Q6A規(guī)范：新原料藥和新藥制劑的測試方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)

1、-規(guī)范：新原料藥和新藥制劑的測試方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)ICH 三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則在 1999 年 10 月 6 日 ICH 指導(dǎo)委員會(huì)上進(jìn)入ICH 進(jìn)程的第四階段，被推薦給三方管理當(dāng)局采納。目錄1 介紹1.1 指導(dǎo)原則的目的1.2 背景1.3 指導(dǎo)原則的范圍2 一般概念2.1 定期試驗(yàn)2.2 出廠與貨架壽命認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的比較2.3 過程檢驗(yàn)2.4 設(shè)計(jì)和開發(fā)中考慮的問題2.5 有限的申報(bào)數(shù)據(jù)2.6 參數(shù)釋放2.7 可替代的方法2.8 藥典方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)2.9 技術(shù)進(jìn)展2.10 原料藥對其制劑規(guī)范的影響2.11 參比標(biāo)準(zhǔn)品3 指導(dǎo)原則3.1 規(guī)范：定義和論證3.1.1 規(guī)范的定義3.1.2 規(guī)范的論

2、證3.2 常規(guī)試驗(yàn) / 標(biāo)準(zhǔn)3.2.1 新原料藥3.2.2 新藥制劑3.3 專屬性試驗(yàn) / 標(biāo)準(zhǔn)3.3.1 新原料藥3.3.2 新藥制劑4 術(shù)語5 參考資料6 附件·-規(guī)范：新原料藥和新藥制劑的測試方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)1介紹1.1指導(dǎo)原則的目的本指導(dǎo)原則旨在盡可能建立起一套全球性的新原料藥和新藥制它提供了化劑的規(guī)范。合成的新原料藥及其制劑認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的制定、論證和試驗(yàn)學(xué)這些新藥方法的選擇的指導(dǎo)，美國、歐盟、日本注冊。尚未在1.2 背景規(guī)范由一系列的試驗(yàn)、有關(guān)分析方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)組成，認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)以限度值、范圍或其他描述來表示。規(guī)范建立了一套新原料藥和/ 或制劑都必須遵循的、與其用途相適用的

3、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。“符合規(guī)定”是指原料藥和制劑按照給定的方法試驗(yàn)，結(jié)果符合認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。規(guī)范是重要的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，它由生產(chǎn)商提出和驗(yàn)證，由管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)并作為批準(zhǔn)產(chǎn)品的依據(jù)。規(guī)范是確保原料藥與制劑的質(zhì)量和一致性的總方案的一部分。方案的其他部分包括制定規(guī)范所依據(jù)的研發(fā)期間的產(chǎn)品全論證的試驗(yàn)方法、原材料的檢驗(yàn)、 生產(chǎn)過程中的檢驗(yàn)、穩(wěn)定性試驗(yàn)等。規(guī)范是用來進(jìn)一步論證原料藥和制劑的質(zhì)量，而不是確立所有性質(zhì)。故在規(guī)范中應(yīng)著重檢驗(yàn)?zāi)芊从乘幬锇踩?、有效的性質(zhì)。1.3 指導(dǎo)原則的范圍新原料藥和制劑的質(zhì)量是由其設(shè)計(jì)、研發(fā)、生產(chǎn)過程的控制、GMP 控制和生產(chǎn)工藝的論證， 以及研發(fā)和生產(chǎn)中使用的規(guī)范所決定的。本指導(dǎo)原則所闡述的規(guī)范，

4、即其中所含的檢驗(yàn)項(xiàng)目、方法以及認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)在評價(jià)新原料藥與制劑釋放時(shí)和貨架壽命期間的質(zhì)量上起重要作用。規(guī)范是質(zhì)量保證體系的重要組成部分，但不是唯一的內(nèi)容。上述所列舉地各部分對確保生產(chǎn)高質(zhì)量的原料藥及制劑都是必不可少的。本指導(dǎo)原則只涉及批準(zhǔn)上市的新藥制劑（包括復(fù)方制劑）或原料藥， 不涵蓋臨床研究階段的藥物。 本指導(dǎo)原則可適用于合成及半合成抗生素和低分子合成肽；然而它尚不適合應(yīng)用于高分子肽、 多肽、 生物 / 生物技術(shù)制品。 ICH 指導(dǎo)原則規(guī)范： “生物 / 生物技術(shù)制品的試驗(yàn)方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)”闡述了對生物/ 生物技術(shù)制品的規(guī)范、試驗(yàn)項(xiàng)目和方法。本指導(dǎo)不涵蓋放射藥物、發(fā)酵制品、寡聚核苷酸、草藥和來源于

5、動(dòng)植物的粗制品。本指導(dǎo)原則提供了所有的新原料藥和制劑都應(yīng)建立的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，即常規(guī)的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；也提供了對某些原料藥和/ 或制劑的專門的標(biāo)準(zhǔn)。但它不包羅萬象。新的分析技術(shù)在不斷發(fā)展，現(xiàn)有技術(shù)在不斷改進(jìn)，這些新技術(shù)經(jīng)論證后應(yīng)于采用。本指導(dǎo)原則中所述的劑型包括固體口服制劑、液體口服制劑和非腸道用制劑（大、小容積）。這并不意味著只有這些劑型，也并不限制指導(dǎo)原則對其他劑型的適用性。規(guī)范中所提及的劑型可作為例子，這些例子可用于其他未討論到的劑型。對于其他劑型如吸入劑（粉末·-劑、溶液等）、局部用藥制劑（霜?jiǎng)?、膏劑、凝膠劑）和透皮吸收劑，也鼓勵(lì)應(yīng)用本指導(dǎo)原則中的概念。2一般概念下列概念在起草和制定協(xié)調(diào)

