《藥物性肝損傷診治指南》2015年全文WORD版

1、藥物性肝損傷診治指南中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會藥物性肝病學(xué)組2015年10月一、背景藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷1-4。TCM是指在我國中醫(yī)等傳統(tǒng)民族醫(yī)藥學(xué)理論指導(dǎo)下生產(chǎn)和使用的各種草藥和非草藥類的中藥材、飲片和復(fù)方中成藥，NM是指應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)藥理論和技術(shù)制備的天然藥用物質(zhì)及其制劑。DILI是最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)（ADR）之一1,5，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡6。迄今仍缺乏簡便、客觀、特異

2、的診斷指標(biāo)和特效治療手段。 美國于2003年創(chuàng)立了DILI協(xié)作網(wǎng)絡(luò)（DILIN），2004年啟動了DILIN前瞻性研究（DILIN-PS）2。2012年發(fā)布了LiverTox網(wǎng)站（）7，2014年美國胃腸病學(xué)會（ACG）基于有限證據(jù)出臺了全球首個針對特異質(zhì)型DILI（IDILI）的臨床指南3。我國于2014年發(fā)布了中國HepaTox網(wǎng)站（）8。LiverTox和HepaTox網(wǎng)站分別記錄了近700種和400余種常見藥物的肝損傷信息，為臨床醫(yī)生慎重處方具有潛在肝毒性的藥物及評估其風(fēng)險和收益提供了重要依據(jù)

3、。近年來國內(nèi)有多個非肝病專業(yè)學(xué)會發(fā)布了各自領(lǐng)域的DILI相關(guān)專家共識，但相應(yīng)的證據(jù)選擇和評估標(biāo)準(zhǔn)欠規(guī)范。為提高我國臨床醫(yī)生對DILI的認(rèn)知并開展相關(guān)科研工作，避免診療實踐中的困惑，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會組織國內(nèi)有關(guān)專家系統(tǒng)總結(jié)了國內(nèi)外研究進(jìn)展，力求公正和客觀地起草了本指南。本指南適用于固有型DILI（intrinsic DILI，InDILI）和IDILI的防治。根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則，對涉及DILI臨床診治的部分提出了相關(guān)建議。隨著DILI研究新證據(jù)的確認(rèn)，指南將適時更新。本指南采用GRADE系統(tǒng)對推薦意見的級別（見表1）和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量（見表2）進(jìn)行評估。在形成推薦意見時，不僅考慮到證據(jù)的質(zhì)量

4、，還要權(quán)衡干預(yù)的利弊與負(fù)擔(dān)、患者偏好和價值觀的可變性，以及資源的合理利用、推薦措施的公平性與可實施性等。二、流行病學(xué)（一）發(fā)病率和流行趨勢在發(fā)達(dá)國家，DILI發(fā)病率估計介于1/100 00020/100 000或更低1,9。2002年法國報道DILI 年發(fā)病率約為13.9/100 000，2013年冰島報道DILI年發(fā)病率約為19.1/100 0001,10。我國目前報道的DILI發(fā)病率主要來自相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的住院或門診患者6,11,12，其中急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%6；由于缺乏面向普通人群的大規(guī)模DILI流行病學(xué)數(shù)據(jù)，故尚不清楚DILI在人群中的確切發(fā)病率。我國人口基數(shù)龐大，

5、臨床藥物種類繁多，人群不規(guī)范用藥較為普遍，應(yīng)用TCM-NM-HP-DS等較為隨意，醫(yī)務(wù)人員和公眾對藥物安全性問題和DILI的認(rèn)知尚不夠，因此DILI發(fā)病率有逐年升高趨勢6。又由于各地藥物種類、用藥習(xí)慣（劑量和療程）、ADR報告制度執(zhí)行力的差異，以及不同地區(qū)、不同種族及不同人群藥物代謝酶的基因多態(tài)性等9，使得DILI的種類和發(fā)病率也可能存在地區(qū)差異6,11,12。（二）引起DILI的藥物已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和TCM-

6、NM-HP-DS等3,10。不同藥物可導(dǎo)致相同類型肝損傷，同一種藥物也可導(dǎo)致不同類型的肝損傷，詳細(xì)信息參見LiverTox和HepaTox網(wǎng)站。在歐美發(fā)達(dá)國家，NSAIDs、抗感染藥物、草藥和膳食補(bǔ)充劑（HDS）是導(dǎo)致DILI的常見原因。其中，對乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因13,14。TCM-NM-HP-DS或HDS作為DILI的病因在全球越來越受到重視。2013年冰島一項前瞻性研究表明該國HDS占DILI病因的16%1，美國DILIN數(shù)據(jù)顯示HDS占DILI病因的20%以上。國內(nèi)有報道相關(guān)藥物涉及TCM（23%）、抗感染藥（17.6%）、抗腫瘤藥（15%）、激素類藥（14%

7、）、心血管藥物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制劑（4.7%）、鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（2.6%）等6。國內(nèi)報道較多的與肝損傷相關(guān)的TCM-NM-HP-DS有何首烏、土三七，以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑等。但由于組分復(fù)雜，很難確定究竟是哪些成分引起肝損傷3。我國中成藥被要求按照藥品注冊管理辦法完成藥學(xué)、藥理、毒理和臨床研究，經(jīng)嚴(yán)格評審合格后方可批準(zhǔn)上市。藥典規(guī)定，除藥食兩用的飲片外，中藥飲片均按照處方藥進(jìn)行管理。雖然中成藥、中藥飲片均須按照藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（GMP）和藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（GSP）進(jìn)行生產(chǎn)和銷售，但中藥湯劑和膏方作為處方藥，醫(yī)

