注射用水制備方法和應用工藝

1、 注射用水制備方法和應用工藝注射用水是無熱原的蒸餾水,它是用純化水(去離子水經(jīng)蒸餾后再通過0.22m0.10m的除菌濾器過濾獲得。而純水的制備,目前有全離注射用水是無熱原的蒸餾水,它是用純化水(去離子水經(jīng)蒸餾后再通過0.22m0.10m 的除菌濾器過濾獲得。而純水的制備,目前有全離子交換法、 電滲析 離子交換法、 一級 反滲透 離子交換法、 二級反滲透法等生產(chǎn)工藝。 不論使用何種工 藝來制備純水,提供蒸餾水機制備蒸餾水的原水必須符合中國藥典規(guī)定的純水水質標 準。以蒸餾法制備注射用水,從理論上講,它可除去水中的細微物質(大于 1m 的所 有不揮發(fā)性物質和大部分 0.091m 的可溶性小分子無機鹽

2、類 。 純水經(jīng)蒸餾后其中不 揮發(fā)性有機、無機物質包括懸浮體、膠體、細菌、病毒、熱原等雜質都能除去。但由于 蒸餾水機的結構、性能、金屬材料、加工精度、操作方法以及水源的水質等因素,必然 影響蒸餾水的質量。制備蒸餾水, 20世紀 80年代以前,有些工廠用 鍋爐 蒸汽直接冷凝、冷卻而制得; 技術設備條件較好的則用單蒸餾水器、 重蒸餾水器, 重蒸餾水器中又有塔式、 亭式兩種。 20世紀 80年代沿用重蒸餾水器居多, 而此時, 國內已較普遍使用節(jié)汽節(jié)水的自動控制 的多效蒸餾水器和氣壓式蒸水器這類產(chǎn)蒸餾水量大又經(jīng)濟的設備。單蒸餾水器:由蒸發(fā)鍋、擋(沫板、冷凝器及爐膛等組成。使用時將常水(飲用 水 送入冷凝

3、器的回水管流入漏斗, 然后注入蒸發(fā)鍋內, 經(jīng)加熱后鍋內水沸騰氣化, 蒸 汽經(jīng)擋 (沫 板除去夾帶的霧狀液滴進入冷凝器而進行熱交換被冷卻成蒸餾水。 由于產(chǎn) 水量小,環(huán)境差,所得一次蒸餾水水質差等原因生產(chǎn)中已淘汰出局。塔式蒸餾水器:此裝置較單蒸餾水器有所改進, 首先, 它以一次蒸餾水為水源, 制 得二次蒸餾水; 其二以蒸汽為熱源改善環(huán)境; 其三有隔沫裝置可阻止蒸汽中夾帶的沸騰 泡沫和大部分霧滴使其回流蒸發(fā)鍋內; 其四, 在收集一次蒸餾水時設置廢氣 (CO2、 NH3 排出器,這樣,使制得的蒸餾水質量有暫時的提高。20世紀 80年代,隨著國外先進技術的引進,通過消化、吸收、改進,遠東、寶雞 等廠相繼

4、推出國產(chǎn)的多效蒸餾水機和氣壓式蒸餾水機, 現(xiàn)在已普遍推廣應用, 取代了第 一代蒸餾水器。多效蒸餾水機:多效蒸餾水機的性能取決于加熱蒸汽的壓力和效數(shù)。 壓力愈大則蒸 餾水的產(chǎn)量愈大, 效數(shù)愈多則熱能的利用率愈高。 多效蒸餾水機又可分為列管式和盤管 式, 國內常用列管式蒸餾水機。 列管式多效蒸餾水機內部為傳熱管束與管板、 殼體組成 的降膜式列管蒸發(fā)器, 生成的蒸汽自下部排出, 再沿內膽與分離筒間的螺旋葉片旋轉向 上運動, 蒸汽中夾帶的液滴被分離, 在分離筒內壁形成水層, 在疏水環(huán)流至分離筒與外 殼間構成疏水通道,下流匯集于器底,蒸汽繼續(xù)上升至分離筒頂端,從蒸汽出口排出, 進入下一效蒸發(fā)器。 目前,

