么還有，

12、比如說我們可以針對一些特殊人群，比如說 我們考慮到護(hù)士比較容易隨訪，那么我們可以利用護(hù)士來建立這樣一個(gè)隊(duì)列，然后來探討那 么女性當(dāng)中的一些疾病的一些發(fā)生及其影響因素。那么這是一般人群隊(duì)列。那我們大家想一 想，對一般人群隊(duì)列來說，因?yàn)樗㈥?duì)列之初的時(shí)候沒有確定暴露狀態(tài)，因此，它有一個(gè) 很大的優(yōu)點(diǎn)，它可以研究多個(gè)暴露因素和多個(gè)疾病結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)。而且它可以在同一個(gè)研 究人群當(dāng)中選擇沒有暴露或者暴露水平最低的人來做一個(gè)對照，也就是說它的一個(gè)暴露組和 非暴露組就可以同時(shí)在一個(gè)隊(duì)列人群當(dāng)中完成了，這是選擇隊(duì)列人群的兩種途徑。下面我們來看一個(gè)非常有名的Framingham的一個(gè)隊(duì)列研究。那么這個(gè)隊(duì)列研究

13、始于 1948年，那我們剛才已經(jīng)談到了，它是基于地區(qū)為基礎(chǔ)建立的這樣一個(gè)隊(duì)列人群。那么 Framingham它是位于美國Massachusetts的一個(gè)小鎮(zhèn)。那么距離Boston只有20公里，而 人口只有3萬左右。非常重要的一點(diǎn)，就是說它只有一所醫(yī)院，因此所有患病的人都回到這 個(gè)醫(yī)院去看病，所以特別適合進(jìn)行什么隊(duì)列研究和隨訪。也就是說，這是一個(gè)一般的一個(gè)人 群隊(duì)列。那么當(dāng)時(shí)隊(duì)列的入選標(biāo)準(zhǔn)是隨機(jī)抽取了，隨機(jī)抽樣的方法選擇了 3062歲的居民， 那么最終是5000人入選。那么這是一個(gè)一般人群的隊(duì)列。那么其中它關(guān)于暴露人群和非暴露人群的確定，那么是依賴于什么？它的基線特征上面 以及它的隨訪過程當(dāng)中收

14、集的多個(gè)暴露因素，那么包括年齡、性別、家族史、職業(yè)、文化水 平、國籍、血壓、血脂、體力活動、吸煙、飲酒等等的很多因素。然后這個(gè)時(shí)候我們就可以 根據(jù)不同的人，那么他在每一種因素上而的一個(gè)不同的暴露水平，其實(shí)把他歸到不同的暴露 組，F(xiàn)ramingham的研究它主要關(guān)系的是一些心血管疾病，然后在分別比較暴露組和非暴露 組他們的心血管疾病的它的發(fā)生率有沒有什么差別。那么這是一個(gè)Framingham的研究，那 么它怎么去選擇隊(duì)列人群？那么它怎么去確定暴露人群和非暴露人群？那么確定完了隊(duì)列人群之后，下一步就是要隨訪確定每個(gè)個(gè)體的結(jié)局。那我們需要確定的首次的隨訪時(shí)間以及以后每次隨訪的一個(gè)時(shí)間間隔，那么這個(gè)時(shí)

15、間的 確定主要是依據(jù)于你所要研究的這個(gè)具體的疾病的自然史以及從暴露到發(fā)病的這樣一個(gè)間 隔時(shí)間。比如說我們以Framingham研究為例，因?yàn)樗饕情_始關(guān)注的是心血管疾病，因 為它是確定的每隔兩年進(jìn)行一個(gè)隨訪。那么隨訪的時(shí)候主要是根據(jù)Framingham的唯一的一 家醫(yī)院的醫(yī)院登記來確定新發(fā)冠心病。那么確定了隨訪時(shí)間以及隨訪間隔之后，我們還要確 定觀察終點(diǎn)，那么觀察終點(diǎn)它指的是研究對彖岀現(xiàn)了預(yù)期結(jié)果。比如說我們以Framingham 這個(gè)研究為例，它的一個(gè)觀察終點(diǎn)就是冠心病，同時(shí)我們還要確定觀察終點(diǎn)的時(shí)間。另外對 于隊(duì)列研究當(dāng)中來說，它非常棘手的一個(gè)問題，就是一個(gè)失訪的問題。因此在隊(duì)列研究當(dāng)中