6、性規(guī)程中非常重要，雖然他們不普通適用，但在特定的情況下應(yīng)逐項(xiàng)進(jìn)行考慮。本指導(dǎo)原則對每一個(gè)概念進(jìn)行了簡潔的定義，并指出其應(yīng)用環(huán)境。 通常情況下，建議申報(bào)者在實(shí)施這些概念前應(yīng)經(jīng)論證并經(jīng)有關(guān)當(dāng)局批準(zhǔn)。2.1 定期試驗(yàn)定期試驗(yàn)是指投放市場前對預(yù)選批數(shù)和/ 或在預(yù)定時(shí)間間隔進(jìn)行的特定試驗(yàn)，而不是逐·-批檢驗(yàn) 。前提是認(rèn)為未測定的批次仍符合這一產(chǎn)品的所有的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。這表示試驗(yàn)次數(shù)少于整個(gè)試驗(yàn)計(jì)劃，因而在執(zhí)行前必經(jīng)論證并報(bào)有關(guān)當(dāng)局批準(zhǔn)。這一概念可應(yīng)用于固體口服制劑殘留溶劑和微生物試驗(yàn)等。申報(bào)時(shí)可能只有有限的數(shù)據(jù)（見2.5）。因此 ，本概念通常批準(zhǔn)后才能實(shí)施。定期試驗(yàn)結(jié)果如有不符合認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的情況，應(yīng)

7、通報(bào)有關(guān)管理機(jī)構(gòu)，如果這些試驗(yàn)結(jié)果證 明需恢復(fù)常規(guī)試驗(yàn)，則需進(jìn)行逐批釋放試驗(yàn)。2.2 出廠與貨架壽命認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的比較對于藥物制劑，出廠和貨架壽命規(guī)范的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)可以不同。制劑出廠標(biāo)準(zhǔn)比貨架壽命標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格，如對含量和雜質(zhì)（降解產(chǎn)物）的限度要求。在日本和美國，這一概念只用于內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，而不是法定標(biāo)準(zhǔn)。因此在這些地區(qū)，法定的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)從出廠到貨架壽命期均相同。但申報(bào)者 可選用較高的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)作為釋放標(biāo)準(zhǔn)，以確保產(chǎn)品在貨架壽命期間仍符合法定的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。在歐盟，當(dāng)出廠和貨架壽命的標(biāo)準(zhǔn)不同時(shí)，管理機(jī)構(gòu)要求提供各自的標(biāo)準(zhǔn)。2.3 過程檢驗(yàn)本指導(dǎo)原則中所述的“過程中檢驗(yàn)”是指在原料藥和制劑生產(chǎn)過程中進(jìn)行的檢驗(yàn)，而不屬于

8、出廠前正式批檢驗(yàn)。某些生產(chǎn)過程中的檢驗(yàn)，僅僅是為了在某一操作階段內(nèi)調(diào)解工藝中的參數(shù)，如包衣前片芯的硬度和脆碎度及片重，在規(guī)范中可以不包括這些檢驗(yàn)。某些生產(chǎn)過程中的檢驗(yàn)項(xiàng)目，其認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)與出廠要求一致或更嚴(yán)格（如溶液的pH ），當(dāng)這些項(xiàng)目收載于規(guī)范中時(shí)，可能更充分地滿足規(guī)范的要求。在這種情況下， 應(yīng)論證試驗(yàn)結(jié)果或產(chǎn)品的各項(xiàng)特性從生產(chǎn)階段到成品均不改變。2.4 設(shè)計(jì)和開發(fā)中考慮的問題在新原料藥和制劑研發(fā)中 積累的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)是制定規(guī)范的基礎(chǔ)。 在此基礎(chǔ)上可建議刪除或替代一些試驗(yàn)。舉例如下：原料藥和固體制劑的微生物試驗(yàn) ，在開發(fā)研究中表明其不支持微生物的存活和生長。（見判斷圖 #6#8 ）。藥品容器的滲

9、出物， 已被反復(fù)證明在藥物制劑中未發(fā)現(xiàn)滲出物或其量在可接受的安全性標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)。粒度試驗(yàn)也屬于這個(gè)范疇，根據(jù)產(chǎn)品性能可在生產(chǎn)過程中檢驗(yàn)或在出廠時(shí)檢驗(yàn)。溶出度試驗(yàn) 由易溶于水的原料藥制成的立即釋放的固體口服制劑， 如果在開發(fā)研究中已證明有穩(wěn)定的快速釋放特性，其溶出度試驗(yàn)可用崩解試驗(yàn)來替代。見判斷圖7（ 1） 7#（ 2） 。2.5 有限的申報(bào)數(shù)據(jù)在申報(bào)時(shí)， 由于僅有限的數(shù)據(jù)可被采用，所以會(huì)影響認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的制定。因此，如果在原料藥或制劑的生產(chǎn)中獲得新的經(jīng)驗(yàn)（入某一特定雜質(zhì)的認(rèn)可限度），有必要建議修訂認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。申報(bào)的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)必須在注重安全性和有效性的基礎(chǔ)上制定。當(dāng)申報(bào)時(shí)只獲得有限的數(shù)據(jù)時(shí)， 有必要隨著更多

10、資料的獲得， 對最初批準(zhǔn)的試驗(yàn)和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)重新審核，必要時(shí)可以降低或提高認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。2.6 參數(shù)釋放·-在某些情況下， 經(jīng)管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)后， 對制劑來說， 參數(shù)釋放可替代常規(guī)的釋放檢驗(yàn) 。最終滅菌制劑的無菌檢驗(yàn)就是一例。 在此情況下， 每個(gè)批次的釋放取決于對特定參數(shù)的監(jiān)測結(jié)果的滿意度， 即對制劑生產(chǎn)最終滅菌階段的溫度、 壓力和時(shí)間。 這些參數(shù)通?？梢员桓_的控制和測定， 因此在判斷無菌結(jié)果時(shí)， 它們比最終產(chǎn)品的 無菌試驗(yàn)更可靠。 在參數(shù)釋放的方案中，可包括適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)室試驗(yàn)（如化學(xué)或物理指示方法）。值得注意的是，在提出參數(shù)釋放前，無菌工藝應(yīng)該經(jīng)過充分論證，并定期重新論證，以表明其始終保持在