5、 多效列管式蒸餾水機結構上又有內螺旋與外螺旋之分。 其過 程原理是:進入一效蒸發(fā)器內雙管板結構的頂部經(jīng)預熱的原料水通過薄膜蒸發(fā)管下降, 蒸發(fā)器管壁上的蒸發(fā)裝置很快將原料水閃蒸為蒸汽。在蒸發(fā)器的底部,蒸汽形成 180°的轉向,大的水滴就被甩到了柱底,未被蒸發(fā)的 過量原料水也被收集在柱底,這些水匯集流入下一效的頂部,再重復同樣的運作程序。 蒸汽通過蒸發(fā)器上長的中心部分以低速垂直上升, 重力運動繼續(xù)去除雜質, 在中心部分 的頂部,蒸汽通過一入口到達旋風腔,腔內蒸汽形成高速旋渦,且由于徑向加速度快, 水滴及雜質被強大的離心力拋到旋風腔的外緣, 從底部排出。 離心過程后, 蒸汽就變得 純凈,

6、純蒸汽以低速垂直上升, 并通過蒸餾柱頂部出口排出前, 做最后一個 180°轉向。 其最后還有一個措施,即在旋風腔的中心管上設有一個去霧器裝置,作為第四級分離, 以確保注射用水的質量萬無一失。氣壓式蒸餾水機:氣壓式又稱熱壓式,它是將純化水以 23kgf/cm2壓力,經(jīng)進水 口通過換熱器再經(jīng)泵送入蒸發(fā)冷凝器的管內, 管內水位由液位調節(jié)器調節(jié), 在蒸發(fā)冷凝 器下部設有蒸汽加熱盤管和電加熱器作輔助加熱作用。 將蒸發(fā)冷凝器管內的純水加熱成 蒸汽進入蒸發(fā)室內溫度達 105, 經(jīng)除霧器以除去蒸發(fā)速度過快而帶入的水滴、 固體物 質,再進入壓縮機時蒸汽被壓縮,其溫度可高達 120,此高溫壓縮蒸汽進入蒸

7、發(fā)冷凝 器的管間。此時,蒸發(fā)冷凝器管內與管間溫差 15以上,管間高溫高壓蒸汽釋放大量 潛熱, 將蒸管冷凝器管內的水加熱成蒸汽, 該蒸汽又進入蒸發(fā)室重復前面過程。 管間的 高溫壓縮蒸汽冷凝成蒸餾水集結于管間后被引出, 而溶于蒸餾水中不凝性氣體, 從不凝 性氣體排出器排出。純凈的蒸餾水經(jīng)泵送入熱交換器預熱進入蒸發(fā)冷凝器,最后以 0.1MPa 的壓力流出 并經(jīng)流量計進入保溫貯罐。其特點:采用熱泵蒸發(fā)原理,蒸發(fā)與冷凝共用一個換熱器, 不需冷卻水,使用蒸汽只要達 0.1MPa 即可,節(jié)汽 90%以上,整機可實現(xiàn)全自動控制, 所產(chǎn)蒸餾水可符合“注射用水”標準。 注射用水系統(tǒng)的日常管理制水系統(tǒng)的日常管理包括

8、運行、 維修, 它對驗證及正常使用關系極大, 所以應建立 監(jiān)控、預修計劃,以確保水系統(tǒng)的運行始終出于受控狀態(tài)。這些內容包括:制水系統(tǒng)的操作、維修規(guī)程;關鍵的水質參數(shù)和運行參數(shù)的監(jiān)測計劃,包括關鍵儀表的校準;定期消毒/滅菌計劃; 水處理 設備的預防性維修計劃;關鍵水處理設備(包括主要的零部件、管路分配系統(tǒng)及運行條件便更的管理方法。 注射用水的制備的特點注射用水是無菌制劑生產(chǎn)中應用最為廣泛的一種,注射用水質量要求在藥典中已作了嚴格規(guī) 定,除一般的蒸餾水的檢查項目,如酸堿度、注射用水是無菌制劑生產(chǎn)中應用最為廣泛的一種,注射用水質量要求在藥典中已作了嚴格規(guī) 定,除一般的蒸餾水的檢查項目,如酸堿度、氯化

9、物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、 不揮發(fā)物及重金屬均應符合規(guī)定外,尚須通過熱原檢查。 GMP 中明確規(guī)定“純化水、注射用水的制 備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染。儲罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕。注射用 水儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。 注射用水的儲存可采用 80以上保溫、 65 以上保溫循環(huán)或 4以下存放。注射用水的質量要求注射用水用于配制注射藥液劑與無菌沖洗劑的溶劑,或用于無菌粉針、輸液、水針等注射劑生 產(chǎn)的洗瓶(精洗、膠塞終洗、純蒸汽發(fā)生及醫(yī)療臨床水溶性注射粉末溶劑。由于其配制藥物系直 接用于肌注或靜滴,專供用針頭注入體內,其質量要求特別高,應具備

