苦碟子注射液對(duì)急性心肌缺血的保護(hù)作用

1、    苦碟子注射液對(duì)急性心肌缺血的保護(hù)作用作者：周曉棉，金文淑，曹春陽(yáng)， 曹穎林 【關(guān)鍵詞】 苦碟子注射液；,異丙腎上腺素；,垂體后葉素；,心肌缺血,摘要：目的考察苦碟子注射液對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物急性心肌缺血的保護(hù)作用。 方法 采用異丙腎上腺素、垂體后葉素造成大鼠心肌缺血模型及結(jié)扎冠脈造成麻醉犬心肌缺血模型考察苦碟子注射液對(duì)心肌缺血的保護(hù)作用。結(jié)果苦碟子注射液以3.5，7.0，14.0 gkg-1連續(xù)7 d腹腔注射給藥可顯著改善異丙腎上腺素、垂體后葉素造成大鼠心肌缺血；1.0，2.0，4.0 gkg-1單次靜脈注射給藥明顯降低結(jié)扎冠脈麻醉開(kāi)胸犬的心肌梗塞面積，降

2、低血清中乳酸脫氫酶(Lactic Dehydrogenase,LDH)、肌酸激酶(Creatine Kinase ,CK)活性；對(duì)冠脈結(jié)扎犬心外膜電圖的S-T段偏也有顯著改善作用（P0.05或P0.01）。結(jié)論 苦碟子注射液對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物急性心肌缺血有顯著改善作用。關(guān)鍵詞：苦碟子注射液； 異丙腎上腺素； 垂體后葉素； 心肌缺血 The  Protective Effect of Kudiezi Injection on the Experimental Acute Myocardial Infarction Abstract：ObjectiveTo observe the pr

3、otective effect of Kudiezi Injection(KDI) on dog and rat acute myocardial ischemia.MethodsRat acute myocardial ischemia model was induced by isoprenaline and hypophysin.Dog model was prepared by ligating the left anterior descending coronary artery. ResultsBy intravenous injection(1.0,2.0,4.0 gkg1),

4、KDI decreased the activities of serum creatine kinase and lactic dehydrogenase, diminished the myocardial ischemia size and ST. By peritoneal injection for 7 days(3.5,7.0, 14.0gkg1),KDI strikingly improved acute myocardial ischemia by isoprenaline and hypophysin in rats (P0.01). ConclusionKDI is ben

5、eficial to experimental acute myocardial ischemia.Key words：Kudiezi Injection; Isoprenaline; Hypophysin; Myocardial ischemia苦碟子注射液系菊科植物炮莖苦賣菜Ixeri sonhifolia Hance干燥全草經(jīng)提煉、分離、精制而成的中藥注射劑，其作為防治心血管疾病用藥已問(wèn)世多年，主要成分為腺苷。具有改善血流動(dòng)力學(xué)、抑制血小板聚集、抑制體內(nèi)血栓形成等作用。本文探討了苦碟子注射液對(duì)大鼠和犬心肌缺血的保護(hù)作用，進(jìn)一步為其臨床用藥提供實(shí)驗(yàn)佐證。1 材料1.1 動(dòng)物Wistar大鼠

6、（180220 g，雌雄各半），由沈陽(yáng)藥科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供,合格證號(hào)SCXK（遼）2003008；家犬（1013 kg，雌雄兼用），由沈陽(yáng)藥科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心從市場(chǎng)購(gòu)入。1.2 儀器RM6240生物信號(hào)記錄 分析 系統(tǒng)（成都儀器廠），EK10型單道自動(dòng)心電圖機(jī)（上海伯迪克醫(yī)療儀器有限公司），DH動(dòng)物人工呼吸機(jī)（浙江醫(yī)科大學(xué)醫(yī)療儀器實(shí)驗(yàn)廠）。1.3 藥物與試劑苦碟子注射液（Kudiezi Injection ,KDI，沈陽(yáng)藥科大學(xué)，20 ml/支 ，每毫升相當(dāng)于生藥材9.8 g ，20050104），悅安欣（Yueanxini Injection ,YAI，沈陽(yáng)雙鼎制藥廠，20ml/支 ，0

7、5040202），戊巴比妥鈉（ 中國(guó) 醫(yī)藥集團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑公司，F(xiàn)20030816），氯化硝基四氮唑蘭（上海前進(jìn)試劑廠，040203），垂體后葉素（上海第一生化藥業(yè)有限公司，20031128），鹽酸異丙腎上腺素（上海禾豐制藥有限公司，041011）。2 方法與結(jié)果2.1 苦碟子注射液對(duì)冠脈結(jié)扎犬急性心肌缺血作用的 影響 1，2將30只家犬按體重、性別均衡分為5組，每組6只。分別為模型對(duì)照組、KDI低、中、高劑量組，分別靜脈給予1,2,4 gkg1 KDI，YAI對(duì)照組，給予2 gkg1YAI。在戊巴比妥鈉（30 mgkg1）靜脈麻醉下，行氣管插管術(shù)，連接呼吸機(jī)，呼吸頻率為30min1，呼吸時(shí)比