11、有效的狀態(tài)。·-在進(jìn)行參數(shù)釋放時(shí)，仍應(yīng)在規(guī)范 中列入間接控制的項(xiàng)目（如：無菌）及與其相關(guān)的試驗(yàn)方法。2.7 可替代的方法可替代的方法是指在測定某個(gè)項(xiàng)目時(shí)，它與法定的方法相比，在控制原料藥或制劑質(zhì)量的程度上相當(dāng)或更優(yōu)越。如：片劑在生產(chǎn)中不降解，出廠時(shí)可用光譜法來代替法定的色譜法。 但貨架壽命期間的產(chǎn)品仍應(yīng)以色譜法來檢定其是否符合認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。2.8 藥典方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)某些方法在每個(gè)地區(qū)的藥典中都有收載，只要合適， 都應(yīng)使用藥典方法。不同地區(qū)的藥典方法和 / 或認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)會(huì)存在差異，只要所有地區(qū)的管理機(jī)構(gòu)都能接受協(xié)調(diào)后的方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，就可能得到協(xié)調(diào)一致的規(guī)范。本指導(dǎo)原則的充分利用，取決于在新

12、原料藥或制劑規(guī)范中，是否能對一些常規(guī)項(xiàng)目的藥典分析方法進(jìn)行協(xié)調(diào)。歐洲藥典、日本藥局和美國藥典的藥典討論組（PDG）已承諾盡快統(tǒng)一這些分析方法。一旦取得協(xié)調(diào)，統(tǒng)一的方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)就可以在三個(gè)地區(qū)的規(guī)范中采用。例如，達(dá)成協(xié)調(diào)后，使用日本藥典方法得到的無菌數(shù)據(jù)以及它的方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)在這三個(gè)地區(qū)注冊時(shí)，均認(rèn)為是可以接受的。為體現(xiàn)這些方法的協(xié)調(diào)，三國藥典已同意在有關(guān)章節(jié)中附加說明：來自三國藥典這些項(xiàng)目的分析方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)是等效的，因此可相互替換。鑒于本指導(dǎo)原則的總體價(jià)值與藥典的分析方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)程度有關(guān)，Q6A 專家工作組一致同意：三國藥典任何一方均不得擅自修改已達(dá)成協(xié)調(diào)的各論。按照藥典討論組對已

13、經(jīng)協(xié)調(diào)的各論和章節(jié)的修改的程序，“任何藥典在批準(zhǔn)和出版后均不得擅自修改任何各論和章節(jié)”。2.9 技術(shù)進(jìn)展新的分析技術(shù)在不斷出現(xiàn)，現(xiàn)有技術(shù)在不斷改進(jìn)，當(dāng)認(rèn)為這些新技術(shù)能提供更進(jìn)一步的質(zhì)量保證或經(jīng)證明其合理性，就應(yīng)予采用。2.10 原料藥對其制劑規(guī)范的影響通常，原料藥中已控制的質(zhì)檢項(xiàng)目在藥物制劑中不必重復(fù)。如：制劑中就不必檢查意在原料藥中控制過的并且不屬于降解產(chǎn)物的雜質(zhì)。在 ICH “新藥制劑雜質(zhì)”指導(dǎo)原則中有詳細(xì)說明。2.11 參比標(biāo)準(zhǔn)品參比標(biāo)準(zhǔn)品或參比物質(zhì)系指在含量測定、鑒別、純度試驗(yàn)中作為標(biāo)準(zhǔn)的物質(zhì)。它應(yīng)具有與其用途相適應(yīng)的質(zhì)量要求， 常通過增加常規(guī)試驗(yàn)以外的方法來檢驗(yàn)和評價(jià)。 用于新原料藥

14、含量測定的參比標(biāo)準(zhǔn)品，其雜質(zhì)應(yīng)嚴(yán)格地鑒定和控制，其純度應(yīng)用定量的方法測定。3指導(dǎo)原則3.1 規(guī)范：定義和論證3.1.1規(guī)范的定義規(guī)范由一系列的試驗(yàn)、有關(guān)分析方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)組成，這些認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)以限度值、范圍或·-其他描述來表示，它建立了一套新原料藥和制劑都必須遵循的、與其用途相適用的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)?！胺弦?guī)范”是指原料藥和制劑按照給定的方法試驗(yàn)，結(jié)果符合所建立的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。規(guī)范是重要的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，它由生產(chǎn)商提出和驗(yàn)證，由管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，并作為批準(zhǔn)產(chǎn)品的條件。除了出廠試驗(yàn)外，規(guī)范中可能還列出了生產(chǎn)過程中的試驗(yàn)（見 2.3）、定期試驗(yàn)和其他不必每批必檢的試驗(yàn)。在這種情況下， 申報(bào)者應(yīng)申明哪些試驗(yàn)是每批必

15、檢的，哪些試驗(yàn)不必每批必檢， 并對實(shí)際的實(shí)驗(yàn)頻次進(jìn)行論證和說明。在沒有進(jìn)行每批必檢的情況下，應(yīng)能保證原料藥或制劑一旦被檢驗(yàn)，其結(jié)果應(yīng)符合認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。應(yīng)注意，如要修改經(jīng)批準(zhǔn)的規(guī)范，事先需經(jīng)管理部門批準(zhǔn)。·-3.1.2規(guī)范的論證規(guī)范最初提出時(shí)， 應(yīng)對每一個(gè)方法和每一個(gè)認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)論證包括有關(guān)的研行論證。發(fā)資料、 藥典標(biāo)準(zhǔn)、 用于毒理和臨床研究的原料藥究開加速試驗(yàn)和長及制劑的試驗(yàn)資料、性研究的結(jié)果； 另外，還應(yīng)考慮分析方期穩(wěn)定全盤考慮是法和生產(chǎn)可能波動(dòng)的合理范圍，的。非常重要指導(dǎo)原則中未提及的一些其他方法也可以使用和接受。如用其他替代的方法，申報(bào)者應(yīng)論證其合理性。 論證應(yīng)以新原料藥的合成

