噁唑烷酮在不對稱合成中的應用

1、中州學報第二十八期噁唑烷酮在不對稱合成中的應用張佑安1 林信成2 張 翔31.2中州技術學院 生物技術系3行政院農(nóng)委會農(nóng)試所 生物技術組摘要利用對掌性催化劑進行不對稱合成是一種重要的不對稱合成方法。其中，噁唑烷酮對掌性催化劑廣泛應用於誘導不對稱-烷基化反應、Aldol縮合反應、Diels-Alder反應和Michael加成反應等。關鍵詞：噁唑烷酮；不對稱合成前言 Louis Pasteur 在100多年前預言，宇宙是非對稱的，自然界的基本現(xiàn)象和定律有對掌性產(chǎn)生。就此而言，兩個對掌且具有生物活性的化合物在對掌性環(huán)境中常常有不同的行為。我們周圍的世界是對掌性的，構成生命體的生物大分子，其大多數(shù)重要

2、的結構僅以一種對掌異構物存在。具生物活性的對掌性化合物，例如藥物與它的受體部位以對掌性的方式相互作用，因此藥物的對掌異構物或非對掌異構物以不同的方式參與作用並可能形成不同的效果。對掌異構物或非對掌異構物可能具有相等的藥理活性，或者一種可能是有活性的，另外一種是無活性甚至有毒的。因此，獲得高度對掌性的化合物對於化學、生物學或藥學研究是非常重要的1。普通環(huán)境中的有機合成只能產(chǎn)生立體異構體的混合物，只有在不對稱環(huán)境中的合成，具有某種構形化合物的量才會超過其相應的異構物。不對稱合成是指在對掌性環(huán)境中把非對掌性原料轉化為對掌性化合物的方法，其目的不僅是製備光學活性的化合物，而且要求達到高度的非對掌選擇性

3、。不對稱合成一般包括四大類方法：1)反應物控制法，即通過對掌性反應物中已存在的對掌性單元進行分子內(nèi)定向誘導; 2)對掌性輔助試劑控制法，先把對掌性輔助試劑有意的接在非對掌性反應物上，誘導不對稱反應後再除去; 3)試劑控制法，和前兩種方法不一樣，該方法依靠分子間的作用使用對掌性試劑使非對掌性反應物直接轉化為對掌性產(chǎn)物; 4)催化劑控制法，利用對掌性催化劑和非對掌性分子間作用控制產(chǎn)物的構形。利用對掌性輔助試劑進行不對稱合成是不對稱合成中發(fā)展最成熟、應用最廣泛的一種方法，其作用原理是首先將對掌性催化劑和非對掌性物質(zhì)通過化學鍵連接起來，然後誘導不對稱反應，利用對掌性輔助試劑的立體位置誘導產(chǎn)生新的對掌性

4、中心，最後再把對掌性催化劑解脫下來，得到新的對掌性產(chǎn)物，而且對掌性催化劑可以回收重複使用。對掌性輔助試劑有很多種，如羥基酸、氨基醇、噁唑烷酮(oxazolidone)、對掌性烯胺、對掌性腙、樟腦磺內(nèi)醯胺等。它們被用來誘導不對稱羥醛縮合反應、-烷基化反應、Diels-Alder反應、Michal加成等不對稱反應。其中，噁唑烷酮對掌性催化劑是適用範圍很廣、研究最多、最有效的對掌性輔助試劑之一，在多種不對稱反應和許多天然產(chǎn)物的合成中得到了廣泛的應用2。噁唑烷酮對掌性催化劑，首先被Evans開發(fā)出來3,4，故稱為Evans對掌性催化劑。該試劑具有良好的誘導效果，表現(xiàn)在：1）反應具有可控性，產(chǎn)物構形具有

5、可預測性，改變不同的反應條件，可得到具有不同性質(zhì)的產(chǎn)物，而且產(chǎn)物的構形在反應之前即可預知，這對合成路線的設計，特別是完成結構複雜的對掌性化合物的合成過程是大有裨益的；2）反應的可控性保證了合成產(chǎn)物具有多樣化特點，使得該對掌性催化劑適用於較多類型的不對稱合成中；3）誘導後產(chǎn)物的e.e.或d.e.值高。具有以上優(yōu)點的對掌性催化劑並不多見，這也是噁唑烷酮對掌性催化劑自上個世紀被開發(fā)出來以後，一直備受化學研究者關注的原因。噁唑烷酮對掌性催化劑的製備噁唑烷酮對掌性催化劑的製備，一般用N-羧酸酯取代的氨基醇為原料。在鹼性條件下，加熱和減壓、環(huán)化而得。1960年，Ishimaru等5用-氨基醇與異氰酸酯反應

