肝儲備功能的評估

1、肝切除術二、肝儲備功能的評估肝切除術后一個嚴重的并發(fā)癥是肝功能衰竭(簡稱肝衰)。它一旦發(fā)生往往導致病人死亡，是肝切除手術死亡的主要原因之一。肝衰的發(fā)生常常是由于對不能耐受肝切除的肝臟施 行了肝切除或由于切肝量過大、超過了肝臟的代償能力所致。正常肝臟具有強大的儲備功能,(簡稱肝可以耐受75%勺切肝量。但在我國乃至亞洲，肝切除的主要適應證是肝細胞性肝癌 癌)，而80%左右的肝癌伴有不同程度的肝硬化。發(fā)生硬化的肝臟還有多少儲備功能、還能 耐受多大范圍的肝切除？這是在施行每例肝癌肝切除術前所要回答的問題。事實上，人們一直在研究精確的肝儲備功能檢測方法，希望籍此在術前能夠確定安全的切肝量。目前臨床上,在

2、肝切除前除了作常規(guī)的肝功能試驗外，越來越多采用新的更加敏感的肝功能指標來評估肝 儲備功能，以指導肝切除手術適應證和切肝量的掌握。(一) 常規(guī)肝功能檢查常規(guī)肝功能檢查項目包括膽紅素、白蛋白、球蛋白、白/球蛋白比、丙氨酸轉氨酶(ALT)和門冬氨酸轉氨酶(AST)、蛋白電泳、凝血酶原時間等。1.膽紅素：肝臟處理膽紅素的儲備能力較大，因此，一旦血清膽紅素水平明顯升高,則表明肝功能受損較重。 一般認為膽紅素50卩mol /L ,不宜行任何類型肝切除；膽紅素4050卩mol/L,經(jīng)保肝治療后降至30卩mol/L以下，而其他肝功能指標基本正常，可行肝楔形切除、單肝段切除；膽紅素 2030卩mol/L，可行雙

3、肝段切除。需要指出的是，不可將肝癌伴有黃疽均判為肝功能失代償而放棄手術治療,部分病例是由于腫瘤壓迫、膽管癌栓等阻塞膽管而引起的黃疽，臨床上須注意鑒別， 此時膽紅素升高以結合型為主，多伴有肝內(nèi)膽管擴 張、堿性磷酸酶(ALP)升高，這類病人需要手術治療，也往往能耐受手術。2.白蛋白和球蛋白：血清白蛋白40g/L常表明肝儲備功能良好，肝切除不受限制；白蛋白在正常值的低限(35g/L)，則表示肝儲備功能有限，肝切除范圍應限制在 2個肝段以內(nèi);白蛋白在3134g/L之間，經(jīng)保肝、補充白蛋白治療后能上升至35g/L以上，可行單肝段或 肝楔形切除；白蛋白W 30g/L，則表明肝功能已失代償，不宜作任何類型肝

4、切除。在考察血 清白蛋白水平高低時應結合球蛋白一并考慮，后者是反映肝硬化是否存在及嚴重程度的指 標。血清球蛋白25g/L，白/球蛋白比值1.5，一般表示肝臟無硬化，肝切除不受限制；球蛋白30g/L ,白/球蛋白比值1.5,表示可能有肝硬化存在，肝切除應限制在半肝以下；球蛋白35g/L , 一般表示有明顯肝硬化存在，若白/球蛋白比值 1.0，則可行單肝段或肝楔形切 除，若白/球蛋白比值V 1.0，則應放棄肝切除。3. ALT和AST: ALT和AST不是反映肝儲備功能的指標，但二者升高常表示肝硬化處于進展期（輕度升高）或肝炎活動期（明顯升高）。術中可見這類病人的肝臟呈紅色，質硬，組 織脆，可無明

