骨髓纖維化簡(jiǎn)介

1、 趙某某，男，72歲，因長(zhǎng)期頭暈、心悸、低熱、疲乏無(wú)力，近期體重下降前往醫(yī)院就診。 體征：脾大、肝（右下2cm） 實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 1.27 109L RBC 1.52 1012L Hb 48g/L PLT 61 109L 外周血涂片可見(jiàn)幼紅細(xì)胞、淚滴狀紅細(xì)胞 骨髓活檢：增生極度減低，粒系紅系明顯減少；網(wǎng)狀纖維、網(wǎng)硬蛋白明顯增多；不同部位穿刺均呈干抽現(xiàn)象。骨髓纖維化目錄l概述l病因及流行病學(xué)l臨床表現(xiàn)l相關(guān)檢查及診斷l(xiāng)預(yù)后l治療MPNl 骨髓增生性腫瘤（MPN） 是分化相對(duì)成熟的一系或多系骨髓細(xì)胞不斷地克隆性增殖所致的一組腫瘤性疾病 包括慢性粒細(xì)胞白血病 CML真性紅細(xì)胞增多癥 poIycy

2、themia vera PV 原發(fā)性血小板增多癥 primary thrombocytosis ET 原發(fā)性骨髓纖維化 PMF 臨床表現(xiàn)為一系或多系的血細(xì)胞減少和或細(xì)胞增多，外周血出現(xiàn)幼紅、幼粒細(xì)胞、骨髓纖維化和髓外造血（EMH），常致肝、脾或淋巴結(jié)腫大l JAK2V617F突變PV患者中檢出率95%98%;在ET和PMF患者中檢出率50%60%。其他多種突變陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。繼發(fā)MF費(fèi)城染色體呈“陽(yáng)性”費(fèi)城染色體呈“陰性”慢性粒細(xì)胞性白血病 (CML)真性紅細(xì)胞增多癥 (PV)原發(fā)性血小板增多癥 (ET)骨髓纖維化 (MF)JAK/STATl Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子是一條由多種細(xì)胞因

3、子和生長(zhǎng)因子共同介導(dǎo)的信號(hào)通路，廣泛參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及免疫調(diào)節(jié)等病理生理過(guò)程。l 越來(lái)越多的研究顯示，JAK/STAT信號(hào)通路在體內(nèi)不同組織及器官的纖維化進(jìn)程中發(fā)揮重要調(diào)控作用。此外JAK/STAT3途徑可通過(guò)調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖、遷移。l JAK/STAT pathway中的基因突變會(huì)導(dǎo)致該通路不受監(jiān)管的激活，據(jù)報(bào)道，JAK2/STAT3 pathway異?；罨枪抢w發(fā)生和發(fā)展的主要原因，其持續(xù)過(guò)度激活使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血小板生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等表達(dá)增加，這些因子的表達(dá)增加直接導(dǎo)致患者骨髓組織纖維化加劇及異常血管生成。JAK-STAT信號(hào)途

4、徑JAK突變與疾病相關(guān)性JAKs突變位點(diǎn)相關(guān)疾病果蠅HopscotchE695K淋巴細(xì)胞增生性疾病G341E白血病人JAK2V617F骨髓增生性腫瘤K539L真性紅細(xì)胞增多癥T875N急性巨核細(xì)胞白血病682-686位氨基酸缺失急性淋巴細(xì)胞白血病人JAK3A572V急性巨核細(xì)胞白血病V722I急性巨核細(xì)胞白血病P132T急性巨核細(xì)胞白血病人JAK1G871E子宮平滑肌瘤2008 WHO分類(lèi)系統(tǒng)l 慢性粒細(xì)胞白血病，BCR-ABLI陽(yáng)性l 慢性中性粒細(xì)胞白血病l 真性紅細(xì)胞增多癥l 原發(fā)性骨髓纖維化l 原發(fā)性血小板增多癥l 慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病，非特殊類(lèi)型l 肥大細(xì)胞增生癥 皮膚肥大細(xì)胞增生癥

5、 系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥 肥大細(xì)胞白血病 肥大細(xì)胞肉瘤 皮膚外肥大細(xì)胞腫瘤l 骨髓增殖性腫瘤，無(wú)法分類(lèi)2008 WHO分類(lèi)系統(tǒng) 在修訂的2008 WHO分類(lèi)系統(tǒng)中，有無(wú)JAK2突變成為MPN主要的診斷指標(biāo)。（1）如果JAK2突變陽(yáng)性，血紅蛋白增加，骨髓紅系細(xì)胞明顯增生可以診斷PV，即使血紅蛋白低于以往WHO規(guī)定的指標(biāo)值，但卻持續(xù)超過(guò)正常值 20g/L的PV也可以確診。（2）如果JAK2突變陽(yáng)性，血小板僅僅持續(xù)大于450X109/L,骨髓巨核細(xì)胞增生，可以診斷ET。 原發(fā)性骨髓纖維化（PMF） 原因不明的骨髓彌漫性纖維組織和骨質(zhì)增生，伴髓外造血的一種疾病。 增生血細(xì)胞（巨核細(xì)胞）釋放PDGF、TG