16、和制劑生產(chǎn)工藝中獲得的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。對某一給定方法或認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的論證，可以考慮理論偏差，但無論使用哪種方法，應(yīng)由所得的實(shí)際結(jié)果來決定。制定和論證規(guī)范時(shí)，應(yīng)考慮穩(wěn)定性和生產(chǎn)規(guī)模放大論證批次的試驗(yàn)結(jié)果，特別是初步穩(wěn)定性試驗(yàn)批次的結(jié)果。如果計(jì)劃有多個(gè)生產(chǎn)場所，在建立最初的檢驗(yàn)項(xiàng)目和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮這些場所的數(shù)據(jù)，因?yàn)樵谌魏螆鏊?，所得到的越來越和制劑的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)是有限的。如果根據(jù)一個(gè)有代表性的場所的數(shù)據(jù)來制定檢驗(yàn)項(xiàng)目和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，那么各個(gè)其他生產(chǎn)場所生產(chǎn)出來的產(chǎn)品均應(yīng)符合該標(biāo)準(zhǔn)。以圖表形式呈報(bào)試驗(yàn)結(jié)果有助于合理評價(jià)各自的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，尤其是含量和雜質(zhì)量。呈報(bào)的試驗(yàn)結(jié)果中應(yīng)包括研究開發(fā)工作的數(shù)據(jù)，還應(yīng)包括擬上市生

17、產(chǎn)的新原料藥或新藥制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。刪去規(guī)范中的試驗(yàn)項(xiàng)目，應(yīng)已開發(fā)研究中的數(shù)據(jù)和工藝論證的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。3.2 常規(guī)試驗(yàn) / 標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施以下各節(jié)推薦的內(nèi)容時(shí)，IC 指導(dǎo)原則“分析方法論證文本”和“分析方應(yīng)考慮H法論證：方法學(xué)”3.2.1新原料藥以下試驗(yàn)項(xiàng)目和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)一般適用于所有新原料藥（ a） 性狀：對新原料藥狀態(tài)（如固體、液體）和顏色的定性描述。若任何一種性質(zhì)在貯藏時(shí)發(fā)生變化，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，并采取相應(yīng)措施。（ b） 鑒別：理想的鑒別試驗(yàn)應(yīng)能很好地區(qū)分可能存在的結(jié)構(gòu)相似的化合物。鑒別試驗(yàn)對原料藥應(yīng)具專屬性，入紅外光譜（ IR）。僅以一個(gè)色譜保留時(shí)間作為鑒別是不具專屬性的，但用兩種具不同分理原理的色

18、譜方法或用一種色譜方法與其他試驗(yàn)結(jié)合，如：HPLC/UV二級管陣列、 HPLC/MS 或 GC/MS 通常是可接受的。如果新原料藥是鹽，對每個(gè)離子應(yīng)有專屬的鑒別，還應(yīng)有一個(gè)對鹽本身專屬的試驗(yàn)。具光學(xué)活性的新原料藥， 也需進(jìn)行專屬性鑒別或進(jìn)行手性含量測定。 進(jìn)一步的討論參見本指導(dǎo)原則 3.3.1（ d）。（ c） 含量測定：應(yīng)選專屬性強(qiáng)、能反映產(chǎn)品穩(wěn)定性能的方法測定新原料藥含量。在許多情況下可能使用同樣方法（如 HPLC ）測定新原料藥含量和雜質(zhì)量。如果認(rèn)為含量測定采用非專屬的方法是可行的， 則應(yīng)該用另一種分析方法來補(bǔ)充完善其專屬性。如：若新原料藥用滴定法測定含量，應(yīng)同時(shí)選用適當(dāng)?shù)姆椒y定雜質(zhì)。

19、（ d） 雜質(zhì)：雜質(zhì)包括有機(jī)、無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑，參見 ICH 指導(dǎo)原則“新原料藥雜質(zhì)”和“藥品中的殘留溶劑”的具體內(nèi)容。判斷流程圖1#闡述了如何從開發(fā)研究中所得到的數(shù)據(jù)群中推測雜質(zhì)的合理限度。在申·-報(bào)時(shí)， 不可能有足夠的數(shù)據(jù)來評估工藝的連貫一致性，因此， 在申報(bào)時(shí)就建立一個(gè)能完全合適所有批次數(shù)據(jù)的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)是不合適的（見2.5）。3.2.2新藥制劑以下試驗(yàn)項(xiàng)目和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)一般適用于所有新藥制劑（ a） 性狀：應(yīng)對劑型進(jìn)行定性描述（如：大小、形狀、顏色） 。若在生產(chǎn)和貯藏中任何一項(xiàng)發(fā)生變化， 應(yīng)進(jìn)行調(diào)查， 并做出相應(yīng)措施。 認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括對最終可接受外觀的描述。·-如果在貯存

20、中顏色發(fā)生變化，可考慮進(jìn)行定量分析。（ b） 鑒別：制劑的鑒別試驗(yàn)應(yīng)制定其所含的新原料藥的鑒別，該試驗(yàn)?zāi)軈^(qū)分可能存在的結(jié)構(gòu)相近的化合物。 鑒別試驗(yàn)對該原料藥應(yīng)具專屬性， 如入紅外光譜。 僅以一個(gè)色譜保留時(shí)間作為鑒別是不具專屬性的，但用兩種具不同分理原理的色譜方法或用一種色譜方法與其他試驗(yàn)結(jié)合，如：HPLC/UV、二級管陣列、HPLC/MS或GC/MS 通常是可接受的。（ c） 含量測定：所有新制劑的含量測定要用專屬性強(qiáng)，能反映產(chǎn)品穩(wěn)定性能的方法。在許多情況下，含量測定和雜質(zhì)測定可以用同一種方法（如HPLC ）。如果含量均勻度的方法也適用于含量測定，新藥制劑的含量均勻度的結(jié)果可用于制劑含量的測定