8、生可以開出不同組合的TCM-NM而無需批準(zhǔn)。此外，很多屬于非處方藥的TCM-NM和民間TCM驗方應(yīng)用十分普遍，且HP-DS更是易于購得。在美國，絕大多數(shù)HDS未按照藥品標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)，無需臨床前和臨床安全性及有效性驗證，也無需通過食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)即可上市7。以上因素均增加了濫用TCM-NM-HP-DS或HDS引起DILI的風(fēng)險。因此，歐盟已要求HDS應(yīng)嚴(yán)格按照歐盟傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品指令注冊后方可上市。（三）危險因素1. 宿主因素包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素。遺傳學(xué)因素主要是指藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白和人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）等的基因多態(tài)性與DILI相關(guān)3。不同種族的患者對DILI的易感性

9、可能存在差異15。非遺傳學(xué)風(fēng)險因素眾多（如下），但尚未發(fā)現(xiàn)其中任何一種是所有DILI的主要風(fēng)險因素。（1）年齡：高齡可能是DILI的重要易感因素16。但冰島前瞻性研究提示，高齡患者的處方量增加可能是其DILI發(fā)生率相對較高的一個因素17。（2）性別：女性可能對某些藥物，如米諾環(huán)素、甲基多巴等表現(xiàn)出更高的易感性，且易于呈現(xiàn)慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特點18。TCM-NM-HP-DS19引起的肝損傷在女性中也更多見。（3）妊娠：妊娠期DILI常見可疑藥物有甲基多巴、肼苯達(dá)嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ART）等。PTU可致孕婦暴發(fā)性肝炎，病死率高20，F(xiàn)DA已給予黑框警

10、示。（4）基礎(chǔ)疾?。河新愿尾』A(chǔ)的患者更易發(fā)生DILI的證據(jù)有限。但一旦發(fā)生，出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡的風(fēng)險更高21。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗結(jié)核藥發(fā)生DILI的風(fēng)險。人類免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影響HIV感染者DILI發(fā)病率和病死率的重要因素22,23。自身免疫性肝病也可能增加患者對DILI的易感性，特別是使慢性DILI的發(fā)生風(fēng)險增加24。尚不清楚非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）和肥胖是否增加DILI的風(fēng)險25。糖尿病是某些藥物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病與DILI嚴(yán)重程度獨立相關(guān)。腫瘤及心臟病

11、也是慢性DILI的可能危險因素15。2. 藥物因素藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物相互作用常可影響DILI的潛伏期、臨床表型、病程和結(jié)局。一種藥物可改變其他藥物的吸收、分布、代謝、排泄和藥理作用。藥物相互作用是臨床上DILI風(fēng)險增加不容忽視的因素，如當(dāng)抗結(jié)核藥物與唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或APAP等藥物同時使用時，DILI的發(fā)生率將增加26,27。中藥材種植和炮制等過程中的污染也是增加DILI發(fā)生風(fēng)險的重要因素。3. 環(huán)境因素過量飲酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及異煙肼等引起DILI的風(fēng)險3。吸煙對DILI易感性的影響尚不清楚。三、肝臟對藥物毒性的耐受、適應(yīng)與易感性耐

12、受性：是指藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)。適應(yīng)性：是指藥物治療期間出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)，但繼續(xù)用藥生化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常。易感性：是指在藥物治療過程中甚至停藥后出現(xiàn)DILI，且不能呈現(xiàn)適應(yīng)性緩解。肝臟對藥物毒性的耐受、適應(yīng)與易感性是不同個體對同一藥物肝毒性的不同反應(yīng)。例如，19681971年美國弗吉尼亞州威廉斯堡某醫(yī)院肺結(jié)核爆發(fā)28，201例結(jié)核菌素試驗陽性者預(yù)防性服用異煙肼，定期監(jiān)測顯示絕大多數(shù)患者在療程中并未出現(xiàn)血清生化試驗異常，即為耐受；有3例在療程中曾出現(xiàn)血清ALT升高達(dá)1530 ULN，伴TBil3 mg/dL，但未經(jīng)停藥至1年時檢測發(fā)現(xiàn)均自行恢復(fù)至基線水平，即為適應(yīng)。在他克林和

13、其他一些藥物的臨床研究中29-31，也發(fā)現(xiàn)存在這種不同反應(yīng)。四、發(fā)病機(jī)制DILI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果，迄今尚未充分闡明。通?？筛爬樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|(zhì)性肝毒性作用，其過程包括藥物及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的“上游”事件以及肝臟靶細(xì)胞損傷通路和保護(hù)通路失衡構(gòu)成的“下游”事件。藥物的直接肝毒性是指攝入體內(nèi)的藥物和/或其代謝產(chǎn)物對肝臟產(chǎn)生的直接損傷，往往呈劑量依賴性，通?？深A(yù)測，也稱固有型DILI32,33。藥物的直接肝毒性可進(jìn)一步引起免疫和炎癥應(yīng)答等其他肝損傷機(jī)制。特異質(zhì)性肝毒性的發(fā)生機(jī)制是近年的研究熱點。藥物代謝酶系（細(xì)胞色素P450等相代謝酶系和多種相代謝酶系）、跨膜轉(zhuǎn)