16、, 尤其隊(duì)列研究的隨訪當(dāng)中，我們要適當(dāng)?shù)奶幚硎гL。那么我們可以比較失訪者和未失訪者的 一個(gè)特征，或者說來比較暴露組和非暴露組它的一個(gè)失訪的情況，來估計(jì)失訪對于這個(gè)整個(gè) 研究它的一個(gè)結(jié)論的一個(gè)影響。那么通常我們應(yīng)該保證失訪率不影響高過10%,也就是說我 們應(yīng)該保證的隨訪率至少有90%o那么隨訪確定的每個(gè)個(gè)體的結(jié)局之后，那么下一步我們就是要計(jì)算暴露組和非暴露組的 發(fā)病率，并比較他們之間的差異。那我們通常是可以把隊(duì)列研究的資料歸納成這樣的一個(gè)模式。我們可以看到，首先我們 暴露人群有nl,非暴露人群有nO個(gè)。那么經(jīng)過一段時(shí)間隨訪以后，在nl個(gè)暴露人群當(dāng)中， 我們有a個(gè)人發(fā)病了。由此我們就可以計(jì)算出暴露

17、組的發(fā)病率是a/nl,那我們在nO個(gè)非暴 露組人群當(dāng)中，我們看到有c個(gè)人發(fā)病了，因此我們可以計(jì)算出非暴露組的發(fā)病率是c/n0o 并基于這兩個(gè)結(jié)果，我們可以計(jì)算岀它的一個(gè)相對危險(xiǎn)度，就是稱為relativerisk,又簡 寫成為RRo那么相對危險(xiǎn)度是隊(duì)列研究當(dāng)中用來評價(jià)暴露因素和疾病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的這樣一個(gè) 指標(biāo)。它的定義，是指的是暴露組的發(fā)病率與非暴露組的發(fā)病率之比。那對于我們這個(gè)例子 來說它是不是就應(yīng)該等于a/nl,再除以c/nO,然后我們就可以計(jì)算岀它的一個(gè)相對危險(xiǎn)度。那么當(dāng)相對危險(xiǎn)度等于1的時(shí)候，提示暴露因素跟疾病的發(fā)生沒有關(guān)聯(lián)。那么當(dāng)相對危 險(xiǎn)度也就是RR大于1的時(shí)候，那么提示暴露因素可能是

18、疾病發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素。那么RR 越大，那么關(guān)聯(lián)強(qiáng)度就越大。那么當(dāng)RR小于1的時(shí)候，提示暴露因素可能是疾病發(fā)生的一 個(gè)保護(hù)因素，那么RR越小，提示關(guān)聯(lián)強(qiáng)度就越小。那我們還是回到剛才的這個(gè)吸煙與冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)這樣一個(gè)隊(duì)列研究的例子，那我們看 到我們有兩組人群，一組是吸煙人群，一組是不吸煙的這樣的一個(gè)隊(duì)列人群。那么吸煙的人 群觀察3000的一個(gè)人員數(shù)之后，有84個(gè)人發(fā)生了冠心病。由此我們可以計(jì)算岀它的一個(gè)發(fā) 病率是多少？ 84/3000人員，然后就是千分之二十八。而不吸煙的人當(dāng)中，它總共是觀察了 5000個(gè)人員數(shù)，其中發(fā)生冠心病的人數(shù)有87個(gè)，那么發(fā)病率是多少？是87/5000,干分之 十七點(diǎn)四。

19、由此我們就可以計(jì)算岀它的相對危險(xiǎn)度，RR就等于吸煙者的發(fā)病率千分之二十 八除以不吸煙者的發(fā)生率，也就是千分之十七點(diǎn)四，那么等于1.61o這個(gè)RR值是大于1, 那么提示吸煙可能是冠心病發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素。那么以上是介紹了隊(duì)列研究它的一個(gè)定義以及它的一個(gè)步驟，以及我們?nèi)绾蝸砀鶕?jù)隊(duì)列 研究來評價(jià)暴露因素和疾病之間的一個(gè)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。下面我們來介紹隊(duì)列研究它的類型。那么 隊(duì)列研究它根據(jù)研究對彖以及觀察終點(diǎn)的時(shí)間的不同可以分為三類。一類指前瞻性的隊(duì)列研究，也就是說我們剛才給大家講的這種Framingham研究的例子。 那么它是一個(gè)前瞻性隊(duì)列研究。那我們來看對于前瞻性隊(duì)列研究，通過這個(gè)圖式我們可以看 到，它在

