基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs表達的變化影響心室重構(gòu)

1、基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs表達的變化影響心室重構(gòu)作者：04口腔 何丹青黃進偉賈平一賈維茜李彗達【摘要】 心力衰竭是心臟對負荷和刺激產(chǎn)生連續(xù)的結(jié)構(gòu)和功能重構(gòu)的一種動態(tài)過程，引起心肌細胞在分子、細胞水平上的改變，其發(fā)生發(fā)展的核心是心室重構(gòu)?；|(zhì)金屬蛋白酶MMPs能特異降解細胞外基質(zhì)ECM，并為基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑TIMPs及細胞因子所調(diào)控。MMPs 的正常表達及MMPs/ TIMPs的適當比例是維持心肌膠原纖維及心臟結(jié)構(gòu)正常的重要因素?！娟P(guān)鍵詞】細胞外基質(zhì)（ECM）；基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）；組織特異性抑制劑（TIMPs）；心室重構(gòu)；MMPs/TIMPs比例【正文】： 心力衰竭是心臟對負荷和刺激

2、產(chǎn)生連續(xù)的結(jié)構(gòu)和功能重構(gòu)的一種動態(tài)過程，引起心肌細胞在分子、細胞水平上的改變。心力衰竭發(fā)生發(fā)展的核心是心室重構(gòu)，即心室腔輪廓和容量發(fā)生改變。心室重構(gòu)不僅表現(xiàn)為心肌細胞的間質(zhì)纖維化、肌溶解和某些退行性改變，還表現(xiàn)為心肌基質(zhì)纖維膠原合成和降解之間的動態(tài)平衡以及心肌基質(zhì)膠原網(wǎng)的破壞、消失。基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases ,MMPs)能特異降解細胞外基質(zhì)( ECM)，并為基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitors of metalloproteinases , TIMPs)及細胞因子所調(diào)控。MMPs 的正常表達及MMPs/ TIMPs的適當比例是維

3、持心肌膠原纖維及心臟結(jié)構(gòu)正常的重要因素。一、MMPs及TIMPsMMPs是一類由血管內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、泡沫細胞、平滑肌細胞等合成分泌，參與ECM降解的一類內(nèi)源性蛋白水解酶。它不僅對細胞具有支持作用，而且對細胞的粘附、遷移、信號轉(zhuǎn)導及基因表達均有調(diào)節(jié)作用，參與多種生理病理過程。MMPs在ECM的代謝過程中起重要作用。1MMPs到目前為止，所發(fā)現(xiàn)的人類MMPs共有20多種，主要可分為4大類：（1）膠原酶類（MMP-1、8、13等）：主要分解底物為、型膠原等；（2）明膠酶類（MMP-2、9等）：降解、型膠原等；（3）基質(zhì)溶解酶類（MMP-3、10等）：降解型膠原、蛋白多糖等；（4）膜型基質(zhì)金屬蛋白

4、酶類（MT-MMP，如MMP-14、15、16等）：可激活MMP-2酶原等，也可降解、型膠原等1。其中，前三類統(tǒng)稱為經(jīng)典型MMP，而MT-MMP被稱為新型MMP。經(jīng)典型MMP以無活性的酶原形式合成，需經(jīng)進一步的活化使其暴露活性位點；新型MMP則直接以活性形式合成。MMP的活性依賴于鋅離子和鈣離子。每種MMP的氨基酸序列中至少都含有前肽、信號肽和催化區(qū)3個結(jié)構(gòu)。前肽使MMP處于失活狀態(tài)，在酶原激活的過程中會被水解掉。信號肽負責引導新合成的MMP到細胞膜上然后分泌到細胞外。催化區(qū)與催化性鋅離子相連，并需要鈣離子維持其活性與穩(wěn)定性。MT-MMP中還存在跨膜區(qū)，可將其固定于細胞膜上。2MMPs活性調(diào)節(jié)

5、MMPs活性的調(diào)節(jié)主要在細胞內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄水平、酶原激活的調(diào)控和抑制物的作用三個方面2。21 轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控多種生長因子和細胞因子可以調(diào)節(jié)MMPs的合成，如白介素-1、血小板源型生長因子、腫瘤壞死因子、堿性成纖維細胞因子、表皮生長因子可誘導MMPs的合成；而轉(zhuǎn)化生長因子、地塞米松、干擾素-、肝素、糖皮質(zhì)激素等則抑制MMPs的合成3。調(diào)節(jié)機制主要是通過激活或抑制MMPs編碼基因上游啟動子部位的反應元件，從而啟動或關(guān)閉mRNA的表達。2. 2 酶原的激活MMPs酶原活化的方式可分為三種：由MT-MMP激活，由已經(jīng)活化的MMPs激活，被其它胞外蛋白水解酶激活。MMP合成之后需要切除N端的一段序列暴露出鋅

6、離子活性中心。激活的過程就是將前肽裂解，使半胱氨酸與鋅離子分離，從而暴露鋅離子，成為具有催化能力的酶4。23 MMPs抑制物（TIMPs）MMPs特異性抑制劑TIMPs存在于多種組織中,在抑制MMPs活性中的起重要作用。所有TIMPs 具有大致相同的結(jié)構(gòu)。N 端功能區(qū)的半胱氨酸殘基與MMPs 的鋅離子活性中心結(jié)合,C端功能區(qū)與MMPs 的其他部位結(jié)合。TIMPs與MMPs的鋅離子活性中心以1:1的比例不可逆地結(jié)合，從而阻斷MMPs與底物的結(jié)合，進而調(diào)節(jié)ECM的代謝5。MMPs、TIMPs及其調(diào)節(jié)因子間的相互作用,決定了心室重構(gòu)過程的進展。二、MMPs在心室重構(gòu)過程中的作用1心力衰竭時MMPs活