21、。如果認(rèn)為含量測定采用非專屬的方法是可行的，則應(yīng)該用另一種分析方法來補(bǔ)充完善其專屬性。如：若新藥制劑在出廠時(shí)用滴定法測定含量，應(yīng)同時(shí)選用適當(dāng)?shù)姆椒y定雜質(zhì)。當(dāng)證明用非專屬性方法進(jìn)行含量測定時(shí)輔料有干擾，應(yīng)要采用專屬性的方法。（ d） 雜質(zhì)：雜質(zhì)包括有機(jī)、無機(jī)雜質(zhì)（降解產(chǎn)物）和殘留溶劑，詳見ICH 指導(dǎo)原則“新藥制劑雜質(zhì)”和“藥品中的殘留溶劑”。新原料藥降解產(chǎn)生的有機(jī)雜質(zhì)和該制劑在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)均應(yīng)在新藥制劑中檢測。應(yīng)對單個(gè)的特定的降解產(chǎn)物（包括已鑒定的和未鑒定的）及總的降解產(chǎn)物的限度進(jìn)行規(guī)定。新原料藥合成中生成的雜質(zhì)通常在原料的檢測中已控制，因此不包括在制劑總雜質(zhì)限度中。但當(dāng)合成的雜質(zhì)同

22、時(shí)也是降解物時(shí)，應(yīng)檢測其量并列入到總降解產(chǎn)物的限度中。當(dāng)通過適當(dāng)?shù)姆治龇椒▽W(xué)，以大量有意義的數(shù)據(jù)證明，藥物原料在指定處方、指定貯藏條件下不降解，經(jīng)管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)可減免對降解產(chǎn)物的測定。判斷流程圖2# 闡述了如何從開發(fā)研究的數(shù)據(jù)群中推測降解產(chǎn)物的限度。在整理上報(bào)時(shí)，不可能有足夠的數(shù)據(jù)來評價(jià)工藝的連貫一致性，因此，在申報(bào)時(shí)，是不適宜建立一個(gè)能完全合適所有批數(shù)據(jù)的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（見2.5）。3.3 專屬性試驗(yàn)/ 標(biāo)準(zhǔn)除上述常規(guī)試驗(yàn)外，以下試驗(yàn)項(xiàng)目可在各種原料藥或制劑試驗(yàn)時(shí)根據(jù)具體情況逐項(xiàng)考慮。當(dāng)其中某一個(gè)試驗(yàn)對原料藥和制劑批間質(zhì)量控制有影響時(shí)， 規(guī)范中應(yīng)包括這項(xiàng)試驗(yàn)及其標(biāo)準(zhǔn)。在特殊情況或出現(xiàn)新的情況時(shí)，可能

23、還需要進(jìn)行下列試驗(yàn)以外的其他試驗(yàn)。3.3.1新原料藥（ a） 物理化學(xué)性質(zhì)：如水溶液的pH 、熔點(diǎn) / 熔距、折光率。測定這些性質(zhì)的方法通常獨(dú)特， 又無需作太多的添置，如毛細(xì)管測熔點(diǎn)，阿貝折射儀折光。這類試驗(yàn)項(xiàng)目的設(shè)立取決于新原料藥的物理性質(zhì)及其預(yù)期用途。（ b） 粒度：對一些要制成固體或混懸制劑的新原料藥，粒子大小將顯著影響溶出速率、生物利用度和 / 或穩(wěn)定性，在這種情況下應(yīng)用適當(dāng)方法測定粒子大小，并建立認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。判斷圖 3# 提供了在何情況下需考慮粒子大小試驗(yàn)的附加指導(dǎo)原則。（ c） 多晶型：有些新原料藥以不同晶型存在，不同晶型物理性質(zhì)不同。多晶型也可能包括溶劑化物或水化物 （亦稱假多晶型

24、）和無定型物。 在某些情況下，形態(tài)不同可影響新藥制劑的質(zhì)量或功效。 如果不同晶型會(huì)影響制劑的功效、 生物利用度或穩(wěn)定性， 就應(yīng)規(guī)定合適的固體晶型。·-物理化學(xué)測試和技術(shù)常用于測定是否存在多種形態(tài)， 這些方法舉例如下： 熔點(diǎn)（包括熱層顯微鏡）、固體形態(tài)的紅外光譜、 粉末 X- 衍射、熱分析法 差熱掃描（ DSC）、熱重分析（ TGA ）和差熱分析（DTA ） 、雷曼光譜、電子掃描顯微鏡、固態(tài)核磁共振光譜（NMR ） .判斷圖 4# （ 1）（ 3）對何時(shí)和何檢測和控制多晶型上提供了附加指導(dǎo)原則。注意：應(yīng)按這些判斷圖的順序來判斷。圖#1 和圖 #2 考慮原料藥是否有多晶型及不同晶型對藥物

25、制劑是否有影響。圖#3 只用于已確證原料藥具多晶型且表明會(huì)影響這些性質(zhì)。圖#3 考慮在制劑中多晶型的潛在變化以及這種變化是否影響其性能。·-測定制劑中多晶型的變化，在技術(shù)上通常很困難，一般可用替代方法（如溶出度）見判斷圖4（ 3） 來監(jiān)測產(chǎn)品性能。多晶型的含量在無其他替代辦法的情況下才作為一個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目并列出認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。（ d） 手性新原料藥試驗(yàn)：如果一個(gè)新原料藥中主要含一個(gè)對映體，則由于另一個(gè)對映體很難定量，故在“新原料藥中的雜質(zhì)”和“新藥制劑中的雜質(zhì)”這兩個(gè)ICH 指導(dǎo)原則中都沒有給出手性雜質(zhì)的測定和鑒定限度。然而，根據(jù)這些指導(dǎo)原則中所確定的原則，應(yīng)對手性新原料藥及其制劑中的這些手性