5、顯硬化結節(jié)，但不宜行大塊肝切除，否則術后容易發(fā)生急性肝衰。4. 血清蛋白電泳：蛋白電泳可將血清蛋白分為白蛋白和a、B、丫球蛋白。肝功能試驗中檢測的球蛋白是a、B和丫球蛋白的總和， 而肝硬化時球蛋白升高主要是丫球蛋白的升如果丫球蛋白V 20%高。因此，蛋白電泳中丫球蛋白比例的高低更能反映肝硬化的嚴重程度。表示肝臟無明顯硬化，肝切除不受限制；丫球蛋白在20%- 25沱間，表示肝臟存在不同程度的硬化，肝切除應限制在半肝以內(nèi)；丫球蛋白28% 般不宜行肝切除，或在不阻斷入肝血流的情況下行肝楔形切除、腫瘤摘除；若丫球蛋白30%則禁忌作任何類型的肝切除。5.凝血酶原時間(Prothrombin time,P

6、T):該試驗檢測凝血因子四、x、n、V和I的活性。這些凝血因子均由肝臟合成。肝硬化病人PT多在正常范圍內(nèi)，只有在肝功能嚴重受損時才出現(xiàn)PT延長。如果PT值較對照值延長3秒以上，經(jīng)維生素K補充治療后仍不能糾正，則禁忌行肝切除。（二）與肝切除有關的肝功能檢測新方法根據(jù)上述常規(guī)肝功能檢查雖可對肝儲備功能作出評估，但這種評估較為粗糙；由于缺往往是建立乏與肝切除的量化關系， 根據(jù)這些肝功能指標確定能否行肝切除以及切除范圍, 在經(jīng)驗的基礎上。因此，肝切除術前肝儲備功能的評估需要更精確的肝功能量化指標。1.吲哚青綠排泄試驗：吲哚青綠（indocyanine green,ICG）是一種色素，注入體內(nèi)后 與血清

7、蛋白結合，流經(jīng)肝臟幾乎只為肝細胞所攝取，再以原形排入膽汁，隨糞便排出體處, 無腸肝循環(huán)，也不從腎排泄，幾乎無毒副作用（偶有過敏反應）。ICG最早被用來測定肝血流量，后被用于肝功能檢測，70年代國外已將ICG排泄試驗列為日常臨床肝功能檢查項目, 標上，求得血中ICG半壽期（Ti/2），按下列公式求 KICG:國內(nèi)開展這一檢查項目也越來越普遍。作為單一方法，ICG排泄試驗被認為是目前肝切除術前評估肝儲備功能的最有價值的方法。1）ICG15 分種潴留率（ICGR15）:受試者禁食一夜，取ICG （0.5mg/kg 體重）以注射用水稀釋成5ml，經(jīng)一側肘靜脈快速注入,15分種后經(jīng)另一側肘靜脈采血3ml

8、，加入肝素化試管內(nèi)離心，以分光光度劑（805nM）測定ICG濃度（C15），并按下列公式計算ICGFh:C5(g/L)ICGR5(%)=O(g/L)上式中Co為注射畢時血中ICG濃度，設定為1.0g/L。ICGR5主要反映肝血流量和肝細胞功能。ICGR5V 10%正常，表明肝儲備功能良好，可行各類肝切除；當ICGR5> 10%而V 20%肝切除范圍應限制在 2個肝段以內(nèi)；當ICG R15>20%而V 30%僅可作亞肝段切除；而 ICGR5>30% 一般僅可作肝楔形切除。2） ICG血中清除率（KICG）和最大清除率（ICGRmax）:測試方法同上，僅采血次數(shù)增加,給藥后每5分

9、鐘采血一次共20分鐘，將各時間測得的ICG濃度標于以時間為橫軸的對數(shù)坐0.693KICG=（0.693為2的自然對數(shù)）Ti/2再按米氏方程求出ICGRmax肝臟清除ICG是一可飽和過程，因而ICGRmax可反映肝細胞的 總量，作為定量肝功能指標， 對肝切除的指導意義優(yōu)于 ICGR15和KICG正常情況下ICGRmax>0.8mg/kg.min，此時可行半肝或半肝以上的肝切除；當ICGRmax為0.40.8mg/kg.min, 可行12肝段切除；當 ICGRmax為0.20.4mg/kg.min，僅可行肝楔形切除；若ICGRmax<0.2mg/kg.min，則禁忌作任何類型肝切除。肝