8、為1.51,潮氣量為300 ml。動(dòng)物在右側(cè)臥位人工呼吸下，與左側(cè)45肋間開(kāi)胸，在距迷走神經(jīng)2 cm處，沿迷走神經(jīng)剪開(kāi)心包壁層作懸床暴露心臟，在冠狀動(dòng)脈左前降支近1/2處，從冠狀動(dòng)脈下引線備結(jié)扎用。將心外膜電極縫與心外膜上，經(jīng)波段開(kāi)關(guān)連于EK10型單道自動(dòng)心電圖機(jī)上，記錄心外膜電圖， 計(jì)算 30個(gè)導(dǎo)聯(lián)ST移位的總和，以結(jié)扎后15 min時(shí)為給藥前值。各組犬從股靜脈分別注射相應(yīng)劑量的受試藥物，給藥容積為2.0 mlkg1。給藥速度為2 mlmin1。同時(shí)記錄給藥后30，60，120，180 min心外膜電圖，計(jì)算導(dǎo)聯(lián)ST移位的總和及其變化率。于冠狀動(dòng)脈結(jié)扎前、結(jié)扎后60，180 min分別從股靜

9、脈采血化驗(yàn)肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）活力。3 h后，取下心臟稱重后剪除心房及右心室稱左室重、冰凍3040 min，于冠脈結(jié)扎點(diǎn)下、與冠狀溝平行將心室肌切成等厚的5片，將5片心室肌置于37，1%NBT染液中、振搖染色15 min取出，梗死區(qū)染成淺紅色，非梗死區(qū)為暗紅色，計(jì)算梗塞區(qū)占缺血心室、心臟重量的百分比。結(jié)果表明：苦碟子注射液1，2，4 gkg1靜脈給藥對(duì)冠狀動(dòng)脈結(jié)扎犬心肌缺血有顯著改善作用。表現(xiàn)為如下特點(diǎn)：2.1.1 各給藥組給藥后心外膜電圖ST段位移總和與對(duì)照組各對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)變化率之間有非常顯著或顯著差異（P0.05，P0.01）。結(jié)果見(jiàn)表1。2.1.2 4 gkg1劑量組于結(jié)

10、扎冠狀動(dòng)脈后給藥1 h肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）變化率與對(duì)照組之間比較有顯著性差異（P0.05），2 gkg1劑量組于結(jié)扎冠狀動(dòng)脈后給藥1h肌酸激酶（CK）與對(duì)照組之間比較有顯著性差異（P0.05）。結(jié)果見(jiàn)表2。2.1.3 心肌梗塞范圍的定量組織學(xué)測(cè)定結(jié)果表明：各給藥組梗塞心肌重量占左心室重量百分比、梗塞心肌重量占全心重量百分比明顯低于對(duì)照組，其間有非常顯著或顯著差異（P0.05或P0.01）。結(jié)果見(jiàn)表3。表1 苦碟子注射液對(duì)麻醉開(kāi)胸犬結(jié)扎冠脈后心外膜電圖ST段總和（ST）的影響（略）各給藥組與生理鹽水對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)給藥前后變化率比較，*P0.05， *P0.01，變化率=（給藥后

11、值-給藥前值/給藥前值）×100%；n=6表2 苦碟子注射液對(duì)麻醉開(kāi)胸犬結(jié)扎冠脈后血清酶的影響（略）給藥組與生理鹽水對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)給藥前后比較，*P0.05；n=6表3 苦碟子注射液對(duì)麻醉開(kāi)胸犬結(jié)扎冠脈后心肌梗塞面積的影響（略）各給藥組與生理鹽水對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)給藥前后比較，*P0.05， *P0.01；n=62.2 苦碟子注射液對(duì)異丙腎上腺素誘發(fā)的大鼠急性心肌缺血的 影響 3，4將60只大鼠按體重、性別均衡分組，每組10只，分別為模型對(duì)照組、KDI低、中、高劑量組（3.5，7.0，14.0 gkg1）,陽(yáng)性對(duì)照組YAI（7.0 gkg1）。對(duì)照組靜注0.9% NaCl。受試藥物及陽(yáng)性

12、對(duì)照組均用0.9%NaCl配制成所需濃度，給藥體積為10 mlkg1，注射速度2 mlmin1。給藥1次/d，連續(xù)給藥7 d。末次給藥后30 min受試動(dòng)物用烏拉坦腹腔注射麻醉（1.2 gkg1），背位固定，用針型電極與RM6240生物信號(hào)記錄 分析 系統(tǒng)相連記錄標(biāo)導(dǎo)聯(lián)。皮下注射異丙腎上腺素，劑量為2 mgkg1。觀察給藥后3，5，10，20，30 min心電圖中ST段偏移基線的高度。以總偏移值均值為衡量心肌損壞的觀察指標(biāo) 。各給藥組與對(duì)照組間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與顯著性測(cè)定。結(jié)果見(jiàn)表4。結(jié)果表明：苦碟子注射液中、高劑量能顯著改善異丙腎上腺素誘發(fā)大鼠急性心肌缺血。2.3 苦碟子注射液對(duì)垂體后葉素誘發(fā)的急性