20、研究開始的時(shí)候，我們就得到了是暴露資料，也就是收集了它的暴露狀態(tài)。然后之 后來隨訪，觀察疾病結(jié)局的發(fā)生。因此它的觀察起點(diǎn)是在現(xiàn)在，而終點(diǎn)是在將來，那么這是 一個(gè)前瞻性的隊(duì)列研究。那么還有一種研究，隊(duì)列研究的方式是回顧性的隊(duì)列研究。那我們 來看一下，對于回顧性的隊(duì)列研究，它的暴露狀態(tài)確定和研究結(jié)局的確定都是在你的研究起 點(diǎn)之前，也就是說它的暴露狀態(tài)以及研究疾病的結(jié)局的發(fā)生是根據(jù)各自的記錄來獲得的。還 有觀察終點(diǎn)它是在現(xiàn)在。那么還有一種研究設(shè)計(jì)方法，是將前瞻性的隊(duì)列研究和回顧性的隊(duì) 列研究結(jié)合起來一種隊(duì)列設(shè)計(jì)，那么稱為雙向隊(duì)列研究。那么對于雙向的隊(duì)列研究，大家看 它的暴露狀態(tài)是在研究起點(diǎn)之前，那么

21、這個(gè)時(shí)候我們是根據(jù)它各自的記錄來獲得的，但是它 的隨訪以及結(jié)局的測量要持續(xù)到將來。那么這是三種隊(duì)列研究的設(shè)計(jì)方法，那么包括前瞻性 隊(duì)列研究、回顧性隊(duì)列研究以及雙向隊(duì)列研究。那么無論是哪一種隊(duì)列研究的類型，那么隊(duì)列研究它都具有共同的一個(gè)性質(zhì)。首先第一 個(gè)，它是一個(gè)由“因”到“果”的觀察性研究，我們回憶一下我們前面講的那個(gè)內(nèi)容，那么 它都是保證的是這個(gè)隊(duì)列人群剛進(jìn)入隊(duì)列的時(shí)候是先確定它的一個(gè)暴露狀態(tài)，而且所有人都 沒有發(fā)生疾病的結(jié)局，所以它是先確定暴露狀態(tài)，然后再觀察疾病的結(jié)局，它是一個(gè)由“因” 到“果”的觀察性研究。而且因?yàn)樗谘芯块_始的時(shí)候，所有的研究對象都不患病，最后在 隨訪的過程當(dāng)中，那么

22、所有的這個(gè)患病的這些研究對彖它都屬于新發(fā)病例，因此它的疾病的 診斷也易于實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化。同時(shí)對于一個(gè)隊(duì)列研究來說，我們可以看到，我們可以計(jì)算出暴露 組和非暴露組它的一個(gè)發(fā)病率，我們是通過比較暴露組和非暴露組人群它的發(fā)病率的差異來 確定暴露對發(fā)病的影響，因此它符合暴露因素在前，疾病發(fā)生在后的這樣一個(gè)科學(xué)邏輯。因 此可提供確定因果關(guān)系的一個(gè)強(qiáng)有力的一個(gè)證據(jù)。那么這是隊(duì)列研究它的一個(gè)性質(zhì)。那么根據(jù)它的這個(gè)性質(zhì)，實(shí)際上我們也想彖得到，隊(duì)列研究它的一個(gè)缺點(diǎn)。因?yàn)樗?jīng) 過隨訪，所以它肯定不適合什么？不適合罕見疾病，以及從暴露到疾病的發(fā)生需要很長時(shí)間 的這樣的一個(gè)疾病的研究，不然的話這樣就會要求隨訪很多人，隨