14、運蛋白（ATP結(jié)合盒B11等）及溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白（陰離子轉(zhuǎn)運多肽1B1等）的基因多態(tài)性可導(dǎo)致這些酶或轉(zhuǎn)運蛋白功能異常34-37，而HLA的基因多態(tài)性可導(dǎo)致對某些藥物較易產(chǎn)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答38，這些基因多態(tài)性及其表觀遺傳特點可增加宿主對DILI的易感性。藥物及其活性代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)的肝細(xì)胞線粒體受損和氧化應(yīng)激可通過多種分子機(jī)制引起肝細(xì)胞損傷和死亡39-47。持久和過強(qiáng)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)（ERSR）將打破非折疊蛋白反應(yīng)（UPR）對應(yīng)激的緩解效應(yīng)，促進(jìn)DILI進(jìn)展48-52。藥物及其代謝產(chǎn)物可活化多種死亡信號通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡、壞死和自噬性死亡的發(fā)生53-56。適應(yīng)性免疫攻擊可能是DILI的最后共同事件。首先

15、，細(xì)胞損傷和死亡所產(chǎn)生的危險信號可活化抗原遞呈細(xì)胞而誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫攻擊。其次，許多藥物代謝產(chǎn)物可能作為半抗原與宿主蛋白結(jié)合形成新抗原。若適應(yīng)性免疫應(yīng)答針對新抗原中的宿主蛋白，將導(dǎo)致自身免疫應(yīng)答；若識別新抗原中藥物代謝產(chǎn)物，將導(dǎo)致抗藥物免疫應(yīng)答57-63。此外，適應(yīng)性免疫應(yīng)答不僅可以介導(dǎo)IDILI，還可能引起肝外免疫損傷，產(chǎn)生發(fā)熱和皮疹等全身性表現(xiàn)。炎癥應(yīng)答主要是與免疫激活及一系列相關(guān)細(xì)胞和分子事件的組合，炎癥和藥物暴露的相互作用是DILI發(fā)病機(jī)制的重要假說之一。外源性炎癥既是DILI的獨立易感因素，也是促使DILI進(jìn)展的因素64；而藥物或其代謝產(chǎn)物也可激發(fā)肝內(nèi)炎癥應(yīng)答，促使DILI進(jìn)展64-6

16、8。最后需要指出，藥物在啟動肝損傷的同時也將激發(fā)恢復(fù)性組織修復(fù)（RTR）69,70。肝損傷啟動后，若RTR缺乏則損傷迅速進(jìn)展，若RTR及時而充分則能限制和逆轉(zhuǎn)肝損傷。因此，RTR是肝損傷進(jìn)展或消退的內(nèi)在決定性因素70。五、DILI的病理DILI損傷的靶細(xì)胞主要是肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞及肝竇和肝內(nèi)靜脈系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞，損傷模式復(fù)雜多樣，與基礎(chǔ)肝病的組織學(xué)改變也會有相當(dāng)多的重疊，故其病理變化幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范疇。在某些DILI病例，所用藥物與肝損傷類型相對固定；而在大多數(shù)DILI病例，僅有某種藥物所致肝損傷的個案報告和有限的肝穿刺活檢資料。病理學(xué)檢查應(yīng)結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和用藥史對組織學(xué)改

17、變進(jìn)行評估，同時描述肝損傷的類型和程度，這對于明確診斷至關(guān)重要。DILI病理組織學(xué)類型見附表171。損傷類型有助于判定鑒別診斷方向，因為大多數(shù)藥物都與一組有限的肝損傷類型存在一定的相關(guān)性72-74。損傷類型也可提示病理生理學(xué)機(jī)制，例如肝細(xì)胞彌漫性微泡性脂肪變提示線粒體損傷75，肝細(xì)胞帶狀壞死提示有毒性代謝產(chǎn)物或血管損傷76。由于DILI病理學(xué)表現(xiàn)的多樣性，目前尚無統(tǒng)一的嚴(yán)重程度分級系統(tǒng)可用。附表271對評估和描述不同肝組織學(xué)改變的嚴(yán)重程度提出了一些指導(dǎo)性建議，可供病理診斷時參考。六、DILI的臨床分型和表現(xiàn)（一）DILI的臨床分型1. 固有型和特異質(zhì)型是基于發(fā)病機(jī)制的分型。固有型DILI具有可

18、預(yù)測性，與藥物劑量密切相關(guān)，潛伏期短，個體差異不顯著。固有型DILI已相對少見，除非收益明顯大于風(fēng)險的藥物，才能批準(zhǔn)上市。特異質(zhì)型（IDILI）具有不可預(yù)測性，現(xiàn)臨床上較為常見，個體差異顯著，與藥物劑量常無相關(guān)性，動物實驗難以復(fù)制，臨床表現(xiàn)多樣化32。多種藥物可引起IDILI3,77。IDILI又可分為免疫特異質(zhì)性DILI和遺傳特異質(zhì)性DILI。免疫特異質(zhì)性DILI有兩種表現(xiàn)，一是超敏性，通常起病較快（用藥后16周），臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等，再次用藥可快速導(dǎo)致肝損傷；另一種是藥物誘發(fā)的自身免疫性損傷，發(fā)生緩慢，體內(nèi)可能出現(xiàn)多種自身抗體，可表現(xiàn)為AIH或類似原發(fā)性膽汁性膽管炎（