6、，然後加熱或酸化、環(huán)化得到噁唑烷酮1（Scheme 1），從此，噁唑烷酮的合成逐步成為化學研究者的研究熱門主題。Scheme 11990年, Evans等6以苯基氨基乙醇和碳酸二乙酯為原料，加入催化量的碳酸鉀，合成了噁唑烷酮2（Scheme 2），此法具有高效、產(chǎn)率高等優(yōu)點，開創(chuàng)了二烷基碳酸酯合成噁唑烷酮的新方法。Scheme 2Correa等7用三氯乙醯氯（或三氯乙酸酐）與氨基醇反應，合成了噁唑烷酮3（Scheme 3）。Scheme 31994年，Patonay等8從單氯甲基或二氯甲基取代的甲酸酯出發(fā)，經(jīng)還原，在K2CO3作用下，得到噁唑烷酮4（Scheme 4）。Scheme 41998

7、年，Hintermann等9用氨基酸酯與格氏試劑反應，得到雙取代的氨基醇，然後與氯甲酸乙酯在鹼性條件下環(huán)化，得到了5，5二取代噁唑烷酮5（Scheme 5），產(chǎn)率均在60以上。Scheme 5噁唑烷酮對掌性催化劑在不對稱反應中的應用1.誘導-烷基化反應不對稱碳-碳鍵的形成一直都是不對稱合成中富有挑戰(zhàn)性的領域。伴隨著對掌性烯醇體系的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)對掌性噁唑烷酮6和7的醯亞胺烯醇化物，對於烷基化反應表現(xiàn)出高水準的不對稱合成性。Evans分別利用LDA和四氯化鈦產(chǎn)生烯醇式，然後誘導了不對稱烷基化反應10(Scheme 6)。Scheme 6和1-吲哚-2-戊炔反應，對掌性噁唑烷酮的非立體選擇性的烷基

8、化可以得到一種烷基化的產(chǎn)物8，用於環(huán)前列腺素相似體合成的中間體11（Scheme 7）。Scheme 7有機金屬試劑也可以提供有用的親電試劑來進行烷基化反應，因為官能基可以被掩蓋或一面被放大。使用錳芳烴絡合物9製備2-芳基丙酸可以說明這一點12（Scheme 8）。Scheme 82.誘導羥醛縮合反應氮醯化的噁唑烷酮和醛反應得到-羥基的羥醛縮合產(chǎn)物10。反應產(chǎn)率高，非對掌選擇性也較好。通過進一步的研究發(fā)現(xiàn)形成烯醇式的金屬離子以及反應的溶劑都對反應的立體選擇性有很大的影響3 (Scheme 9)。Scheme 9這種以噁唑烷酮作為對掌性催化劑的羥醛縮合反應已被擴展到丁烯酸酯的醯亞胺中，衍生的二丁

9、基硼烯醇化物進行完全區(qū)域選擇性的反應，並且羥醛縮合產(chǎn)物11的非對掌選擇性好（>98）13（Scheme 10）。Scheme 103.誘導-取代反應（1）-鹵代Evans嘗試對醯化的噁唑烷酮12進行氯化和溴化研究，他發(fā)現(xiàn)用NBS溴化時得到的非對掌選擇性較好，可能是因為溴原子體積較大的原因。發(fā)現(xiàn)將三乙胺換成二異丙胺時可以提高其非對掌選擇性14 (Scheme 11)。Scheme 11這種方法已經(jīng)擴展到製備-氨基酸，首先通過銅試劑與丁烯基噁唑烷酮13進行邁克爾加成，然後對生成的烯醇化物進行溴化15（Scheme 12）。Scheme 12（2）-氨基化 來自於噁唑烷酮的對掌性烯醇化物的氨基

10、化反應的應用已經(jīng)被使用在合成-氨基酸上。DBAD與鋰烯醇化物進行-氨基取代反應可提供高產(chǎn)率和高非對掌比例的醯肼1416（Scheme 13）。這些加成物可以轉化為氨基酸，該方法擴充了對掌性氨基乙酸的合成方法。Scheme 13在親電的疊氮化物中引入對掌性醯亞胺烯醇化物被用來製備高立體選擇性的-氨基酸17（Scheme 14）。這個反應要麼通過烯醇化物直接進行，要麼經(jīng)過一個中間體，生成的疊氮化物可以還原為胺。Scheme 14（3）氧化-羥基酸及其衍生物已經(jīng)在不對稱合成中廣泛涉及。對掌性醯亞胺烯醇化物和噁唑烷氧化物的非對掌選擇性的羥化為-羥基酸合成子的製備提供了一種簡便的方法18（Scheme

11、15）。Scheme 15一種製備-烷基-羥基酸的好方法是通過氯化二烷基鋁對，-不飽和N-醯基噁唑烷酮進行1，4加成，然後再氧化，具有很好的非對掌選擇性19（Scheme 16）。Scheme 164.誘導共軛加成反應噁唑烷酮也可被用來誘導Michael加成反應。有機金屬銅鹽與、不飽和N-醯基噁唑烷酮13共軛加成反應以很好的非對掌異構選擇性進行，de>98%20（Scheme 17）。Scheme 17通過烯丙基三甲基矽烷與、不飽和N-醯基噁唑烷酮13共軛加成進一步拓展了製備烯丙基化產(chǎn)物的方法21（Scheme 18）。這給出了一個製備對掌性3取代5-己烯酸的常規(guī)方法。Scheme 18