23、訪相當(dāng)長的時(shí)間，而這個(gè) 實(shí)際上是很難實(shí)現(xiàn)的，那么這是它的第一個(gè)缺點(diǎn)。第二個(gè)缺點(diǎn)，實(shí)際上比如說我們來研究吸 煙與冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。那我們在什么時(shí)候，根據(jù)什么數(shù)據(jù)來判定這個(gè)人是吸煙還是不吸 煙？大家想想這個(gè)人他可能在一生當(dāng)中，他可能一開始吸煙后來不吸煙了，或者是開始不吸 煙后來又吸煙，然后中間又戒煙然后再吸煙。所以這個(gè)時(shí)候研究者的暴露狀態(tài)隨時(shí)就可能隨 時(shí)間發(fā)生改變，那么這個(gè)時(shí)候?qū)ξ覀兇_定這個(gè)研究個(gè)體，他到底是屬于哪一種暴露狀態(tài)，就 會產(chǎn)生一定的困難。第三個(gè)，我們剛才說了隊(duì)列研究它是對于隊(duì)列人群然后進(jìn)行隨訪，然后 所以如果隨訪時(shí)間比較長的話，那么這個(gè)時(shí)候研究對象就可能不容易保持依從性，容易產(chǎn)生 失訪

24、這樣一個(gè)偏倚。當(dāng)然因?yàn)樯婕暗诫S訪，所以它要耗費(fèi)大量的人力、物力、財(cái)力，以及所 花費(fèi)的時(shí)間也比較多。那么這是隊(duì)列研究它的一個(gè)缺點(diǎn)。但是它也有它的一個(gè)非常獨(dú)到的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樗且粋€(gè)從因到果的一個(gè)研究，而且是一個(gè) 觀察性的一種研究，所以它是研究疾病自然史的一個(gè)最好的辦法。暴露和疾病結(jié)局它的一個(gè) 時(shí)序關(guān)系非常清楚。那么它可以同時(shí)研究多個(gè)研究暴露和多個(gè)結(jié)局，那么這是什么呀？ 一般 人群隊(duì)列，同時(shí)也可以研究一個(gè)暴露和多個(gè)結(jié)局。比如說我們這個(gè)職業(yè)隊(duì)列，他們之間這樣 的一個(gè)關(guān)聯(lián)。尤其適用于什么？罕見暴露的研究。比如說我們剛才說了，那個(gè)特殊的這樣一 個(gè)隊(duì)列人群，那么它適合這種罕見暴露研究，能夠計(jì)算發(fā)病率和相對危險(xiǎn)

25、度。因此，有的書上會這么說，好的隊(duì)列研究它是觀察性流行病學(xué)研究的一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)。大家 看，一定要強(qiáng)調(diào)它是一個(gè)好的隊(duì)列研究，那么因?yàn)樗幸陨线@些優(yōu)點(diǎn)，那么我們可以認(rèn)為它 是觀察性流行病學(xué)研究的一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)。那可能有的同學(xué)就會問了，那么既然一個(gè)好的隊(duì)列研 究是觀察性流行病學(xué)研究的金標(biāo)準(zhǔn)。那么是不是隊(duì)列研究它適合所有的研究？那么要回答同學(xué)們這個(gè)問題，我們下而再來看 一個(gè)例子。那么這是美國BostonVincentMemorial醫(yī)院有個(gè)婦產(chǎn)科醫(yī)生叫Dr. ArtherHerbsto那么他發(fā)現(xiàn)什么？發(fā)現(xiàn)了 1966年到1969年4南的時(shí)間，他們醫(yī)院診斷了 7例陰道腺癌的病 人，而且都是15-22歲的年輕女性

26、。那么可能有的同學(xué)就會說了，這不就是4年的時(shí)間發(fā) 生7例的癌癥病人嗎，那有什么好奇怪的？那么要回答同學(xué)這個(gè)問題，我們來看一下歷史記 錄。首先流行病學(xué)研究顯示陰道腺癌它是一個(gè)非常罕見的腫瘤，年發(fā)病率才百萬分之一。那 么百萬分之一是個(gè)什么概念？我們一個(gè)具體的數(shù)字來說話，那么就是1930年到1965年，那 么VincentMemotial所在的這個(gè)Boston它的一個(gè)州立總醫(yī)院36年間只診斷了 2例的陰道 腺癌病人，而且都是50歲以上的婦女。那么這個(gè)時(shí)候我們就可以比較，一個(gè)是4年間發(fā)生 了 7例的陰道腺癌，一個(gè)是36年間只診斷了 2例，一個(gè)是年輕婦女，一個(gè)是50歲以上的婦 女。那么看到這樣的一個(gè)比較