13、心肌缺血的影響5受試動(dòng)物分組、給藥同“2.2”，末次給藥后30 min用烏拉坦腹腔注射麻醉（1.2 gkg1），背位固定，用針型電極與RM6240生物信號(hào)記錄分析系統(tǒng)相連記錄標(biāo)導(dǎo)聯(lián)。舌下靜脈注射垂體后葉素，劑量為0.5 ukg1。觀察給藥后0，15，30 s和1，5，10 min心電圖中T波偏移基線的高度。以偏移值為衡量心肌損壞的觀察指標(biāo)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與顯著性測(cè)定。結(jié)果見(jiàn)表5。結(jié)果表明：苦碟子注射液中、高劑量能顯著改善垂體后葉素誘發(fā)大鼠急性心肌缺血。表4 苦碟子注射液對(duì)異丙腎上腺素誘發(fā)大鼠急性心肌缺血的影響 （略）各給藥組與生理鹽水對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)給藥前后比較，*P0.05，*P0.01；n=10表

14、5 苦碟子注射液對(duì)垂體后葉素誘發(fā)大鼠急性心肌缺血的影響（略）各給藥組與生理鹽水對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)給藥前后比較，*P0.05， *P0.01；n=103 討論急性心肌缺血后心電圖ST段偏離基線,抬高程度與心肌血流量減少和氧張力降低密切相關(guān)6，而且ST段可反應(yīng)早期心肌的缺血程度、梗塞范圍和心肌壞死的程度7。本 研究 結(jié)果表明，KDI能顯著降低結(jié)扎冠脈麻醉犬心外膜電圖ST段總偏移值，降低異丙腎上腺素造成的大鼠心肌缺血ST段偏移值。提示KDI對(duì)結(jié)扎冠脈和化學(xué)藥品造成的急性心肌缺血均具有明顯的保護(hù)作用。當(dāng)心肌缺血缺氧時(shí)，其生理功能、生化代謝方面也隨之發(fā)生相應(yīng)的變化。如心肌梗塞后血清中CK，LDH含量、活性明

15、顯增高。CK，LDH活性也可反應(yīng)心肌缺血的程度8。血液生化學(xué)檢測(cè)結(jié)果表明：KDI能顯著降低冠脈結(jié)扎犬血清CK，LDH活性。說(shuō)明KDI能顯著改善急性心肌缺血和心肌梗塞。心電圖的形成是心室復(fù)極過(guò)程中產(chǎn)生的電變化。Lepeschkin9認(rèn)為，心內(nèi)、外膜肌層溫度變化影響心室的復(fù)極作用。即橫斷心肌溫度梯度學(xué)說(shuō)。正常心肌外膜下肌層溫度高于心內(nèi)膜下肌層0.51.0，形成正象T波，反之則T波倒置。橫斷心肌溫度梯度越大，T波振幅就越高。增加冠脈流量則橫斷心肌溫度梯度減小，所以正常橫斷心肌溫度的增減借助于心肌血流和冠脈血流量調(diào)節(jié)散熱的增減。按照這種解釋可以推測(cè)，大劑量垂體后葉素由于收縮冠狀小動(dòng)脈和毛細(xì)血管，顯著減

16、少冠脈流量，降低心肌散熱過(guò)程，特別是心外膜下肌層的散熱，增加心內(nèi)外膜肌層溫度差，故T波顯著增加。有 文獻(xiàn) 指出10：靜脈注射垂體后葉素20 s左右即可引起T波的顯著生高。本研究結(jié)果表明：KDI對(duì)垂體后葉素所致大鼠心電圖變化有明顯的抑制作用。提示KDI對(duì)垂體后葉素所致大鼠心肌損傷具有一定的保護(hù)作用。 參考 文獻(xiàn)：1 李連達(dá). 心外膜心電圖 方法 的改進(jìn)J.新醫(yī)藥學(xué)雜志，1978，11：52.2 范禮理，曾貴云，周運(yùn)鵬，等. 葛根的藥理研究-葛根黃酮對(duì)犬冠脈循環(huán)、心臟血流動(dòng)力學(xué)和心肌代謝的作用J.中華醫(yī)學(xué)雜志，1975，55（10）：65.3 石 晶，顧 軍，鄧心新，等. 姜黃素對(duì)大鼠心肌缺血性損

17、傷的保護(hù)作用J. 中國(guó) 藥 理學(xué) 通報(bào)，1998，14（2）：145.4 金春花，王英軍，張東明，等. 舒心膠囊對(duì)動(dòng)物急性心肌缺血的影響J.中草藥，1999，30（12）：920.5 章永紅，方泰惠，許惠琴，等. 補(bǔ)心軟膠囊抗心肌缺血的藥理研究J. 南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，1998，14（2）：86.6 Braunwald E ,Maroko PR.S-Tsegment mapping: tealistic and unrealistic exprectationJ.Circulation, 1976,54(4):529.7 Hardarson T, Henning H ,Robert A , et al .Variability ,Reproducibility and Application of precordial ST-segment mapping following acute myocardial infarctionJ.Circulation,