12、噁唑烷酮親核形式的共軛加成也是可行的。從N-丙醯基噁唑烷酮衍生的鈦的烯醇化物經(jīng)過邁克爾加成反應，能得到高產(chǎn)率的、不飽和體系，並且具有很高的產(chǎn)量和非對掌異構選擇性22（Scheme 19）。Scheme 195.誘導Diels-Alder反應噁唑烷酮可以用來誘導Diels-Alder反應，使反應產(chǎn)生的內(nèi)型和外型的產(chǎn)物有選擇性。噁唑烷酮用,不飽和的醯氯醯化後進行Diels-Alder反應，發(fā)現(xiàn)用二甲基或者二乙基氯化鋁作為路易士酸催化劑，反應取得較好的選擇性，endo/exo最高達到10023(Scheme 20)。Scheme 20將噁唑烷酮應用于分子內(nèi)的Diels-Alder反應也取得了非常好的

13、非對掌選擇性24。在這些環(huán)加成反應中，存在於噁唑烷酮C4位置的取代基，導致順式二烯親合物路易士酸絡合物的面選擇到對面（Scheme 21）。Scheme 216.誘導耦合反應將噁唑烷酮應用于分子間的耦合反應也取得了非常好的非對掌選擇性25 （Scheme 22）。Scheme 22結論 綜上所述，可以看出，噁唑烷酮對掌性催化劑有著優(yōu)良的誘導活性，廣泛應用於多種不對稱反應如-烷基化反應、Aldol縮合反應、Diels-Alder反應、Michael加成反應等。誌謝感謝國家高速網(wǎng)路與計算中心提供軟硬體資源，使本研究得以順利進行。參考文獻1. 林國強等,對掌性合成-不對稱反應及其應用，科學出版社，1

14、999.2. Ager, D. J.; Prakash, J.; Schaad, D.R. Chem Rev 1996, 96, 835.3. (a) Evans, D. A.; Bartroli,J; Shiih, T. L. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127. (b) Shinisha, C. B.; Sunoj, R. B. Org. Lett. 2010, 12, 2868-2871. (c) Evans, D. A.; Trenkle, W. C.; Zhang, J.; Burch, J. D. Org. Lett. 2005, 7, 3335-3

15、338.4. Evans, D. A.; Chapman, K.T.; Bisaha, J. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110,1238.5. Ishimaru, Y. Nippon Kagaku Zasshi 1960, 81, 1589.6. Gage, J. R.; Evans, D. A. Org. Synth. 1990, 68, 77.7. Correa, A.; Denis, J. N.; Greene, A. E. Synth. Commun. 1991, 21, 1.8. Patonay, T.; Hegedus, L. et al. Synth. Co

16、mmun. 1994, 24, 2507.9. Hintermann, T.; Seebach, D. Helvetica Chimica 1998, 81, 2093.10. Evans, D. A.; Ennis, M. D.; Mathre, D. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737.11. Harre, M.; Trabandt, J.; Westermann, J. Liebigs Ann. Chem. 1989, 1081.12. Miles, W. H.;Smiley, P. M.; Brinkman, H. R. J. Chem. Soc., C

17、hem. Commun. 1989, 1897.13. (a) Danda, H.; Hansen, M. M.; Heathcock, C. H. J. Org. Chem. 1990, 55, 173. (b) Barth, R.; Roush, W. R. Org. Lett. 2010, 12, 2342-2345.14. Evans, D. A.; Britton. T. C.; Ellman. J. A.; Dorow. R. L. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4011.15. Li, G.; Jarosinski, M. A.; Hruby, V.

18、J. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2561.16. Trimble, L. A.; Vederas, C. J. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6397.17. Thompson, W. J.; Ghosh, A. K.; Holloway, M. K. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 801.18. Evans, D. A.; Gage, J. R. J. Org. Chem. 1992, 57, 1958.19. Ru¨ ck, K.; Kunz, H. Angew. Chem., Int. Ed.

19、 Engl. 1991, 30, 694.20. (a) Nicolas, E.; Russell, K. C.; Hruby, V. J. J.Org. Chem. 1993, 58, 766. (b) Alexakis, A.; Backvall, J. E.; Krause, N.; Pamies, O.; Dieguez, M. Chem. Rev. 2008, 108, 2796-2823.21. Wu, M. J.; Yeh, J. Y. Tetrahedron 1994, 50, 107322. Evans, D. A.; Bilodeau, M. T.; Somers, T.

20、C.; Clardy, J.; Cherry, D.; Kato, Y. J. Org. Chem. 1991, 56, 575023. (a) Evans, D. A.; Chapman, K. T.; Bisaha, J. J. Am. Chem. Soc.1984, 106, 4261. (b) Henderson, J. R.; Parvez, M.; Keay, B. A. Org. Lett. 2009, 11, 3178-3181.24. Evans, D. A.; Chapman, K. T.; Bisaha, J. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4071.25. DeMartino, M. P.; Chen, K.; Baran,