27、以后，我想同學(xué)們和Herbst -樣，有同樣的困惑了。也就是 說，那么為什么這個(gè)陰道腺癌的發(fā)生要高于歷史水平？回答這個(gè)問題首先我們要是不是要進(jìn)行一個(gè)描述性研究?。课覀兛纯催@個(gè)7例陰道腺 癌病人有什么特征。那么既然是陰道腺癌，所以首先我們要考慮到是什么？它有沒有什么共 同的陰道的一個(gè)刺激史，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了這7例病人都沒有使用過陰道局部刺激物，也沒有陰道 沖洗史，而且除了一例已婚以外，其他的都否認(rèn)性交史，而且也沒有使用避孕藥。那么面對 這樣的一個(gè)情況Herbst學(xué)說里這樣說，那么這7個(gè)陰道腺癌的病人發(fā)生，她是否與胚胎期 或她母親孕期暴露于某些因素有關(guān)？要回答Herbst的這個(gè)問題，我們是否能夠用隊(duì)列研

28、究？大家想一想，答案是否定的， 百萬分之幾的一個(gè)發(fā)病率，大家想一想，我們要想通過隊(duì)列研究來找到這么足夠的人來做一 個(gè)研究的話，是不是要花費(fèi)大量的人力、物力和時(shí)間，而且現(xiàn)在大家面臨的這樣一個(gè)新的問 題，你不可能重新等著我們經(jīng)過20年隨訪、30年隨訪來回答這個(gè)問題，也就是說，隊(duì)列研 究對回答這樣一個(gè)罕見疾病是不是無能為力了呀，至少在目前的基礎(chǔ)上我們要回答這樣一個(gè) 非常應(yīng)急的這樣一個(gè)問題，它現(xiàn)在是不太合適了。那我們來看一 Herbst是怎么回答這個(gè)問 題的？那么這是Herbst做的一項(xiàng)關(guān)于年輕婦女的陰道腺癌的病因?qū)W研究。那么他首先選擇的 是8例的陰道腺癌病人，這里頭除了那7例的，他們醫(yī)院診斷的這7例

29、病人之外，他還選擇 同期在Boston另外一所醫(yī)院診斷了一名陰道腺癌病人。同時(shí)他選擇32例對照。那么他們怎 么選擇對照的？當(dāng)然首先肯定是女性了，因?yàn)橹挥信圆趴赡艿藐幍老侔?，然后，第二就?所有的對照都是非陰道腺癌的病人，而且他選擇與病例在同一醫(yī)院、同等級病房出生時(shí)間不 超過5天的這樣的非陰道腺癌的女性來作為一個(gè)對照。然后通過病案查詢、問卷調(diào)查的方式 來收集這40個(gè)人，還有她母親孕期的暴露史，那么包括了既往流產(chǎn)史、懷孕時(shí)的年齡、出 血史、以及懷孕時(shí)是否使用了已烯雌酚。那么什么是已烯雌酚？實(shí)際上是當(dāng)時(shí)用于保胎的一 個(gè)藥，也就是預(yù)防流產(chǎn)的一個(gè)藥。那么結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在這8例的陰道腺癌病人當(dāng)中有7個(gè)人她的

30、母親在懷孕期間使用了 DES, 而32例對照當(dāng)中所有母親的暴露沒有使用過DESo由此我們可以推斷出病例組和對照組， 它暴露DES的一個(gè)比值，因?yàn)檫@個(gè)對照里頭使用DES的人是0,那么為了防止對分母出現(xiàn)0, 因此我們在把每一個(gè)，這個(gè)表當(dāng)中每一個(gè)值加大一個(gè)0.5,由此我們可以推斷出，病例組， 那么它暴露DES的比值是7. 5/1. 5=5o而對照組它暴露DES的比值是0. 5/32. 5=0. 015。然后 進(jìn)一我們可以把病例組的暴露DES的比值和對照組的暴露DES的比值再進(jìn)行比較，那么 5/0. 015就等于333o那么提示暴露于DES的這個(gè)年輕婦女她發(fā)生陰道腺癌的可能性是未暴 露組的333倍。也