26、雜質(zhì)進(jìn)行另外的處理。根據(jù)下述的概念，判斷流程圖5#概況何時(shí)或是否需要對新原料藥和新藥制劑進(jìn)行手性鑒別試驗(yàn)、雜質(zhì)檢查和含量測定。原料藥：雜質(zhì) 被開發(fā)為單一對映體的手性原料藥， 其另一對映體必須用與其他雜質(zhì)相同的方式進(jìn)行控制。然而，由于技術(shù)上的局限性，不能采用相同的定性或定量的限度。經(jīng)論證，可以通過對原料藥及中間體進(jìn)行適當(dāng)?shù)臋z驗(yàn)來進(jìn)行控制。含量測定 規(guī)范中應(yīng)包括對原料藥對映體的測定， 為此，可以采用手性含量測定方法或把非手性含量測定與控制對映體雜質(zhì)結(jié)合起來的方法。鑒別當(dāng)原料藥為一個(gè)對映體時(shí)，其鑒別試驗(yàn)應(yīng)能區(qū)分開兩種對映體和其外消旋體混合物。對于外消旋體的原料藥，通常在下列兩種情況下，它的出廠/ 認(rèn)

27、可的試驗(yàn)中需要進(jìn)行立體特異鑒別試驗(yàn)：（ 1）當(dāng)外消旋體被對映體取代的可能性極大；或（2）當(dāng)有證據(jù)顯示所選擇的結(jié)晶工藝可能產(chǎn)生不需要的非消旋體混合物。制劑：降解產(chǎn)物 有必要控制制劑中的另一對映體， 除非在制劑的生產(chǎn)和儲(chǔ)存中已表明外消旋化微乎其微。含量測定在制劑的生產(chǎn)和儲(chǔ)存中已表明外消旋化微乎其微，非手性含量測定就足夠了。否則應(yīng)采用手性含量測定方法，或者可以采用非手性含量測定方法并結(jié)合采用經(jīng)論證的可控制另一對映體存在量的方法。鑒別在制劑的出廠規(guī)范中通常不必列入立體特異鑒別試驗(yàn)。如果制劑在生產(chǎn)和儲(chǔ)存中外消旋化微乎其微，則立體特異鑒別試驗(yàn)更適合列入原料藥的規(guī)范中。如果制劑中會(huì)發(fā)生外消旋化，制劑的手性含

28、量測定和對映體的雜質(zhì)檢查的方法可以用作鑒別。（ e） 水分：若已知新原料藥易吸潮或吸濕后降解，或原料藥含結(jié)晶水，則此項(xiàng)試驗(yàn)是重要的。 可以根據(jù)結(jié)合水的多少或吸濕的數(shù)據(jù)來驗(yàn)證認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。在一些情況下， 可以用干燥失重。然而，應(yīng)首選對水專屬性好的測定方法（如費(fèi)休氏法）。（ f） 無機(jī)雜質(zhì)：在開發(fā)階段就應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝考慮是否需要制定對無機(jī)雜質(zhì)（如：催化劑）的試驗(yàn)內(nèi)容和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。硫酸鹽灰分 / 熾灼殘?jiān)臋z驗(yàn)方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)可以參照藥典方法。其他無機(jī)雜質(zhì)可用其他合適的方法來測定，如原子吸收光譜。（ g） 微生物限度：有必要規(guī)定需氧菌的總數(shù)、酵母和霉菌總數(shù)和不得檢出的特定致病菌（如金色葡萄球菌、大腸埃希菌、

29、沙門菌、銅綠假單胞菌），這些都可用藥典方法測定。微生物試驗(yàn)的種類和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)原料藥性質(zhì)、生產(chǎn)方式和制劑預(yù)期用途而定。例如， 在生產(chǎn)無菌原料藥時(shí)，要做無菌試驗(yàn)。用于生產(chǎn)供注射用制劑的原料藥，要·-做內(nèi)毒素試驗(yàn)。當(dāng)必須有微生物限度這一項(xiàng)目時(shí)，判斷圖6# 提供了附加的指導(dǎo)原則。3.3.2新藥制劑在特定的新藥制劑中應(yīng)包括附加試驗(yàn)和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，下面選擇的提供了新藥制劑及其合適的試驗(yàn)項(xiàng)目和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的典型實(shí)例。 這些特定的劑型有： 固體口服制劑、液體口服制劑和非腸道給藥制劑（大小容積） 。其他劑型的申報(bào)可參照這些指導(dǎo)原則。注意，有關(guān)含有光學(xué)活性的原料藥和要做出固體形態(tài)制劑的內(nèi)容，在本指導(dǎo)原則的

30、3.3.1 部分中討論。·-3.3.2.1下面的試驗(yàn)適用于片劑（素片和包衣片）和硬膠囊，其中某些試驗(yàn)也適用于軟膠囊和顆粒劑。（ a） 溶出度：固體口服制劑的規(guī)范中通常包括測定原料藥從制劑中釋放的試驗(yàn)。對立即釋放的劑型， 通常進(jìn)行單點(diǎn)測定。 對修飾釋放的劑型， 應(yīng)建立合適的試驗(yàn)條件和取樣方法，例如，對持續(xù)釋放制劑，應(yīng)采用多時(shí)間點(diǎn)取樣，對延遲釋放制劑，應(yīng)采用二步試驗(yàn)（連續(xù)或平行使用不同的溶劑）。這些情況下，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和制定標(biāo)準(zhǔn)限度時(shí)，應(yīng)考慮服藥者的個(gè)體差異（例如：老年的胃酸缺。有時(shí) （見 3.3.2.1.b）崩，溶出度試驗(yàn)可用乏者）解 崩解來代替 判斷圖 #7（ 1）。對于立即釋放的制如