19、PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多無發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等表現(xiàn)。遺傳特異質(zhì)性DILI通常無免疫反應(yīng)特征，起病緩慢（最晚可達(dá)1年左右），再次用藥未必快速導(dǎo)致肝損傷3,77。2. 急性DILI和慢性DILI是基于病程的分型。本指南采用的慢性DILI定義為：DILI發(fā)生6個月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)2,3,78。在臨床上，急性DILI占絕大多數(shù)，其中6%20%可發(fā)展為慢性15,79-81。有研究顯示，急性DILI發(fā)病3個月后約42%的患者仍存在肝臟生化指標(biāo)異常，隨訪1年約17%的患者仍存在肝生

20、化指標(biāo)異常82。膽汁淤積型DILI相對易于進(jìn)展為慢性24。3. 肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型是基于受損靶細(xì)胞類型的分類。由國際醫(yī)學(xué)組織理事會（CIOMS）初步建立、后經(jīng)修訂的前三種DILI的判斷標(biāo)準(zhǔn)為3,77,83：（1）肝細(xì)胞損傷型：ALT 3 ULN，且R5；（2）膽汁淤積型：ALP 2 ULN，且R2；（3）混合型：ALT3 ULN，ALP2 ULN，且2R5。若ALT和ALP達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則稱為“肝臟生化學(xué)檢查異?！?。R（ALT實測值/ALT ULN）/（ALP實測值/ALP ULN）。在病程中的不同時機(jī)計算R值，有助于更準(zhǔn)確地判斷DILI的臨床類型及其演變。新近有

21、研究提出“新R值（new R, NR）”，與R的不同是取ALT或AST兩者中的高值進(jìn)行計算84。膽汁淤積型DILI約占DILI總數(shù)的30%，有認(rèn)為此估算可能偏低69。肝血管損傷型DILI相對少見，發(fā)病機(jī)制尚不清楚，靶細(xì)胞可為肝竇、肝小靜脈和肝靜脈主干及門靜脈等的內(nèi)皮細(xì)胞，臨床類型包括肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞?。⊿OS/VOD）85,86、紫癜性肝?。≒H）87,88、巴德-基亞里綜合征（BCS）、可引起特發(fā)性門靜脈高壓癥（IPH）的肝匯管區(qū)硬化和門靜脈栓塞、肝臟結(jié)節(jié)性再生性增生（NRH）等71。致病藥物包括含吡咯雙烷生物堿的草藥、某些化療藥、同化激素、避孕藥、免疫抑制劑及ART等，其靶向的

22、血管內(nèi)皮細(xì)胞各有不同或存在交叉。例如，SOS/VOD與肝竇和肝臟終末小靜脈內(nèi)皮的損傷有關(guān)，臨床上主要由大劑量放化療86以及含吡咯雙烷生物堿的植物如土三七等引起85。土三七等引起的SOS/VOD近10年來我國已報道100余例。應(yīng)注意感染、免疫紊亂、各種能導(dǎo)致血液高凝、高粘或促血栓形成的因素、微量元素異常及腫瘤等也可引起肝血管損傷，這些因素可單獨或共同起作用。4. DILI相關(guān)肝臟良性和惡性腫瘤（二）DILI的臨床表現(xiàn)急性DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日、長達(dá)數(shù)月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高。部分患者可有乏

23、力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀3,6。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)ALF或亞急性肝衰竭（SALF）。慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD及肝臟腫瘤等77。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)77。七、實驗室、影像和病理檢查（一）實驗室檢查多數(shù)DILI患者的血常規(guī)較基線并無明顯改變。過敏特異質(zhì)患

24、者可能會出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增高（5%）。需注意基礎(chǔ)疾病對患者血常規(guī)的影響。血清ALT、ALP、GGT和TBil等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷DILI的主要實驗室指標(biāo)。血清ALT的上升較AST對診斷DILI意義可能更大89，其敏感性較高，而特異性相對較低，一些急性DILI患者ALT可高達(dá)正常值上限100倍以上，但也應(yīng)注意某些DILI未必出現(xiàn)血清ALT顯著上升，如50%服用他克林的患者可表現(xiàn)為ALT輕度升高，通常不進(jìn)展為更嚴(yán)重的肝損傷。對于ALP升高，應(yīng)除外生長發(fā)育期兒童和骨病患者的非肝源性ALP升高。血清GGT對膽汁淤積型/混合型DILI的診斷靈敏性和特異性可能不低于ALP。血清TBil升高、

25、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝損傷較重。其中，血清白蛋白水平下降需除外腎病和營養(yǎng)不良等病因，凝血功能下降需除外血液系統(tǒng)疾病等病因。通常以凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）1.5判斷為凝血功能下降，也可參考凝血酶原活動度（PTA）等指標(biāo)加以判斷。（二）影像檢查急性DILI患者，肝臟超聲多無明顯改變或僅有輕度腫大。藥物性ALF患者可出現(xiàn)肝臟體積縮小。少數(shù)慢性DILI患者可有肝硬化、脾臟腫大和門靜脈內(nèi)徑擴(kuò)大等影像學(xué)表現(xiàn)，肝內(nèi)外膽道通常無明顯擴(kuò)張。影像學(xué)對SOS/VOD的診斷有較大價值，CT平掃見肝腫大，增強(qiáng)的門靜脈期可見地圖狀改變（肝臟密度不均勻，呈斑片狀）、肝靜脈顯示不清、腹水等85。超聲