31、就是說，DES可能與陰道腺癌發(fā)生有關(guān)。那么這篇文章，當(dāng)時(shí)Herbst在 1971年發(fā)表在公共衛(wèi)生的一個(gè)新英格蘭雜志上面。那么上述的研究實(shí)例大家想一想它能告訴我們什么？對，上述研究實(shí)例告訴我們說，首先第一個(gè)，我們不需要采用一個(gè)隊(duì)列的研究，我們在 較短的時(shí)間內(nèi)就可以得到研究結(jié)論。我們除了選擇那7例的、8例的陰道腺癌病例之外，我 們使用的是沒有患該病的人作為對照，同時(shí)高度強(qiáng)調(diào)了病例組和對照組的一個(gè)可比性。大家 想想，怎么強(qiáng)調(diào)的？他選擇了與病例在同家醫(yī)院、同一等級的病房岀生時(shí)間不超過正負(fù)5 天這樣的沒有患陰道腺癌的這樣的女性作為一個(gè)對照，那么他保證了什么？實(shí)際上保證了病 例組和對照組她們的母親有同樣的

32、可能使用DES的這樣的一個(gè)可能性，也就是強(qiáng)調(diào)的是病例 組和對照組在暴露上面的一個(gè)可比性。同時(shí)他們采用的是問卷調(diào)查和病案查詢的方式來調(diào)查 暴露史。并采用暴露比值來推斷暴露和疾病之間的關(guān)聯(lián)。那么這個(gè)研究設(shè)計(jì)實(shí)際上就是我們今天要給大家講的第二種觀察性的研究設(shè)計(jì)方法，病 例對照研究(Case-controlstudy) o我們對剛才這個(gè)例子我們來進(jìn)行一個(gè)設(shè)計(jì)的小結(jié)。我們來看一下病例對照研究是怎么設(shè) 計(jì)的？大家回想一下，那么首先他是選擇一組病例，我們以紅色的人代表病例。然后來選擇 一組對照，那么我們以綠色的人代表對照。然后讓病例組和對照組回憶他們既往的暴露史， 那么這里頭帶有藍(lán)色陰影的代表她既往暴露了。

33、然后通過比較，病例組和對照組它的一個(gè)暴 露差異來推論暴露和疾病之間的關(guān)聯(lián)。因此，我們想想他是首先確定疾病狀態(tài)，然后再來讓 她回憶既往的暴露史，因此是一個(gè)由“果”及“因”的這樣一個(gè)回顧性的研究。再見一下文字小結(jié)。那么首先是確定病例，然后確定一組對照，收集她既往的暴露史， 然后比較了病例組和對照組它的一個(gè)暴露史的差別，從而來推測疾病和暴露之間的關(guān)聯(lián)，因 此它是一個(gè)由“果”及“因”的一個(gè)研究。他們這個(gè)就是病例對照研究。那么根據(jù)它的定義 我們就來看一下，實(shí)際上它就幾件事。第一個(gè)你確定病例，那么在病例的確定的時(shí)候，我們一定要有明確的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo) 準(zhǔn)。那么這個(gè)入選標(biāo)準(zhǔn)里頭一方面就包含了什么？這個(gè)本身這

34、個(gè)疾病的一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)。第二 個(gè)，就是針對你這個(gè)具體的研究問題來說，它的入選標(biāo)準(zhǔn)又是什么？那么這個(gè)時(shí)候就要保證 這跟所有的入選的病例都要有暴露的可能性。那么怎么理解這個(gè)問題？我們來舉這樣一個(gè)例 子。比如說我們要研究口服避孕藥與心肌梗死的這樣一個(gè)關(guān)系，我們要采用這樣一個(gè)病例對 照研究。那么這個(gè)時(shí)候我們在確定入選的心肌梗死病人的標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)候，我們要保證所有入選 的心肌梗死的病人都有可能使用什么呀？使用口服避孕藥。所以那么就是，那么要是這樣的 話，我們是不是就要應(yīng)該剔除掉那些比如說她已經(jīng)切除了子宮的，她不需要口服避孕藥，或 者她已經(jīng)絕經(jīng)的這樣的一個(gè)人，她就不需要服用口服避孕藥了，那么這個(gè)就是說我們要把那