10、臟是糖代謝的中心?？诜?. 口服糖耐量試驗(oral glucose toleranee test,OGTT):葡萄糖經(jīng)腸道吸收輸送至肝臟后，肝細胞迅速將其攝取并合成為肝糖原貯存，從而維持血糖30、 60、 90、 120在正常范圍內(nèi)。肝病患者糖代謝功能受損， 肝細胞產(chǎn)生胰島素抵抗， 表現(xiàn)為胰島素相對不足,因而糖耐量降低。測試方法是口服75g葡萄糖，分別于口服前及口服后分鐘采靜脈血測定血糖值。口服葡萄糖后血糖一般于6090分鐘升至高峰，120分鐘降至正常，血糖曲線呈拋物線型（P arabolietype,P型）;口服葡萄糖后血糖逐漸上升，120分鐘仍不能回落至正常范圍，血糖曲線呈線型(Lin

11、ear type, L型）。OGTT曲線呈P型，表示肝細胞將葡萄糖轉化為肝糖元的功能良好,多可耐受肝切除,而呈L型者則肝臟這一功能受到明顯損害，一般不能耐受大塊肝切除。3.動脈酮體比率(arterial ketone body ratio, AKBR):酮體比率（KBR）是指乙酰乙酸與B -羥丁酸的比。這兩種酮體在肝細胞內(nèi)產(chǎn)生但不被肝細胞所利用，故排出肝細胞進入肝靜脈血仍然維持原來的比率；由于肝靜脈血不易采得， 而外周動脈血與肝靜脈血酮體水平及比率存在很好的相關性，故用動脈血中KBR來預測肝靜脈血、進而預測肝細胞內(nèi)的KBR乙酰乙酸與B -羥丁酸在肝細胞線粒體內(nèi)B -羥丁酸脫氫酶的作用下可相互轉

12、化， 該酶的輔酶為尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸 (ni eot in amide ade nine din ucleotide, NADNADH):乙酰乙酸B-羥丁酸脫氫酶B -羥丁酸NADH+H NAD+當線粒體內(nèi)NADH聚積，使反應向右進行，B -羥丁酸生成增加，相應地乙酰乙酸/ ：B -羥丁酸（KBR）比值下降，故 AKBR可反映肝細胞線粒體內(nèi)NAD / : NADH的比率，后者為線粒體氧化還原能力(mitoeho ndrial redox pote ntial)，與ATP生成密切相關。因此,AKBR反映了肝細胞能量代謝水平。肝功能衰竭主要是能量代謝衰竭。研究表明，AKBR> 0.7 ,

13、肝細胞線粒體功能正常，可產(chǎn)生足量ATP滿足代謝的需要，肝切除術后肝衰發(fā)生少；AKBR為0.40.7 ,肝細胞線粒體功能受損，ATP產(chǎn)生不足，肝切除術后容易發(fā)生肝衰；AKB卍0.4 ,肝細胞線粒體功能嚴重受損，氧化磷酸化停止而不能產(chǎn)生ATP,此時不能耐受任何類型肝切除。肝切除手術中阻斷入肝血流等步驟可導致肝細胞缺血缺氧,從而影響線粒體氧化還原能力，使AKBR下降，如果術后 AKBR寺續(xù)V 0.4，則預示肝衰的發(fā)生，因此,AKBR還可作為肝切除術后監(jiān)測肝衰的指標。4.胰島素生成指數(shù)(insulinogenic index, II)和氧化還原耐受指數(shù) (redox tolera neein dex,