26、、CT或MRI等常規(guī)影像學(xué)檢查和必要的逆行胰膽管造影對鑒別膽汁淤積型DILI與膽道病變或胰膽管惡性腫瘤等有重要價值。（三）DILI新的生物標(biāo)志物理想的DILI生物標(biāo)志物應(yīng)有助于判斷亞臨床DILI，提高臨床DILI的診斷率，區(qū)分DILI的嚴(yán)重程度，鑒別適應(yīng)性和進(jìn)展性DILI，幫助判斷DILI的預(yù)后等。目前臨床常用指標(biāo)為血清ALT、ALP、TBil以及INR，盡管可幫助判斷DILI嚴(yán)重程度及預(yù)后，但對DILI診斷缺乏特異性3,84,90。近年報道多種新的與DILI相關(guān)的血清學(xué)、生化學(xué)和組織學(xué)生物標(biāo)志物，如與細(xì)胞凋亡相關(guān)的細(xì)胞角蛋白18片段（CK-18Fr）91，可溶性Fas和FasL（sFas/s

27、FasL），可溶性TNF-和TNF受體（sTNF-/sTNFR），以及可溶性TNF相關(guān)性凋亡誘導(dǎo)性配體（sTRAIL）91；與細(xì)胞壞死相關(guān)的如全長CK-18（CK-18FL），高遷移率族B1蛋白（HMGB1）91，miR-122等微小RNA92-97；線粒體特異性生物標(biāo)志物91,97；針對CYPs等藥物代謝酶的循環(huán)自身抗體84,96；反映膽汁淤積的生物標(biāo)志物98；反映對DILI易感性的遺傳學(xué)生物標(biāo)志物，如HLA、藥物代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運蛋白等的基因多態(tài)性92,93。但上述標(biāo)志物對DILI診斷均缺乏特異性，臨床應(yīng)用價值尚需廣泛驗證。目前發(fā)現(xiàn)吡咯-蛋白加合物是診斷土三七引起SOS/VOD的重要生物標(biāo)志

28、物85,99，APAP有毒代謝產(chǎn)物N-乙?；?對-苯醌亞胺（NAPQI）3,96和APAP-蛋白加合物是診斷APAP-DILI的特異性生物標(biāo)志物93,100。（四）病理組織學(xué)檢查經(jīng)臨床和實驗室檢查仍不能確診DILI或需進(jìn)行鑒別診斷時，行肝活檢病理組織學(xué)檢查有助于進(jìn)一步明確診斷和評估病損程度。八、診斷和鑒別診斷當(dāng)前，DILI的診斷仍屬排他性診斷。首先要確認(rèn)存在肝損傷，其次排除其他肝病，再通過因果關(guān)系評估來確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程度。（一）診斷要點1. DILI發(fā)病時間差異很大，與用藥的關(guān)聯(lián)常較隱蔽，缺乏特異性診斷標(biāo)志物。因此全面細(xì)致地追溯可疑藥物應(yīng)用史和除外其他肝損傷病因，對于建立DILI診

29、斷至關(guān)重要。2. 當(dāng)有基礎(chǔ)肝病或多種肝損傷病因存在時，疊加的DILI易被誤認(rèn)為原有肝病的發(fā)作或加重，或其他原因引起的肝損傷。DILI患者中既往有肝病史者超過6%80；而既往有肝病史的患者約1%可出現(xiàn)DILI101。如HBV或HCV感染者合并炎癥性腸?。↖BD）應(yīng)用免疫抑制劑治療易發(fā)生肝損傷102，往往很難鑒定是由免疫抑制治療導(dǎo)致病毒激活，還是IBD合并的自身免疫性肝損傷，或由于免疫抑制藥物導(dǎo)致的DILI，甚或這三種情況同時發(fā)生。因此，當(dāng)存在多種可能病因時，仔細(xì)甄別肝損傷的最可能原因非常重要。有研究認(rèn)為發(fā)生在已有肝病基礎(chǔ)上的DILI發(fā)病率和嚴(yán)重程度均可能被低估。3. 鑒于部分患者表現(xiàn)為藥物性自限

30、性輕度肝損傷（適應(yīng)）103，此后可自行完全恢復(fù)。為避免不必要的停藥，國際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會（iSAEC）于2011年將DILI的生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)建議調(diào)整為出現(xiàn)以下任一情況104：（1）ALT5 ULN；（2）ALP2 ULN，特別是伴有5-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；（3）ALT3 ULN且TBil2 ULN。需要指出，此非DILI的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，而主要是對治療決策更具參考意義。4. 下列情況應(yīng)考慮肝組織活檢：（1）經(jīng)臨床和實驗室檢查仍不能確診DILI，尤其是AIH仍不能排除時；（2）停用可疑藥物后，肝臟生化指標(biāo)仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化的其他跡象；（3）停用可疑藥物13個月，

31、肝臟生化指標(biāo)未降至峰值的50%或更低；（4）懷疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病時；（5）長期使用某些可能導(dǎo)致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤等。（二）因果關(guān)系評估方案DILI的診斷評估方案主要有Roussel Uclaf因果關(guān)系評估法（RUCAM）105。RUCAM 由CIOMS在1989年首次推出，1993年修改完善（稱為Danan方案）105。曾有過多種評估法106，實踐證明，RUCAM仍是當(dāng)前設(shè)計最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準(zhǔn)確率相對較高的DILI診斷工具3,107。其特點是：（1）不受年齡、性別和種族影響，可重復(fù)性相對較好；（2）主次參數(shù)全面且相對合理客觀；半定量診斷分析構(gòu)架較為完整