35、 種不可能暴露于你要所研究的暴露因素的那部分人剔除掉。這是第一，就是病例要有明確的 入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。第二，你要盡可能選擇新發(fā)病例。那么為什么這么說？因?yàn)槲覀円粋€(gè)病例 對照研究的目的，最終還是要來確定與疾病的發(fā)生有關(guān)，也就是說新發(fā)病例有關(guān)的一個(gè)危險(xiǎn) 因素，而假設(shè)你選擇現(xiàn)患病例的話，那么現(xiàn)患病例她很可能在得病之后她可能改變她的一個(gè) 生活習(xí)慣。那么也就是說，那么這個(gè)時(shí)候你再讓她回憶她既往的暴露史的時(shí)候，實(shí)際上你就 很難判定什么呀？這個(gè)暴露因素和疾病哪個(gè)在前面哪個(gè)在后面？這是第二條，你要盡可能選 擇新發(fā)病例。第三點(diǎn)，就是病例要能夠代表目標(biāo)人群當(dāng)中所有的病例。那么病例的來源有幾類？第一類我們可以選擇社區(qū)

36、當(dāng)中所有的病例，也就是我們可以選 擇研究期間，在你研究社區(qū)內(nèi)新發(fā)生的所有的病例。那么這種社區(qū)為基礎(chǔ)的這樣的病例，通 常用于以人群為基礎(chǔ)的病例對照研究當(dāng)中。那么第二種，我們同樣也可以選擇來醫(yī)院就診和 住院的病人來作用病例。那么這是病例的兩種類似。那么我們說完了病例的確定和它的來源 之后，那么第二步是什么呀？對，我們要根據(jù)你選擇的病例的標(biāo)準(zhǔn)，然后我們來選擇什么呀? 來選擇對照病例。那么對照的確定，實(shí)際對一個(gè)病例對照研究來說，它的一個(gè)最大的方法學(xué)挑戰(zhàn)是來自于 對照的一個(gè)選擇。首先我們要保證對照組的成員必須是沒有患所要研究疾病的這個(gè)人，那么 他當(dāng)然包括可以是正常人，也可以是患有其他疾病的人。那么理想狀

37、態(tài)下我們應(yīng)該保證什 么？應(yīng)該保證對照是目標(biāo)人群的這樣一個(gè)隨機(jī)抽樣的樣本。也就是說，對照的報(bào)告水平應(yīng)該 與目標(biāo)人群當(dāng)中的一個(gè)暴露水平相同。那我們來舉這樣一個(gè)例子，比如說我們要來研究吸煙 與冠心病的這樣的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)。那我們要采用一個(gè)病例對照研究。那么這個(gè)時(shí)候我們在選擇對 照的時(shí)候我們應(yīng)該選擇選擇一個(gè)沒有患冠心病的人，那我們希望在這個(gè)對照人群當(dāng)中，我們 選擇這個(gè)對照人群，他的吸煙的一個(gè)暴露水平，能夠與一般人群他的吸煙率應(yīng)該相同或者相 近。也就是說，對照它應(yīng)該是一個(gè)目標(biāo)人群的這樣的一個(gè)隨機(jī)的一個(gè)抽樣樣本。同時(shí)我們應(yīng) 該保證對照與病例組在研究因素以外的其他因素方面具有可比性。那么這是對照的一個(gè)確 定，它的

38、一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。那么同樣它的來源也有兩類：第一類，我們可以在社區(qū)當(dāng)中隨機(jī)抽取對照，也就是說， 我們可以在產(chǎn)生病例的這樣一個(gè)社區(qū)當(dāng)中，從沒有患這個(gè)研究疾病的人當(dāng)中隨機(jī)抽取一個(gè)對 照。那么通常用于以人群為基礎(chǔ)的這樣一個(gè)病例對照研究當(dāng)中。那么同樣我們也可以到選擇 醫(yī)院就診或者住院病人當(dāng)中來隨機(jī)抽取患有其他疾病的這樣的一個(gè)住院病人或者就診病人 來作為一個(gè)對照。那么通常用于以醫(yī)院為基礎(chǔ)的這樣一個(gè)病例對照研究。那么選擇完了病例和對照之后，那么下一步要干什么？我們就應(yīng)該收集病例組和對照組 它的一個(gè)既往的暴露史，并根據(jù)病例組和對照組它的既往暴露史整理成這樣一個(gè)模式。那我 們來看，在這樣一個(gè)四格表當(dāng)中首先我們選擇是A