14、 RTI):在作OGTT同時檢測免疫反應性胰島素(im muno reactive in suli n, IRI)，計算II :II IRIIRI(x分鐘)-IRI空腹值血糖血糖(x分鐘)-血糖空腹值有研究表明,當II V 0.6 ,耐受大塊肝切除的能力明顯降低，手術死亡率高達24%在作OGTT同時檢測AKBR計算RTI :RTI= AKBRX 100RTI(x 分鐘)-RTI 空腹值X 100血糖血糖(x分鐘)-血糖空腹值RTI為AKBR對糖負荷的反應，反映了肝細胞線粒體的功能和糖代謝的速率。有研究表明,當RTI> 0.65，肝臟儲備功能良好，可耐受各類肝切除；當RTI V 0.65，

15、肝硬化較明顯,儲備功能不足，肝切除范圍應限制在半肝以下；若RTIV 0.5，肝儲備功能明顯受損，大塊肝切除術后死亡率>30%有作者將II和RTI結合起來形成下列公式來預測肝癌肝切除的手 術風險：Z =3.11 X： II : +1.43 X： RTI: -2.27。當ZV -1.0，手術死亡率為 66.7%;當Z 為0-1.0，手術死亡率為 16.7%;當Z> 0,手術死亡率僅為 3.3%。5. MEGX生成試驗：禾哆卡4因(Lidocaine)是一種局麻和抗心率失常藥物，化學結構為二乙基甘氨酰二甲苯胺。該藥絕大部分經(jīng)肝臟代謝，約3%以原形從腎臟排泄。利多卡因經(jīng)肝細胞微粒體P-45

16、0系統(tǒng)氧化脫乙基作用，去掉N位上一個乙基生成單乙基甘氨酰二甲苯胺(monoethylglycinexyline,MEGX) MEGX!利多卡因的主要代謝產(chǎn)物，因此，測定MEGX以反映肝細胞代謝利多卡因的能力，亦即反映肝細胞微粒體的功能。近年來，國外較多采用MEGXfe成試驗檢測肝儲備功能。方法是靜脈給予利多卡因1mg/kg體重，15分鐘后采外周靜 脈血，以熒光偏振免疫分析法 (FPIA)或高壓液相色譜法(HPLC)測定MEGX濃度；也可取唾液 檢測MEGX濃度。MEGXk成試驗評估肝儲備功能較多用于肝移植供肝的選擇及移植術后監(jiān)測MEGX試驗較ICG試驗MEG X值與肝切肝原發(fā)無功能的發(fā)生。在肝

17、切除術前評估肝儲備功能方面，有人認為 更有價值，MEG) 60卩g/L為肝儲備功能良好的指標，可耐受大塊肝切除。除術后并發(fā)癥的發(fā)生率有密切關系，當MEG>50ug/L ,術后并發(fā)癥發(fā)生率為 6.5%, MEGX5 50ug/L時為23.1%，當MEGV 25ug/L，術后并發(fā)癥高達 76.9%。:氨基比林為肝細胞低攝取藥6. 氨基比林呼吸試驗 (aminopyrine breath test, ABT)物，其清除率主要與肝細胞代謝功能有關。臨床采用14C-氨基比林，口服(2uCi)后輸送至肝臟，肝細胞攝取后經(jīng)微粒體 P-450系統(tǒng)去甲基，釋放出甲醛，后者進一步氧化為甲酸，再生 成14CO

18、,從呼氣中排出。收集2小時呼氣標本，測定其放射性，計算從呼氣排出的放射性百2小時14C排出率V 2.3%,分比，正常人2小時14C排出率為7%低于此數(shù)值表明肝儲備功能下降。ABT多用于評估肝 硬化病人的預后，用于預測肝切除的手術風險較少，有研究顯示, 手術死亡率極高，但也有報道無手術死亡。7. 受體結合性肝核素掃描：肝細胞膜上存在一種特異性受體一一非唾液酰糖蛋白受體(asialoglyc op rote in recep tor, ASG P-R),ASGP-R識別并結合半乳糖末端糖蛋白，介導細胞內(nèi)噬作用 (recep tor mediated en docytosis)。人工合成的化合物二乙