32、，也適合非肝病專業(yè)醫(yī)生應(yīng)用；（3）對不同類型DILI的評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了區(qū)分。其缺點是：有些評分標(biāo)準(zhǔn)的界定較含糊，需要改進(jìn)參數(shù)和權(quán)重，填表指導(dǎo)應(yīng)更清楚完整105,108。有評估認(rèn)為Maria & Victorino評估法106,109和Naranjo計分系統(tǒng)110均遜于RUCAM。2004年日本學(xué)者提出在改良RUCAM基礎(chǔ)上增加藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗（DLST）或稱LTT111，但由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和可重復(fù)性不夠，其一直未獲美國FDA批準(zhǔn)。中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組于2007年推出一簡要方案112，其主要不足是將肝細(xì)胞損傷型和膽汁淤積型及混合型DILI混淆計分，并對R值作了不恰當(dāng)?shù)暮喕?/p>

33、。最近美國提出的結(jié)構(gòu)性專家觀點程序（SEOP）113，因程序繁瑣而不適合臨床廣泛應(yīng)用，但可作為DILI臨床研究及疑似病例進(jìn)一步評估的工具。RUCAM和SEOP之間的評估一致率存在差異113。本指南推薦采用RUCAM量表（附表3）對藥物與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行綜合評估：（1）用藥史，特別是從用藥或停藥至起病的時間；（2）病程長短和生化異常的動態(tài)特點；（3）危險因素；（4）合并應(yīng)用的其他藥物；（5）肝損傷非藥物性因素的排除或權(quán)重，以及血液生化異常非肝損傷相關(guān)因素的排除。對于需要排除的其他肝損傷病因，除了RUCAM量表已列出的AIH、PBC、PSC、CHB和CHC等疾病外，在我國還需排除急性戊型肝炎和

34、發(fā)病率相對較低的IgG4膽管炎等疾病。（6）藥物以往的肝毒性信息；（7）藥物再激發(fā)反應(yīng)。對難以確診DILI的病例，必要時可行肝活檢組織學(xué)檢查。RUCAM量表根據(jù)評分結(jié)果將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為5級105。極可能（Highly probable）：8分；很可能（Probable）：68分；可能（Possible）：35分；不太可能（Unlikely）：12分；可排除（Excluded）：0分。SEOP評估結(jié)果分為6級。明確(Definite)：量化可能性95%，排除任何合理的懷疑；極可能(Highly likely)：量化可能性75%95%，證據(jù)清楚或令人信服，但并不確定；很可能(Prob

35、able)：量化可能性50%74%，證據(jù)優(yōu)勢支持存在因果關(guān)系；可能(Possible)：量化可能性25%49%，證據(jù)優(yōu)勢不支持因果關(guān)系，但不能排除可能性；不太可能(Unlikely)：量化可能性25%，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)高度提示不太可能；信息不足(Insufficient information)：因缺乏關(guān)鍵證據(jù)而無法進(jìn)行有意義的評分。（三）診斷流程DILI的診斷流程參見圖2。（四）DILI嚴(yán)重程度分級目前國際上通常將急性DILI的嚴(yán)重程度分為15級92。美國DILIN前瞻性研究2,82對其進(jìn)一步數(shù)據(jù)化。結(jié)合我國肝衰竭指南，對分級略作修正：l 0級（無肝損傷）：患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應(yīng)。l

36、 1級（輕度肝損傷）：血清ALT和/或ALP呈可恢復(fù)性升高，TBil2.5 ULN（2.5 mg/dL或42.75 mol/L），且INR1.5。多數(shù)患者可適應(yīng)?？捎谢驘o乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀3,114。l 2級（中度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil2.5 ULN，或雖無TBil升高但I(xiàn)NR1.5。上述癥狀可有加重。l 3級（重度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil5 ULN（5 mg/dL或85.5 mol/L），伴或不伴INR1.5?；颊甙Y狀進(jìn)一步加重，需要住院治療，或住院時間延長。l 4級（ALF）：血清ALT和/或A

37、LP水平升高，TBil10 ULN（10mg/dL或171 mol/L）或每日上升1.0 mg/dL（17.1 mol/L）115，INR2.0或PTA40%，可同時出現(xiàn)（1）腹水或肝性腦病；或（2）與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭。l 5級（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。（五）DILI的規(guī)范診斷格式完整的DILI診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級。診斷舉例：l 藥物性肝損傷，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM 9分（極可能），嚴(yán)重程度3級。l 藥物性肝損傷，膽汁淤積型，慢性，RUCAM7分（很可能），嚴(yán)重程度2級。（六）鑒別診斷1. 鑒別診斷要

38、點DILI臨床表型復(fù)雜，幾乎涵蓋目前已知的所有急性、亞急性、慢性肝損傷表型。排除其他肝病對建立DILI診斷有重要意義。為此，需通過細(xì)致的病史詢問、癥狀、體征和病程特點、病原學(xué)檢查、生化學(xué)異常模式、影像學(xué)乃至病理組織學(xué)檢查等，與各型病毒性肝炎（特別是散發(fā)性戊型肝炎）、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆?fàn)詈俗冃浴?抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等各類肝膽疾病相鑒別。對于應(yīng)用化療藥物或免疫抑制藥物且合并HBV或HCV標(biāo)志物陽性的患者，若出現(xiàn)肝功能異?；蚋螕p傷加重，應(yīng)注意鑒別是HBV或HCV再激活，還是化療或免疫抑制藥物所致的肝損傷，抑或兩者兼而有之116。對正在接受ART的AIDS患者，若合并H