6、F-B-刺激原纖維細(xì)胞分裂和增殖。 PMF是造血細(xì)胞克隆性增生的后果，脾、肝和淋巴結(jié)髓樣化生不是MF的代償作用，是本病特有表現(xiàn)。 正常細(xì)胞含G6PD同功酶A，有些為B，MF只有一種G6PD同功酶，提示來(lái)自一個(gè)干細(xì)胞克隆。脾脾肝肝淋巴結(jié)淋巴結(jié)克隆性造血祖細(xì)胞（巨核系）異常增生巨核成熟障礙巨核成熟障礙在骨髓大量死亡在骨髓大量死亡釋釋放放PDGF、TGF- EGF*纖維纖維母母細(xì)細(xì)胞分裂增殖胞分裂增殖 分泌分泌膠膠原原膠膠原蛋白在骨髓基原蛋白在骨髓基質(zhì)過(guò)質(zhì)過(guò)度沉度沉積積MF*PDGF 血小板來(lái)源的生長(zhǎng)因子 TGF- 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 EGF 表皮生長(zhǎng)因子病因及流行病學(xué)l 本病病因不明,與接觸苯或電離輻射

7、有關(guān),某些病例呈常染色體隱性遺傳趨勢(shì)l 本病少見(jiàn)，年發(fā)病率0.6-1.3/100000，美國(guó)發(fā)病率為1.5/10萬(wàn)。中位生存時(shí)間3.5-5.5年，約5一20的患者最終轉(zhuǎn)化為急性白血病l 發(fā)病年齡50-70歲（中位年齡65歲）少數(shù)病例會(huì)出現(xiàn)幼小兒童l 男女發(fā)病率相似Pathol Biol(Paris)，2001，49：164-166Acta Haematol，1991，85：124-127臨床表現(xiàn)l 早期可無(wú)癥狀（30%）或僅表現(xiàn)為乏力多汗、消瘦、體重減輕等代謝亢進(jìn)癥狀，或出現(xiàn)腹脹、胃納減退、左上腹或中上腹飽脹、脾大等壓迫癥狀。l 嚴(yán)重者可有骨痛、發(fā)熱、出血，高尿酸血癥（腎結(jié)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎），

8、胸腹水、瘙癢、也有合并肝硬化。巨脾是本病突出體征之一 1cm/年形態(tài)學(xué)檢查纖維化前期纖維化期血象1.輕中度貧血；2.外周血wbc輕中度增高；3血小板增多明顯；4.伴有有核紅、淚滴紅細(xì)胞、巨大或異性血小板、幼稚粒細(xì)胞等形態(tài)異常，但比例不高。1.貧血，幼稚粒細(xì)胞、紅細(xì)胞常見(jiàn)（10-15%）；2.有數(shù)量不一的淚滴型紅細(xì)胞等異常紅細(xì)胞形態(tài)；3.白細(xì)胞計(jì)數(shù)增減不一，但其中性比例升高；4.血小板增減不定，大、畸形血小板和小裸核巨可見(jiàn)。淚滴樣紅細(xì)胞 血竇內(nèi)皮細(xì)胞膨大，向竇內(nèi)凸出，內(nèi)皮細(xì)胞間隙明顯狹窄，使紅細(xì)胞難以通過(guò)，因而造成紅細(xì)胞在脾循環(huán)中破壞或輕微擠壓后使紅細(xì)胞呈淚滴狀。形態(tài)學(xué)檢查纖維化前期纖維化期骨髓

9、象1.骨髓尚未纖維化，增生一般明顯活躍；2.粒系，原始粒細(xì)胞少見(jiàn)，以中晚幼細(xì)胞及桿狀分葉為主，不見(jiàn)原始細(xì)胞簇；3.紅系細(xì)胞減少，早期紅細(xì)胞比例增多；4.巨核細(xì)胞顯著異常，在髓竇和骨小梁旁常見(jiàn)大小不一的巨核細(xì)胞成簇增生，多數(shù)體積增大，裸核巨常見(jiàn)；5.前期患者巨核細(xì)胞不典型增生比其他MPN更加明顯。網(wǎng)硬蛋白輕度增加，血管常多見(jiàn)增加。1.纖維組織增生，骨硬度增加，出現(xiàn)干抽（drytap）。有核細(xì)胞增生大多減低，其比例和正常血涂片相當(dāng)；2.粒系% ，原始細(xì)胞可輕度增加；3.有核紅往往減少，淚滴紅易見(jiàn)；4.巨核不定，可見(jiàn)大型巨?；顧z：1.纖維組織彌漫性增生；2.纖維細(xì)胞逗點(diǎn)狀、細(xì)長(zhǎng)狀，網(wǎng)狀纖維條索狀浸潤(rùn)