39、+C 一個(gè)病例，在這a+c個(gè)病例當(dāng)中有a 個(gè)人既往暴露過你要所研究的因素，c個(gè)人沒有暴露。同時(shí)我們選擇病案對照，在這個(gè)對照 當(dāng)中有b個(gè)人既往有過暴露，而d個(gè)人沒有暴露。由此我們就可以計(jì)算出病例組的一個(gè)暴露 比值，和對照組的一個(gè)暴露比值。那么這里頭有一個(gè)非常重要的概念，就是什么叫比值？那 么比值指的是某事物發(fā)生的可能性與不發(fā)生的可能性之比。那么具體到這個(gè)病例對照研究當(dāng) 中，那么病例組的暴露比值就應(yīng)該等于病例組暴露的可能性與它沒有暴露的可能性之比，那 這應(yīng)該等于什么呀？ a/a+c,除以c/a+c,也就等于Me,同理，那么對照組的暴露比值就應(yīng) 該等于對照組暴露的可能性，如b/b+d,那么除以對照組

40、它不暴露的可能性，也就是d/b+d, 也就是等于b/d,之后我們進(jìn)一步來計(jì)算了病例組和對照組的暴露比值之比，也就是我們所 說的用于評價(jià)暴露與疾病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的一個(gè)指標(biāo)，oddsratio,比值比。它的定義，指的是病 例組的暴露比值與對照組的暴露比值之比，那么就應(yīng)該等于a/c4-b/d,那么也就是等于 ab/dco那么這就是計(jì)算出來的一個(gè)OR值，也就是比值比。對OR值的它的解釋，同理跟我們前面講的R值的解釋是一樣的。也就是它等于1的時(shí) 候，提示暴露因素與疾病沒有關(guān)聯(lián)。那么大于1的時(shí)候，提示它可能是疾病發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn) 因素，那么小于1的時(shí)候，提示暴露因素可能是疾病發(fā)生的一個(gè)保護(hù)因素。那么解釋跟相關(guān) 危

41、險(xiǎn)度RR值它是一樣的。那么以上是介紹了一個(gè)病例對照研究它的定義以及如何來評價(jià)，如何通過病例對照研究 來評價(jià)了暴露因素和疾病之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，也就是非常重要的一個(gè)概念，比值比，就是odds ratio這樣一個(gè)概念。那么病例對照研究它的一個(gè)性質(zhì)特點(diǎn)是什么？我們來進(jìn)行一個(gè)總結(jié)。 首先大家回憶一下，我們一個(gè)對照研究它是首先先確定病例，然后再確定對照，也就是先確 定了一個(gè)疾病狀態(tài)，然后讓他再回憶既往的暴露水平，所以它是一個(gè)由“果”及“因”的一 個(gè)觀察性研究。那么它可以在一個(gè)時(shí)點(diǎn)上完成，那么可以同時(shí)探討多種因素和同一個(gè)疾病發(fā) 生關(guān)聯(lián)性，大家回憶一下，剛才這個(gè)陰道腺癌這個(gè)例子。那么我們是選擇一組陰道腺癌病人,

42、 然后選擇一組對照，然后讓她們回憶母親孕期的多個(gè)暴露因素跟陰道腺癌發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)， 因此，它特別適合于一個(gè)罕見疾病的一個(gè)病例研究、病因研究，耗時(shí)短，費(fèi)用低。那么這是 它的特點(diǎn)。那么它的優(yōu)點(diǎn)實(shí)際上我們講特點(diǎn)大家就應(yīng)該能夠知道它的優(yōu)點(diǎn)了。首先它簡便、快速、 省費(fèi)用、效率高，那么這是遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)過對照研究的，第二個(gè)，它所需要的調(diào)查對象比較少。那 我們看剛才這個(gè)例子，總共就調(diào)查了 8例的病例，32例對照，然后最后得出一個(gè)非?？煽?的結(jié)論。第三個(gè)，就是同一項(xiàng)調(diào)查可以識別一個(gè)以上的危險(xiǎn)因素。那么尤其適用于什么呀？ 罕見的、潛伏期長的這樣的一個(gè)疾病結(jié)局，而這個(gè)正好是什么呀？是一個(gè)隊(duì)列研究它所望塵 莫及的。因此，它特別適合一個(gè)探索性研究。那么當(dāng)然病例