39、BV或HCV標(biāo)志物陽性且出現(xiàn)肝損傷，也應(yīng)注意ART所致肝損傷與肝炎病毒復(fù)制再激活所致肝損傷之間的鑒別。此外還應(yīng)排除感染、中毒、心力衰竭、低血壓或休克、血管閉塞以及肺功能不全等引起的全身組織器官缺氧性損傷。需注意SOS/VOD可以腹水為首發(fā)臨床表現(xiàn)。2. 與AIH等的鑒別少數(shù)DILI患者因臨床表現(xiàn)與經(jīng)典AIH相似，可出現(xiàn)相關(guān)自身抗體陽性，臨床較難與經(jīng)典AIH鑒別。下列三種情況需特別注意：（1）在AIH基礎(chǔ)上出現(xiàn)DILI；（2）藥物誘導(dǎo)的AIH（DIAIH）；（3）自身免疫性肝炎樣的DILI（AL-DILI)。AL-DILI最多見，是指肝損傷同時伴有血清免疫球蛋白顯著升高，抗核抗體（ANA）、抗平

40、滑肌抗體（SMA）、抗肝腎微粒體抗體-1（LKM-1）陽性，偶見抗線粒體抗體（AMA）陽性；往往呈慢性病程，表現(xiàn)為AIH樣癥狀，但急性發(fā)作也可致肝功能衰竭，對糖皮質(zhì)激素應(yīng)答良好且停藥后不易復(fù)發(fā)，支持AL-DILI的診斷。肝組織學(xué)同樣也為鑒別AL-DILI和經(jīng)典AIH的主要手段之一117, 118，AIH特征性組織學(xué)表現(xiàn)包括漿細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞呈“玫瑰花環(huán)”樣改變，以及淋巴細(xì)胞穿入（emperipolesis）現(xiàn)象；而匯管區(qū)中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤及肝細(xì)胞膽汁淤積等更多見于AL-DILI117, 118。對初次發(fā)病、用藥史明確、自身免疫特征明顯而不能確診者，在停用可疑藥物后，可考慮糖皮質(zhì)激素治

41、療，病情緩解后逐漸減量直至停藥；隨訪過程中如無復(fù)發(fā)跡象則支持DILI診斷，若未再次用藥而病情復(fù)發(fā)則多可診斷為AIH119。推薦意見：1. DILI臨床診斷目前仍為排他性診斷，應(yīng)結(jié)合用藥史、臨床特征和肝臟生化學(xué)指標(biāo)動態(tài)改變的特點、藥物再刺激反應(yīng)、其他肝損傷病因的排除等進(jìn)行綜合分析。肝活檢組織學(xué)檢查有助于診斷和鑒別診斷。（1B）2. 推薦RUCAM因果關(guān)系評分量表作為臨床實踐中DILI臨床診斷的應(yīng)用量表。8分為極可能（Highly probable），68分為很可能（Probable），35分為可能（Possible），12分為不太可能（Unlikely），0分為可排除（Excluded）。（1B

42、）3. 完整的DILI臨床診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級。（1B）4. 在自身免疫性肝炎（AIH）基礎(chǔ)上發(fā)生的DILI、藥物誘導(dǎo)的AIH和伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）常難以鑒別。應(yīng)詳細(xì)采集用藥史和分析自身免疫指標(biāo)，動態(tài)觀察臨床治療應(yīng)答及免疫抑制劑停藥后的反應(yīng)，必要時行肝組織學(xué)檢查加以鑒別。（2C）5. 有基礎(chǔ)肝病背景或存在多種肝損傷病因的患者，應(yīng)用具有潛在肝毒性的藥物時應(yīng)注意更密切的監(jiān)測。診斷DILI時應(yīng)十分慎重，需排除原有肝病的發(fā)作和加重，仔細(xì)甄別肝損傷的最可能原因，以便正確治療。（1B）九、DILI的治療DILI的基本治療原則是

43、120：（1）及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；（2）應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險；（3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?；?）ALF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。目前無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對DILI有更好的療效，因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。在抗結(jié)核治療等DILI發(fā)生風(fēng)險相對高的治療中，目前也無確切證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生121，但應(yīng)在用藥期間，特別是用藥的前3個月加強(qiáng)生化檢測，及時發(fā)現(xiàn)肝損并給予合理的治療。（一）停藥及時停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑DI

44、LI診斷后立即停藥，約95%患者可自行改善甚至痊愈；少數(shù)發(fā)展為慢性，極少數(shù)進(jìn)展為ALF/SALF。有報道，肝細(xì)胞損傷型恢復(fù)時間約（3.3±3.1）周，膽汁淤積型約（6.6±4.2）周6。由于機(jī)體對藥物肝毒性的適應(yīng)性在人群中比較普遍，ALT和AST的暫時性波動很常見，真正進(jìn)展為嚴(yán)重DILI和ALF的情況相對少見，所以多數(shù)情況下血清ALT或AST升高3 ULN而無癥狀者并非立即停藥的指征；但出現(xiàn)TBil和/或INR升高等肝臟明顯受損的情況時，若繼續(xù)用藥則有誘發(fā)ALF/SALF的危險。美國FDA于2013年制定了藥物臨床試驗中出現(xiàn)DILI的停藥原則122,123。出現(xiàn)下列情況之一

45、應(yīng)考慮停用肝損傷藥物：（1）血清ALT或AST8 ULN；（2）ALT或AST5 ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST3 ULN，且TBil2 ULN或INR1.5；（4）ALT或AST3 ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（5）。上述原則適用對象為藥物臨床試驗受試者，且有待前瞻性系統(tǒng)評估，因此在臨床實踐中僅供參考。對固有型DILI，在原發(fā)疾病必須治療而無其他替代治療手段時可酌情減少劑量。（二）藥物治療重型患者可選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多種自由基124-127，臨床越早應(yīng)用效果越好。成人一般用法：50150 mg/（k