10、各類注射劑的同樣一些要求 如無菌、無熱原、澄明度,電阻率應 >1M/cm,細菌內毒素 <0.25EU/ml,微生物指標 <50CFU/ml。 水質的其余各項標準應符合純水水質化學指標及總有機碳濃度極低(ppb 級,此項可用專門的總 有機碳分析儀,把探頭插在注射用水的送水或回水管道上,可直接監(jiān)控,又可同時測定電阻率及溫 度值。注射水除符合純水的要求外,菌落數(shù) <50CFU/ml,還需通過熱原試驗合格。按 GMP 規(guī)定,純水 和注射水系統(tǒng)必須通過 GMP 驗證,方可投入使用。如產(chǎn)品需出口,還必須符合美國 USP 、 FDA 、 cGMP 等相應要求。為便于使用中有標準可依及

11、各種處理技術對除去水中雜質的作用, 表 1列舉了美國 GMP 對水質 的要求及我國 GMP 實施指南收載的各處理技術去除水中雜質的作用。注射用水的制備、 貯存和分配應能防止微生物的滋生和污染。 貯罐和輸送管道所用材料應無毒、 耐腐蝕。管道的設計和安裝應避免死角、盲管。貯罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水貯罐 的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。 注射用水的貯存可采用 80以上保溫、 65以上保 溫循環(huán)或 4以下存放。注射用水的預處理設備所用的管道一般采用 ABS 工程塑料,也采用 PVC 、 PPR 或其他合適材料的。但純化水及注射用水的分配系統(tǒng)應采用與化學消毒、巴氏消毒、熱力滅菌

12、等相應的管道材料,如 PVDF 、 ABS 、 PPR 等,最好采用不銹鋼,尤以 316L 型號為最佳。不銹鋼是總 稱,嚴格而言分為不銹鋼及耐酸鋼兩種。不銹鋼是耐大氣、蒸汽和水等弱介質腐蝕的鋼,但并不耐 酸、堿、鹽等化學侵蝕性介質腐蝕的鋼,并就有不銹性。(一注射用水的特點此外還要考慮到管內流速對微生物繁殖的影響。當雷諾數(shù) Re 達到 10,000形成穩(wěn)定的流時,才 能有效地造成不利于微生物生長地環(huán)境條件。相反,如果沒有注意到水系統(tǒng)設計及制造中地細節(jié), 造成流速過低、管壁粗糙或管路存在盲管,或者選用了結構不適應的閥門等,微生物完全有可能依 賴由此造成的客觀條件,構筑自己的溫床-生物膜,對純化水、

13、注射用水系統(tǒng)的運行及日常管理帶 來風險及麻煩。(二注射用水系統(tǒng)的基本要求注射用水系統(tǒng)是由 水處理 設備、存儲設備、分配泵及管網(wǎng)等組成的。制水系統(tǒng)存在著由原水及 制水系統(tǒng)外部原因所致的外部污染的可能,而原水的污染則是制水系統(tǒng)最主要的外部污染源。美國 藥典、歐洲藥典及中國藥典均明確要求制藥用水的原水至少要達到飲用水的質量標準。若達不到飲 用水標準的,先要采取預凈化措施。由于大腸桿菌是水質遭受明顯污染的標志,因此國際上對飲用 水中大腸桿菌均有明確的要求。其他污染菌則不作細分,在標準中以“細菌總數(shù)”表示,我國規(guī)定 的細菌總數(shù)限度為 100個 /ml,這說明符合飲用水標準的原水中也存在著微生物污染,而危

14、及制水 系統(tǒng)的污染菌主要是革蘭陰性菌。其他如貯罐的排氣口無保護措施或使用了劣質氣體 過濾器 ,水從 污染了的出口倒流等也可導致外部污染。此外在制水系統(tǒng)制備及運行過程中還存在著內部污染。 內部污染與制水污染系統(tǒng)的設計、 選材、 運行、維護、貯存、使用等因素密切相關。各種水處理設備可能成為微生物的內部污染源,如原水 中的微生物被吸附于 活性炭 、去離子樹脂、顧慮膜和其他設備的表面上,形成生物膜,存活于生物 膜中的微生物受到生物膜的保護,一般消毒劑對它不起作用。另一個污染源存在于分配系統(tǒng)里。微 生物能在管道表面、閥門和其他區(qū)域生成菌落并在那里大量繁殖,形成生物膜,從而成為持久性的 污染源。因此國外一