10、造血組織；3.造血組織被纖維組織替代，粒紅少量殘余；4.巨核細(xì)胞呈聚集性、異位性，顯著異型性改變5.網(wǎng)硬蛋白、骨質(zhì)、骨小梁明顯增多。實(shí)驗(yàn)室及其他檢查l 脾穿刺和涂片：脾梗死、纖維組織增生明顯、髓外造血；巨核細(xì)胞、各階段粒細(xì)胞、中幼紅細(xì)胞、晚幼紅細(xì)胞；淋、粒、紅、巨均增生；晚期脾穿刺涂片如骨髓象。l 肝：如脾臟一樣有髓外造血，肝竇中見(jiàn)到幼稚紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞，幼稚粒細(xì)胞在肝脈區(qū)多見(jiàn)。l X線(xiàn)：骨質(zhì)硬化l JAK2基因突變：JAK2/V617F突變，12號(hào)外顯子突變l 生化檢查：血清堿性鱗酸酶、乳酸脫氫酶、尿酸、維生素B12可增高。血沉可輕度增快，血、尿中組胺含量增加，基礎(chǔ)代謝率可增高。 脾組織的髓

11、外造血 骨髓纖維化導(dǎo)致骨髓竇變形，不成熟的造血干細(xì)胞進(jìn)入竇內(nèi)，隨血流進(jìn)入外周血，種植在髓外造血部位。X線(xiàn)及切面l x線(xiàn)像見(jiàn)全身骨硬化，骨密度不均一、骨髓腔不明顯。l 病變椎骨切面呈灰白色，木屑樣變化。骨髓病理分期A.早期（全血細(xì)胞增生期）：造血細(xì)胞70%，伴輕度纖維組織增生B.中期（骨髓萎縮纖維化）：造血細(xì)胞（以巨核細(xì)胞多見(jiàn)）30%，纖維組織50-60%，纖維增生，骨小梁增加C.晚期（骨髓纖維化和骨質(zhì)硬化）：骨小梁30%，造血細(xì)胞大量減少，僅有大量巨核細(xì)胞 A B C 全血細(xì)胞增生期 骨髓萎縮纖維化期 骨髓纖維化和骨質(zhì)硬化期PMF WHO 2008 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷需符合3條主要標(biāo)準(zhǔn)和2條次要標(biāo)準(zhǔn)

12、主要標(biāo)準(zhǔn)1.有巨核細(xì)胞增殖和異型性a，常伴有網(wǎng)狀纖維或膠原纖維增生，或如無(wú)網(wǎng)狀纖維增多，巨核細(xì)胞的改變必須伴有骨髓有核細(xì)胞增多，且呈粒系細(xì)胞增殖而紅系細(xì)常減少（即纖維化前期的細(xì)胞期）。2.不符合真性紅細(xì)胞增多癥b、BCR-ABL+慢性粒細(xì)胞白血病c、骨髓增生異常綜合征d或其他髓系腫瘤的WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)。3.有JAK2V617F或其他克隆性標(biāo)志（如MPL515W L/K），或無(wú)克隆性標(biāo)志，應(yīng)無(wú)證據(jù)表明骨髓纖維化或其他改變是繼發(fā)于感染，自身免疫性疾病或其他慢性炎性疾病，毛細(xì)胞白血病或其他淋系腫瘤，轉(zhuǎn)移性腫瘤或中毒性（慢性）骨髓疾患e。次要標(biāo)準(zhǔn)1.外周血涂片有幼粒、幼紅細(xì)胞。2.血清乳酸脫氫酶水平增高