46、g·d），總療程不低于3 d。治療過程中應(yīng)嚴(yán)格控制給藥速度，以防不良反應(yīng)。NAC是2004年被美國FDA批準(zhǔn)用來治療APAP引起的固有型DILI的唯一解毒藥物。美國ALF研究小組8年24個中心173例非APAP所致ALF患者的前瞻性對照研究顯示，NAC可提高早期無肝移植患者的生存率128-131。2011年美國肝病學(xué)會（AASLD）ALF指南推薦NAC用于藥物及毒蕈引起的ALF的治療132。2014年ACG的IDILI臨床診治指南推薦應(yīng)用NAC治療早期ALF患者3。因在兒童非APAP引起的ALF隨機(jī)對照治療研究中結(jié)果不一致，故不建議NAC用于兒童非APAP所致藥物性ALF的治療，尤其

47、是02歲的患兒3。糖皮質(zhì)激素對DILI的療效尚缺乏隨機(jī)對照研究，應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證，宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應(yīng)充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)。由于在注冊的隨機(jī)對照研究中可較好地降低DILI患者的ALT水平，我國CFDA最近批準(zhǔn)增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應(yīng)證，可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI133。有經(jīng)驗表明，輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇134,135和甘草酸制劑136,137；炎癥較輕者可試用水飛薊素138。膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）139,1

48、40。有報道腺苷蛋氨酸（SAMe）141-143治療膽汁淤積型DILI有效。上述藥物的確切療效有待嚴(yán)格的前瞻性隨機(jī)對照研究加以證實。對SOS/VOD早期應(yīng)用低分子肝素等抗凝治療有一定效果86。妊娠期DILI的治療，除了停用肝損傷藥物外，還應(yīng)關(guān)注妊娠結(jié)局的改善，注意預(yù)防早產(chǎn)，加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)以把握終止妊娠時機(jī)。（三）肝移植對出現(xiàn)肝性腦病和嚴(yán)重凝血功能障礙的ALF/SALF，以及失代償性肝硬化，可考慮肝移植128。推薦意見：6. DILI的首要治療措施是及時停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，對固有型DILI可停藥或減少劑量。（1A）7. 為避免貿(mào)然停藥可能導(dǎo)致原發(fā)疾病加重的風(fēng)險，F(xiàn)DA藥物臨床試驗中的停藥標(biāo)準(zhǔn)

49、可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）：（1）血清ALT或AST8 ULN；（2）ALT或AST5 ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST3 ULN，且TBil2 ULN或INR1.5；（4）ALT或AST3 ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（5）。（1B）8. 對成人藥物性ALF和SALF早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。視病情可按50150 mg/(kg·d)給藥，療程至少3 d。（1A）對于兒童藥物性ALF/SALF，暫不推薦應(yīng)用NAC。（2B）9. 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于DILI的治療應(yīng)十分謹(jǐn)慎，需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，充分權(quán)衡治療獲益和可能的風(fēng)險。宜用于治

50、療免疫機(jī)制介導(dǎo)的DILI。伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）多對糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答良好，且在停用糖皮質(zhì)激素后不易復(fù)發(fā)。（1B）10. 異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI。（1A）11. 輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復(fù)方甘草酸苷等）；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。（2B）不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用，也不推薦預(yù)防性用藥來減少DILI的發(fā)生。（2B）12. 對藥物性ALF/SA

51、LF和失代償性肝硬化等重癥患者，可考慮肝移植治療。（1B）十、DILI的預(yù)后急性DILI患者大多預(yù)后良好。慢性DILI的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI一般在停藥3個月3年恢復(fù)78；少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。韓國一項回顧性研究提示144，213例DILI患者其30 d短期預(yù)后不良的比例高達(dá)13.1%，終末期肝病模型評分（MELD）和血紅蛋白水平是患者短期預(yù)后的獨立預(yù)測指標(biāo)，而入院時肝損傷的臨床類型（肝細(xì)胞損傷型、混合型或膽汁淤積型）與30 d短期預(yù)后的關(guān)系不大。藥物性ALF/SALF病死率高。美國DILIN多中心

52、、前瞻性、大型隊列研究初步結(jié)果顯示79，660例藥物相關(guān)性肝損傷成年患者，發(fā)病6個月內(nèi)有30例患者接受了肝移植，32例患者死亡，死亡病例中約53%與嚴(yán)重肝損傷直接相關(guān)。美國ALF研究小組收集的133例藥物性ALF患者中，3周內(nèi)未行肝移植者生存率僅為23%，接受肝移植者生存率為42%128。Hys法則對判斷DILI預(yù)后有重要參考價值。其核心內(nèi)容是3：若一種藥物在臨床期試驗中有患者出現(xiàn)血清ALT或AST3 ULN和TBil2 ULN的肝細(xì)胞性黃疸，則約10%可發(fā)展為ALF。在臨床試驗數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)1例Hys法則案例是令人擔(dān)心的，如出現(xiàn)2例就強(qiáng)烈提示該藥在擴(kuò)大人群的應(yīng)用中可能引起嚴(yán)重的DILI問題145。地來洛爾臨床試驗中，1000個受試者中出現(xiàn)了2例符合Hys法則的案例，因此未獲美國FDA批準(zhǔn)