15、些企業(yè)對制水系統(tǒng)的設計有比較嚴格的標準。(三注射用水系統(tǒng)的運行方式純化水和注射用水系統(tǒng)的運行徐考慮到管道分配系統(tǒng)的定期清潔和消毒, 通常有兩種運行方 式。一種是將水像產(chǎn)品一樣作成批號,即批量式運行方式?！芭渴健边\行方式主要是出于安全性 的考慮,因為這種方法能在化驗期內將一定量的水份隔開來,直到化驗有了結論為止。 另一種是連續(xù)制水的“直流式”運行方式,可以一邊生產(chǎn)一邊使用。(四注射用水系統(tǒng)的日常管理制水系統(tǒng)的日常管理包括運行、維修,它對驗證及正常使用關系極大,所以應建立監(jiān)控、預 修計劃,以確保水系統(tǒng)的運行始終出于受控狀態(tài)。這些內容包括:制水系統(tǒng)的操作、維修規(guī)程;關鍵的水質參數(shù)和運行參數(shù)的監(jiān)測計

16、劃,包括關鍵儀表的校準;定期消毒/滅菌計劃;水處理設備的預防性維修計劃;關鍵水處理設備(包括主要的零部件、管路分配系統(tǒng)及運行條件便更的管理方法。對預處理設備的要求純化水的預處理設備可根據(jù)原水水質情況配備,要求先達到飲用水標準。多介質過濾器及軟水器要求能自動反沖、再生、排放。活性碳過濾器為有機物集中地,為防止細菌、細菌內毒素的污染,除要求能自動反沖外,還可用 蒸汽消毒。由于紫外線激發(fā)的 255nm 波長的光強與時間成反比,要求有記錄時間的儀表和光強度儀表,其浸 水部分采用 316L 不銹鋼,石英燈罩應可拆卸。通過混合床去離子器后的純化水必須循環(huán),使水質穩(wěn)定。但混合床只能去除水中的陰、陽離子, 對

17、去除熱原使無用的對注射用水(清潔蒸汽制取設備的要求注射用水可通過蒸餾法、 反滲透 法、超過濾器法等獲得,各國對注射用水的生長方法作了十分 明確的規(guī)定,如:美國藥典(24版規(guī)定“注射用水必須由符合美國環(huán)境保護協(xié)會或歐共體或日 本法定要求的飲用水經(jīng)蒸餾或反滲透純化而得”。歐洲藥典(1997年版規(guī)定“注射用水為符合法定標準得飲用水或純化水經(jīng)適當方法蒸餾而得。 中國藥典(2000年版規(guī)定“本品(注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水”?？梢娮⑸溆盟眉兓?jīng)蒸餾而得是世界公認的首選方法, 而清潔蒸汽可用同一臺蒸餾水機 或單獨的清潔蒸汽發(fā)生器獲得。蒸餾法對原水中不發(fā)揮性的有機物、無機物,包括懸浮物、膠體、 細菌

18、、病毒、熱原等雜質有很好的去除作用。蒸餾水機的結構、性能、金屬材料、操作方法以及原 水水質等因素,均會影響注射用水的質量。多效蒸餾水機的“多效”主要是節(jié)能,可將熱能多次合 理使用。蒸餾水機去除熱原的關鍵部件是汽-水分離器。對蒸餾水水機的要求是:采用 316L 醫(yī)藥級不銹鋼制的多效蒸餾水機或清潔蒸汽發(fā)生器;電拋光(240粒并作鈍化處理;裝有測量、記錄和自動控制電導率的儀器,當電導率超過設定值時自動轉向排水。對貯水容器(貯罐的基本要求對貯水容器的總體要求是防止生物膜的形成,減少腐蝕,便于用化學品對貯罐消毒;貯罐要密 封,內表面要光滑,有助于熱力消毒和化學消毒并能阻止生物膜的形成。貯罐對水位的變化要

19、作補 償,通常有兩種方法:一是采用呼吸器;另一個方法是采用充氮氣的自控系統(tǒng),在用水高峰時,經(jīng) 無菌過濾的氮氣送氣量自動加大,保證貯罐能維持正壓,在用水量小時送氣量自動減少,但仍對貯 罐外維持一個微小的正壓,這樣作的好處是能防止水中氧含量的升高,防止二氧化碳進入貯罐并能 防止微生物污染。對貯罐的要求:采用 316L 不銹鋼制作,內壁電拋光并作鈍化處理; 貯水罐 上安裝 0.2m 疏水性的通氣過濾器(呼吸器,并可以加熱消毒或有夾套;能經(jīng)受至少 121高 溫蒸汽的消毒;排水閥采用不銹鋼隔膜閥;若充以氮氣,須裝 0.2m 的疏水性過濾器過濾。對管路及分配系統(tǒng)的基本要求管路分配系統(tǒng)的建造應考慮到水在管路