13、。3.貧血f。4.脾臟腫大f。a小到大的巨核細(xì)胞伴有核/漿比異常和深染的球形或不規(guī)則分葉的細(xì)胞以及密集成簇。b要求在血清鐵蛋白減低的情況下，鐵恢復(fù)治療不能使血紅蛋白升高到真性紅細(xì)胞增多癥的范圍，排除真性紅細(xì)胞增多癥是依據(jù)血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積水平，不需要測(cè)量紅細(xì)胞容積。c需要BCR-ABL陰性d需要沒(méi)有紅系和粒系發(fā)育異常e合并反應(yīng)性骨髓纖維化狀況的患者，并不排除PMFf異常的程度可能是邊界性的或是明顯的鑒別診斷l(xiāng) 繼發(fā)性骨髓纖維化 有明顯病因,多見(jiàn)于惡性腫瘤、感染(主要是結(jié)核)和暴露于某些毒物和電離輻射后、骨髓轉(zhuǎn)移癌所致者,一般病程短,脾略大,骨髓中可找到癌細(xì)胞,部分可找到原發(fā)病灶,纖維化也較局

14、限。無(wú)JAK2V617F、MPL W515FK/L突變。鑒別診斷預(yù)后l 中位生存期報(bào)道不一，一般為4-5年，存活10年也不少見(jiàn)l 脾大同時(shí)伴有脾功能亢進(jìn)、門(mén)脈高壓l 進(jìn)展期的高代謝可導(dǎo)致惡病質(zhì)l 520%轉(zhuǎn)化為急性白血病治療原則 尚無(wú)特效治療措施，根據(jù)骨髓纖維增生程度和臨床表現(xiàn)采取相應(yīng)措施：p 改善骨髓造血功能p 糾正貧血、出血p 緩解脾/肝腫大引起的壓迫癥狀p 延長(zhǎng)生存治療策略雄激素、糖皮質(zhì)激素EPO、輸血可加速幼紅細(xì)胞的成熟及釋放，改善骨髓造血環(huán)境.苯丁酸氮芥、羥基脲抑制造血祖細(xì)胞的異常增殖，抑制免疫脾切除、脾照射羥基脲、免疫抑制劑JAK抑制劑改善脾區(qū)的壓迫癥狀糾正貧血糾正貧血細(xì)胞毒治療細(xì)

15、胞毒治療脾區(qū)脾區(qū)常見(jiàn)治療手段藥物治療雄激素、糖皮質(zhì)激素：改善貧血沙利度胺、來(lái)那度胺、pomalidomide聯(lián)合潑尼松JAK抑制劑：Ruxolitinib(磷酸魯索替尼)、CEP-701、XL019、TG101348和ITF2357羥基脲：減小巨脾一線(xiàn)藥物-干擾素：抑制PDGF活性抑制骨髓纖維化的進(jìn)程，抑制M-CSF抑制髓外造血適合人群：（）無(wú)巨脾（ ）；（）無(wú)白細(xì)胞減少或血小板減少；（）輕度（ 級(jí)）。維生素D類(lèi)：1,25-二羥維生素D3（羅蓋全）抑制巨核細(xì)胞增殖減少PDGF釋放，促進(jìn)巨噬細(xì)胞分化，以促進(jìn)膠原的吸收和分解（高鈣血癥）骨髓移植：異體造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）是迄今唯一可

16、望治愈PMF的方法，但適應(yīng)人群非常狹窄脾切除、放療支持治療：輸血，輸板，EPO,除鐵等。中華臨床醫(yī)師雜志（電子版） 年 月第 卷第 期IWG-MRT療效判斷標(biāo)準(zhǔn)1. 完全緩解（CR）(1)疾病相關(guān)的癥狀和體征，包括可觸及的肝脾腫大完全消失。(2)外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)緩解的定義為Hb110g/L，PLT100109/L，ANC1109/。而且，所有3系細(xì)胞計(jì)數(shù)不應(yīng)高于正常上限。（3）在未做脾切除術(shù)的情況下，外周血涂片白細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)正常，包括無(wú)有核紅細(xì)胞、原始細(xì)胞和幼稚粒細(xì)胞a。 (4)骨髓組織學(xué)緩解的定義是符合年齡校準(zhǔn)的有核細(xì)胞數(shù)量等級(jí)，原始粒細(xì)胞5%，骨髓纖維化分級(jí)1級(jí)b。2. 部分緩解（PR） 符合CR中除骨髓組織學(xué)緩解外的全部標(biāo)準(zhǔn)。評(píng)定PR時(shí)需復(fù)查一次骨髓活檢，以查出可能有或沒(méi)有雖然不能達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)但卻是利好的改變。3. 臨床改善（CI）既不符合CR/PR，又不符合PD標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)下）,能滿(mǎn)足以下條件之一，并持續(xù)8周。（1）Hb水平增高至少20g/L或脫離輸血（只適用于Hb基礎(chǔ)水平5cm的可觸及脾腫大變得不能觸及d。（3）PLT計(jì)數(shù)至少升高100%且絕對(duì)值計(jì)數(shù)50109/L（僅適用于血小板計(jì)數(shù)基礎(chǔ)值50109/