19、酰三胺五乙酸(diethyle netriam ine pen taacetic acid, DTPA)-半乳糖血清白蛋白(galactosyl-humanserum albumin, GSA)是ASGP-R的配基類似物，可與肝細胞膜上ASGP-R特異性結合。經(jīng)同位素99m得(99mTc)標記的GSA(TcGSA可作為檢測肝細胞功能的探針，通過肝核素掃描評估肝 儲備功能。方法是取 3mg(5mCi)Tc GSA靜脈注射，15分鐘后用r計數(shù)器作胸腹動態(tài)掃描,根據(jù)肝區(qū)(L15)和心區(qū)(H15)放射活性計算肝臟攝取指數(shù)(LHL15):L15LHL15=L15+H530例有報道LHL15預測肝癌伴有肝

20、硬化肝切除術后發(fā)生肝衰的準確性高于其他肝功能指標,肝切除病人，術前 LHL15< 0.9的8例術后均發(fā)生肝衰，其中3例死亡；而LHL15>0.9的22 例，術后無一例發(fā)生肝衰。注射TcGSA后還可用單光子發(fā)射斷層掃描(si nglep hot on emission comp uted tomography, SPECT測量肝臟體積，該體積反映的是有功能的肝細胞數(shù)目，故稱為肝功能性體積(functional volume of the liver)或肝實質細胞體積 (paren chymal cell volume)它對評估肝儲備功能、確定肝切除術式具有重要指導意義。(三) 肝切除

21、術前評估肝儲備功能需注意的幾個問題1.聯(lián)合運用多項肝功能指標：肝臟功能十分復雜和多樣化，任何單一的肝功能指標,無論其敏感程度如何， 充其量只能反映肝功能的某一側面，而不是全貌。聯(lián)合運用多項肝功能指標，可從不同側面了解肝臟的功能，從而使對肝儲備功能的評估更符合實際。臨床上習 用Child-Pugh多指標的肝功能分級來指導肝切除，但近年來越來越多的學者認為該肝功能分級方法用于肝切除存在明顯缺陷：缺乏靈敏的肝功能能指標； 未引入反映肝硬化程度的指標，臨床上常遇到的情況是，肝功能分級屬Child A級，但球蛋白特別是丫球蛋白顯著升高，這樣的病人并不表示肝儲備功能良好,般不能耐受大塊肝切除;白蛋白標準過

22、低而膽紅素標準偏高。因此，依據(jù) Child-Pugh肝功能分級標準選擇肝切除術式應慎重；在沒有開展肝功能新項目檢測的情況下，依據(jù)膽紅素、白蛋白、白/球蛋白比值和丫球蛋白百分比等多項常規(guī)肝功能指標來確定肝切除的范圍更可靠。近年來，不少學者對多項肝功能指標進行量化處理，從而更精確地指導肝切除。如日本學者Noguchi等人檢測白蛋白、膽紅素、PT KICG ICGRmax OGTT等 10個肝功能指標，通過多因素分析，對各項指標檢測值的高低進行分級，再根據(jù)該指標預測手術風險的可靠性計算其加權數(shù),然后根據(jù)各指標的分級和加權數(shù)計算總的手術風險（total risk, TR） ，經(jīng)過10年119例肝切除的

23、應用（其中80例伴有肝硬化），發(fā)現(xiàn)TR=1，可作2個肝段以上的切除；若 TR=2可作2個肝段切除；若TR=3,僅可作單肝段切除；若 TR=4,僅可作亞肝段、肝楔形切除，或肝動脈結扎；若TR=5,則任何手術皆是危險的。Yamanaka等根據(jù)434例肝切除病人的肝實質切除率（parenchymalhep aticresection rate,P HRR)、ICGR15 和年齡(age)建立了逐步回歸 方程：丫=-84.6+0.933PHRR+1.11 ICGR15+0.999age , Y 為預測分(prediction score, PS)。PS> 55為危險區(qū)，病人的得分落在此區(qū)術后全部