31、果已證明溶出速率的改變會(huì)顯著影響生物利劑，用度，就應(yīng)研制出能辨別那些生物利用度不好批次的溶出試驗(yàn)條件。如果處方和工藝的改變顯著影響溶出度，而這些改變又不能用規(guī)范中的其他項(xiàng)目來控制，也應(yīng)采用能區(qū)分這些變化的溶出試驗(yàn)條件 見判斷圖 #7（2）。如果溶出度顯著影響生物利設(shè)置的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能剔除生物利用度不好用度，的批次，否則就要制定僅能讓符合臨床認(rèn)可批次通過的試驗(yàn)條件和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) 見判斷圖 #7 （ 2） 。對于延遲釋放的制如果人體利用度數(shù)據(jù)可反映制劑的不同的釋放劑，速率時(shí)，就用體內(nèi)/ 體外相關(guān)性來設(shè)置認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)：如果沒有這些數(shù)據(jù)，而且藥物釋放與體外試驗(yàn)條件顯示依賴關(guān)系時(shí)， 則應(yīng)根據(jù)臨床有效的批次數(shù)據(jù)來建

32、立認(rèn)可一般在任何指定的時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)。點(diǎn)，平均釋放速率的允許變化值不得超過標(biāo)示10（即：總變異 20：如規(guī)50± 10，量的±為定則可接受的范圍是40到 60%）,除非生物等效性研究支持一個(gè) 見判斷圖 #7更寬的范圍（ 3）。（ b） 崩解：對于在生理范圍內(nèi)溶解性很好的（在 pH1.2 6.8，“劑量”除以原料藥“溶解度”所得的體積小 250ml ），其藥物制劑能很快速溶于出（在pH1.2 、4.0 和 6.8， 15 分鐘內(nèi)溶出度大于 80），一般做崩解試驗(yàn)可以替代溶出度。當(dāng)崩解與溶出度有很好的相關(guān)或崩解比溶出度更能顯示其溶出特性則崩解試驗(yàn)更合在這種情況下， 一般不必進(jìn)行溶時(shí)，

33、適。出度試驗(yàn)。 在研發(fā)中， 通過對做溶出度還是做崩解檢查的選擇的可對處方和工藝的研究，耐用性進(jìn)行評價(jià) 見判斷圖 #7（1）。脆碎度： 通常硬度 / 脆碎度試驗(yàn)在生產(chǎn)過程（見 2.3 節(jié)），在這（ c） 硬度 /中進(jìn)行控制些情況下規(guī)范中通常不必包括這些項(xiàng)目。如果硬度和脆碎度對制劑質(zhì)量有重要影響（如咀嚼片），則在規(guī)范中應(yīng)包括這個(gè)認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。（ d） 劑量單位均勻度：這包括制劑的質(zhì)量（重量）和制劑中活性物質(zhì)的含量兩種概念，均可以使用藥典方法測定。通常規(guī)范中只列入其中之一，而不同時(shí)包括兩個(gè)。如合適，這些試驗(yàn)可在生產(chǎn)過程中控制， 然而在規(guī)范中仍應(yīng)列入其認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。 但新藥制劑采用重量差異作檢查， 但該制劑超

34、過了允許用重量差異試驗(yàn)均勻度的界限時(shí)，申報(bào)者應(yīng)該在藥物開發(fā)階段就證明制劑是足夠均勻的。（ e） 水分：必要時(shí)，應(yīng)進(jìn)行水分測定。認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)由制劑所含結(jié)晶水或吸附水的數(shù)據(jù)而定。在某些情況下，做干燥失重即可。但應(yīng)首選專屬的水分測定方法（如費(fèi)休氏法）。·-（ h） 微生物限度：微生物限度試驗(yàn)是 GMP 和質(zhì)量保證的標(biāo)志之一。一般來說，制劑要進(jìn)行該項(xiàng)檢測，除非其所有原輔料在生產(chǎn)前已檢測過，并且已經(jīng)有效驗(yàn)證在生產(chǎn)過程中，不會(huì)在被微生物污染或微生物不會(huì)增殖。值得一提的是，本指導(dǎo)原則不直接討論輔料問題，但這里討論的原則既適用于新藥制劑也適用于輔料，在這二種情況下，定期試驗(yàn) （Skip test）是一

35、種合適的方法（見流程圖#6 輔料的微生物試驗(yàn)）。應(yīng)制定需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)及不得檢出的特定致病菌（如金色葡萄球菌、大腸埃希菌、沙門菌、銅綠假單胞菌）的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，這些都應(yīng)使用藥典中合適的方法來檢測。生產(chǎn)過程中的抽樣頻次或時(shí)間點(diǎn)由有關(guān)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)來定。微生物試驗(yàn)類型和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)原料藥性質(zhì)、生產(chǎn)方式和制劑預(yù)期用途而定。對口服固體制劑，經(jīng)科學(xué)的論證，可建·-議免做微生物限度試驗(yàn)。判斷流程圖8#為微生物限度試驗(yàn)的應(yīng)用提供了附加的指導(dǎo)原則。3.3.2.2 口服液體：下述特定試驗(yàn)適用于口服液體制劑和用于配制成口服液體的粉末劑（如顆粒劑，干混懸劑）。（ a） 劑量單位均勻度：這一概念

36、包括制劑的質(zhì)量（重量）和制劑中活性物質(zhì)的含量，可以使用藥典方法檢測。 通常規(guī)范中只列入其中之一而不是二者。當(dāng)新藥制劑采用重量差異作檢查， 但該制劑超過了允許用重量差異試驗(yàn)均勻度的界限時(shí)，申報(bào)者應(yīng)該在藥物開發(fā)階段就證明制劑是足夠均勻的。試驗(yàn)可在生產(chǎn)過程中進(jìn)行控制，然而在規(guī)范中仍應(yīng)定入認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)。這概念適合于單劑量和多劑量的包裝。劑量單位是指病人服用的常規(guī)劑量，如果病人服用的實(shí)際劑量另有規(guī)定，那么該劑量可根據(jù)直接測得或計(jì)算而得，即將藥物的總重量或總體計(jì)除以預(yù)定的總服藥次數(shù)。如果包裝中包括量具（如藥物滴管或瓶滴） ，則使用時(shí)應(yīng)使用量具量取劑量。否則，應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)的量具。使用的量具在開發(fā)階段就應(yīng)確定。對