20、中能連續(xù)循環(huán),并能定期清潔和消毒。不斷循環(huán)的系統(tǒng) 易于保持正常的運行狀態(tài)。水泵的出水應設計成“紊流式”,以阻止生物膜的形成。分配系統(tǒng)的管 路安裝應有足夠的坡度并設有排放點,以便系統(tǒng)在必要時能夠完全排空。水循環(huán)的分配排放系統(tǒng)應 避免低流速。隔膜閥具有便于去除閥體內溶解雜質和微生物不易繁殖的特點。對管路分配系統(tǒng)的要求是:采用 316L 不銹鋼管材內壁電拋光作鈍化處理;管道采用熱溶式氬弧焊焊接,或者采用衛(wèi)生夾頭分段連接;閥門采用不銹鋼聚四乙烯隔膜閥,衛(wèi)生夾頭連接;管道有一定的傾斜度,便于排除存水;管道采取循環(huán)布置,回水流入貯罐,可采用并聯(lián)或串聯(lián)的連接方法,以串聯(lián)連接方法較好。使用 點閥門處的“盲管”

21、段長度,對于加熱系統(tǒng)不得大于 6倍管徑,冷卻系統(tǒng)不得大于 4倍管徑。 管路用清潔蒸汽消毒,消毒溫度 121。5.對注射用水輸送泵的基本要求采用 316L 不銹鋼(浸泡部分,電拋光鈍化處理;衛(wèi)生夾頭作連接件;潤滑劑采用純化水或注射用水本身;可完全排除積水。6.對熱交換器的基本要求熱交換器用于加熱或冷卻注射用水,或者作為清潔蒸汽冷卻凝用。其基本要求如下:采用 316L 不銹鋼制;按衛(wèi)生要求設計;電拋光和鈍化處理;可完全排除積水。R HUIQUAN 濟寧匯泉水處理設備有限責任公司 Jining Huiquan water treatment equipment Co., Ltd 濟寧任城區(qū)南張鎮(zhèn)匯泉

22、工業(yè)園 蒸餾水機是以去離子水為原料水，用蒸汽加熱的并流降膜式多效蒸發(fā)型蒸餾水制取設備，具有 結構緊湊、外形美觀大方、節(jié)能效果好、操作簡便易行、開機啟動快、運行穩(wěn)定可靠等優(yōu)點，符合 FDA、歐盟及新版 GMP 中“注射用水”的各項規(guī)定，是制藥企業(yè)制取“注射用水”的理想設備。 產(chǎn)品結構 本產(chǎn)品由蒸餾塔，預熱器，汽液分離器、冷凝器、料水泵、過濾器、控制閥、流量計、框架、 管路及自動控制系統(tǒng)組成。 產(chǎn)品特點 蒸發(fā)器： 蒸發(fā)器：采用列管降膜蒸發(fā)技術，保證料水均勻的分布在各個蒸發(fā)管內壁，形成水膜蒸發(fā)。上效 純蒸汽為下效蒸發(fā)器提供熱能，自身完成蒸發(fā)、液化形成蒸餾水。 汽液分離器： 汽液分離器：采用分體式汽水

23、四分離技術（汽水離心分離、下旋片隔板分離、絲網(wǎng)捕捉水滴分離、 上旋片隔板分離）保證蒸餾水熱源及內毒素含量更低。所生產(chǎn)的蒸餾水的內毒素含量 0.125EU/mL。 預熱器： 預熱器：采用 U 型雙 S 列管換熱，熱交換效率高，機械性能好，使用壽命長 。 冷凝器：獨特的雙冷凝器設計，特制的多路往返結構，換熱充分，不需要專用冷卻水，即能達到 冷凝器 蒸餾水所需溫度。 配管： 配管：在管路上盡可能采用不銹鋼管直接拉伸彎管；在必須焊接的位置使用自動氬氣保護軌跡焊 接，保證管路設計無存水，無死角；管路連接采用新式衛(wèi)生型卡箍聯(lián)接，內外鏡面拋光；管件 排列整齊美觀，操作快捷方便。 配置： 配置：調節(jié)閥、自動補償閥，節(jié)流閥，電導