7、性的變化 MMPs 在心室重構(gòu)中的主要作用是直接降解ECM中的膠原，引起ECM退化，導致心肌排列紊亂，收縮功能異常。MMP-1主要降解、型膠原,是心室重構(gòu)過程中心臟基質(zhì)降解及維持心肌膠原代謝平衡的重要因素,其活性升高可引起纖維膠原降解增加、細胞外基質(zhì)重構(gòu)和心室擴張。TIMP-1是MMP-1的特異組織抑制劑,可從兩個方面抑制MMP-1的激活6，減少、型膠原降解。MMPs除降解基質(zhì)組分外，還能調(diào)控膠原合成，因此衰竭心臟中常見MMPs表達增高或降低，伴隨纖維化的增多或減少致心臟泵功能減退。2 MMPs/TIMPs比例的平衡調(diào)節(jié)影響心室重構(gòu)MMPs/ TIMPs 平衡對于維持心肌間質(zhì)膠原合成與降解代謝

8、的動態(tài)平衡具有重要的作用。MMPs與TIMPs相互作用構(gòu)成動態(tài)平衡，維持正常心肌ECM的分解與合成。MMPs/ TIMPs比例失調(diào)或MMPs的表達及活性過度增強是導致心室重構(gòu)、心肌纖維化的直接原因。心力衰竭發(fā)展中出現(xiàn)內(nèi)源性MMPs抑制性調(diào)控喪失，MMPs表達增加和激活，從而導致MMP/TIMP平衡失調(diào)7。衰竭心肌MMP/TIMP的平衡狀態(tài)被破壞，有利于MMPs的持續(xù)激活，引起ECM的蛋白水解和相應的心肌重構(gòu)。MMPs/ TIMPs平衡失調(diào)如MMPs的活性增加、TIMPs的抑制作用減弱或高MMPs/ TIMP比, 將不利于重構(gòu), 相反時則可改善心室重構(gòu)。然而，另外有部分實驗證明，除MMPs/ T

9、IMPs比例失調(diào)會導致心肌重構(gòu)外，還可通過其他途徑改變心肌重構(gòu)。心肌細胞受損后，會伴隨ECM的退化，包括ECM含量（主要是、型膠原）的下降和膠原纖維間正?；ハ噙B接的減少8，導致心肌排列紊亂, 收縮功能異常，心室擴張，并為進一步的細胞外基質(zhì)重構(gòu)奠定了基礎。與ECM降解有關(guān)的MMPs 有MMP-1、MMP-13、MMP-2、MMP-9、MMP-3、MMP-14。MMP-2 、9兩種明膠酶均具有降解間質(zhì)蛋白的能力9，MMP-1 主要降解、型膠原。MMP-3 屬于基質(zhì)溶解素,除了能降解膠原,還能降解基底膜成分，MMP-3 廣泛存在于多種組織及細胞中,其獨特的功能是能激活其他種類的MMPs。多個研究證實

10、, 在心肌梗塞后, 心臟MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9的活性和表達增高10。ECM退化的刺激下，機體會增加ECM的合成以期平衡，但這種增生往往是過度的，組成也往往是不恰當?shù)?。膠原和纖連蛋白等ECM組分在數(shù)量上的增長使心肌僵硬，收縮無力，舒張障礙11。心肌中/ 型膠原的比值上升，使心臟順應性降低,影響舒縮功能12。MMPs可通過趨化作用使纖維細胞進入其作用后的區(qū)域，進而通過介導TNF-、TGF-及IL-1、TGF-膠原纖維和其他細胞外物質(zhì)的活化刺激FBC大量增生及膠原、纖黏連蛋白基因的轉(zhuǎn)錄13。這些物質(zhì)一方面將增加新膠原的合成,并破壞心肌細胞,另一方面促使MMPs 表達增加,構(gòu)成

11、惡性循環(huán),進一步加重心室重構(gòu)的過程14。通過各種實驗研究發(fā)現(xiàn)，我們可以通過直接應用MMPs抑制劑來改善心臟功能和延緩心力衰竭進展,是治療心肌梗塞后的心室重構(gòu)的新靶點15-16。MMPs藥物抑制劑已經(jīng)用于數(shù)種動物的心力衰竭模型。另外，在心力衰竭治療中聯(lián)合應用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和MMPs抑制劑可減輕左室擴張而不引起心肌硬化17。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑可阻斷血管緊張素對MMPs的誘導。 雖然動物試驗使臨床試驗設計充滿希望，但仍有許多問題亟待研究和解決。相信通過對動物模型的進一步研究，會使我們對MMPs在心梗后心室重構(gòu)中的作用的了解更加清晰，為治療心肌梗塞等心血管疾病提供新的

12、前景。參考文獻：1 王潔,李易 基質(zhì)金屬蛋白酶與心肌重構(gòu) 臨床誤診誤治2006年12月第19卷第12期2 劉筠,李自普 基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑與心肌纖維化的研究進展 實用兒科臨床雜志，2005，20（8）:805-8073 王鳳鳴，王大為，秦玉明 基質(zhì)金屬蛋白酶與心力衰竭 實用兒科臨床雜志，2005，20（11）：1149-11514 邊素艷 基質(zhì)金屬蛋白酶及其組織抑制因子在心肌梗死后心室重構(gòu)中的作用 現(xiàn)代診斷與治療，2006，17 (1)：27-305 王麗萍 基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制因子與心肌纖維化 中國動脈硬化雜志，2005，13（4）：517-5196 LOPEZ B ,GONZAL

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