37、于需要重新配制的粉末，一般應(yīng)考慮做質(zhì)量均勻性試驗(yàn)。（ b） pH ：需要時(shí)，應(yīng)提供 pH 值的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，并對建議的標(biāo)準(zhǔn)范圍進(jìn)行論證。（ c） 微生物限度：微生物限度試驗(yàn)是 GMP 和質(zhì)量保證的標(biāo)志之一。一般來說，制劑要進(jìn)行該項(xiàng)檢測， 除非其所有組分在生產(chǎn)前已檢測過，并且已經(jīng)有效驗(yàn)證在生產(chǎn)過程中，不會(huì)在被微生物污染或微生物不會(huì)增殖。值得一提的是， 本指導(dǎo)原則不直接討論輔料問題，但這里討論的原則既適用于新藥制劑也適用于輔料，在這二種情況下，定期試驗(yàn)（Skip test）是一種合適的方法。如經(jīng)科學(xué)論證，對制成口服液體的粉末，可建議免做微生物限度試驗(yàn)。應(yīng)制定需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)及不得檢出的特定

38、致病菌（如金色葡萄球菌、大腸埃希菌、沙門菌、銅綠假單胞菌）的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，這些都應(yīng)使用藥典中合適的方法來檢測。生產(chǎn)過程中的抽樣頻次或時(shí)間點(diǎn)由有關(guān)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)來定。判斷流程圖8#為微生物限度試驗(yàn)的應(yīng)用提供了附加的指導(dǎo)原則。（ d） 抗微生物防腐劑含量：對需加入抗微生物防腐劑的口服液體制劑，應(yīng)制定防腐劑含量的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。 這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)在整個(gè)使用期間和貨架壽命期能保證制劑微生物質(zhì)量合格的抗微生物防腐劑的水平而定。應(yīng)采用藥典抗微生物防腐劑有效性試驗(yàn)（效價(jià)）的方法，來確定抗微生物防腐劑的最低有效抑菌濃度。在出廠檢驗(yàn)中通常要進(jìn)行抗微生物防腐劑含量測定。在某些情況下，在生產(chǎn)過程中的試驗(yàn)足以代替出廠試驗(yàn)。若抗

39、微生物防腐劑含量試驗(yàn)在生產(chǎn)過程中進(jìn)行檢測，還應(yīng)將其認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)列入規(guī)范中。盡管抗微生物防腐劑含量的化學(xué)測試通常是規(guī)范中的內(nèi)容， 但在開發(fā)期、 規(guī)模放大和整個(gè)貨架壽命期都應(yīng)進(jìn)行其抗微生物防腐劑有效性（效價(jià)）試驗(yàn)（如：在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，參照ICH 的新原料藥及制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)原則）。（ e） 抗氧劑含量：通常要進(jìn)行抗氧劑含量的出廠檢驗(yàn)。在某些情況下，如開發(fā)和穩(wěn)定性資料證明了抗氧劑含量的有效性，在貨架壽命期間可不必進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)。如允許， 生產(chǎn)過程中所作的檢測足以替代出廠試驗(yàn)。若抗氧劑含量在生產(chǎn)過程中檢測，其認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)還應(yīng)列·-入規(guī)范中。 若僅進(jìn)行出廠檢驗(yàn)，則無論是生產(chǎn)工藝還是容器/ 密閉系統(tǒng)發(fā)生改變

40、。都應(yīng)對 “僅進(jìn)行出廠檢驗(yàn)”重新研究。（ f） 滲出物：一般來說，如果開發(fā)和穩(wěn)定性資料表明容器/ 密閉系統(tǒng)的滲出物始終低于可接受的水平并且安全，可取消該試驗(yàn)。如容器/ 密閉系統(tǒng)或處方改變，則應(yīng)重新研究。如果上述的資料證明有必要，則對于用非玻璃容器或有非玻璃內(nèi)襯的包裝容器系統(tǒng)包裝的口服溶液劑，應(yīng)指定密閉系統(tǒng)組分（如橡皮塞、瓶帽內(nèi)襯、塑料瓶等）滲出物的試驗(yàn)和認(rèn)·-可標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)列出容器/ 密閉系統(tǒng)各個(gè)部件，并盡早地在開發(fā)階段就收集這些部件的資料。（ g） 乙醇含量：當(dāng)有規(guī)定乙醇量要標(biāo)示于標(biāo)簽上時(shí)，應(yīng)規(guī)定乙醇含量，其含量可測定或計(jì)算。（ h） 溶出度：除上述的項(xiàng)目外，對口服混懸劑和配制成混懸劑的干粉末制劑來說，必要時(shí) （原料藥不溶解）應(yīng)進(jìn)行溶出度試驗(yàn)并制定認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。出廠時(shí)應(yīng)進(jìn)行溶出度試驗(yàn)。根據(jù)制劑開發(fā)時(shí)的資料，經(jīng)論證后， 該試驗(yàn)可作為生產(chǎn)過程中的試驗(yàn)。如有可能應(yīng)采用藥典上的試驗(yàn)裝置、 介質(zhì)和條件， 或采用其他經(jīng)論證過的方法。 使用藥典或非藥典的裝置和條件的溶出度方法都應(yīng)被論證。對于立即釋放的制劑，一般考慮單點(diǎn)測定。對修飾釋放劑型，則應(yīng)以適當(dāng)?shù)拈g隔，多點(diǎn)取樣測定， 根據(jù)獲得的變化范圍，并根據(jù)在體內(nèi)生物利用度理想的幾批樣品的溶出曲線，建立認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。在決定采用溶出度方法還是粒度方法時(shí)，應(yīng)考慮研制開發(fā)時(shí)的資料。（ i） 粒度分布：對口服混懸劑的粒度分布，應(yīng)有一個(gè)合適的定量標(biāo)準(zhǔn)和測量方法。