24、死亡，死因主要是切肝量過大而造成的肝衰,PS在4555之間為臨界區(qū)，此區(qū)病人手術死亡率為 33% PS< 45為安全區(qū)，手術死亡率為7%臨界區(qū)和安全區(qū)病人手術死亡的主要因素是腹部或肺部感染誘發(fā)的肝衰。根據(jù)PS的分區(qū)為術前制定手術方案提供了客觀依據(jù)，若術前病人的PS> 55,應縮小肝切除的范圍，使 PS降至45以下，如果縮小肝切除范圍仍不能使PS降至安全區(qū)，則應放棄手術而采用其他治療措 施。2.實驗室檢查與影像學檢查相結合：在評估肝儲備功能時，一般是依據(jù)實驗室肝功能有時甚至更重要。指標的檢測結果。實際上，影像學檢查對肝儲備功能的評估也有很大幫助,因為肝功能指標的檢測受到的干擾環(huán)節(jié)較多

25、，從血液標本的采集到檢測的試劑、儀器等均可影響結果的正確性和可靠性；而影像學檢查則無這些干擾因素，結果直觀而可靠。影像學檢 查，包括B超、CT和MRI,主要從肝臟的形態(tài)以及伴隨征像來判斷有無肝硬化存在及其嚴重 程度，進而幫助評估肝儲備功能。依據(jù)肝臟本身以及脾臟、膽囊的形態(tài)改變和有無腹水，可大致將肝硬化分為三個階段：輕度或無肝硬化：肝臟形態(tài)基本正常，表面光整,現(xiàn)為中細光點，血管紋理清晰，膽囊壁不厚,CT或MRI顯示各肝葉比例大致正常，肝裂不寬，脾臟不腫大（<7個肋單元），膽囊形態(tài)清楚；這樣的肝臟一般具有較大儲備功能，可以耐受半肝及半肝以上的切除；中等程度硬化：肝臟形態(tài)失常，表面不平,B超上

26、表現(xiàn)為中粗光點，血管紋理欠清，CT或MRI顯示各肝葉比便失調(diào)，肝裂明顯增寬，脾臟腫大（>7個腫單元），膽囊壁可有水腫；這樣的肝臟肝功能化驗檢查可能還在正常范圍內(nèi)，但肝儲備功能明顯降低，一般不能耐受半肝切除，切肝范圍應限制在2個肝段以內(nèi)；嚴重肝硬化：肝臟明顯萎縮，或右肝萎縮左肝肥大，可伴有腹水，肝表面呈波浪或鋸齒狀,B超見肝內(nèi)粗大光點，血管紋理不清，膽囊壁高度水腫，CT或MRI顯示肝臟明顯變形，巨脾，膽囊結構顯示不清；這樣的肝臟肝功能往往處于失代償邊緣或已經(jīng)失代償,般不能耐受肝切除，即使是肝局部切除，術后也容易發(fā)生肝衰。3.正確估計切肝量：正常肝臟各葉切除量所占全肝的比率分別為:右后葉35

27、%右前葉30%左內(nèi)葉20%左外葉15%。當肝臟長有腫瘤后計算切肝量便不能只是簡單的相加，如右半肝切除切肝量等于 65%實際上，在長有巨大腫瘤時切除右半肝可能只切除了很少一部分肝組織，但對小腫瘤施行右半肝切除則切肝量相當大。因此，估計實際切肝量時應使用肝實質切除率(PHRR)的概念。PHRR勺計算方法為:切除肝臟體積-腫瘤體積PHRR=X 100%肝臟體積-腫瘤體積PHRR在大范圍肝切除時估計切肝量更顯得重要。在估計切肝量時還要注意健肝是否代償肥大，一般在無肝硬化肝臟長有巨大良性腫瘤，健肝會明顯代償性肥大， 而在肝硬化肝臟長有巨大惡性腫瘤，非腫瘤肝臟代償可能不明顯。 因此，在估計切肝量時還要估計殘肝量(remnantliver volume, RLV)。有時RLV較PHRF更能預測術后發(fā)生肝衰的可能性。當然,RLV也只是考